Nghiên cứu Đánh giá xơ hoá gan bằng kỹ thuật arfi và chỉ số xơ hóa nafld Ở bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu luận văn chuyên khoa cấp ii

Bằng một cách khác, bệnh nhân vẫn có thểđược chẩn đoán XHG với hiệu quả tin cậy mà không xâm lấnbằng các xét nghiệm thông thường dễ thực hiện và có thể lặplại khi bệnh nhân đến

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Chuyên ngành: NỘI KHOA

Mã số: 62 72 20 40

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS TRẦN VĂN HUY

Lời Cảm Ơn

Để hoàn thành khóa học và luận văn tốt nghiệp này, tôi xin trân trọng cảm ơn với tất cả tấm lòng chân thành, biết ơn sâu sắc đến: Ban giám hiệu Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội, quý thầy cô giáo của nhà trường đã dạy

dỗ tận tình, dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập

Ban giám đốc Bệnh viện Quốc tế Minh Anh đã tạo điều kiện thuận lợi cho phép tôi học tập, và hoàn thành đề tài này.

Ban lãnh đạo và toàn thể nhân viên Khoa Nội tiêu hóa của Bệnh viện Quốc tế Minh Anh đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành nghiên cứu luận văn.

Xin gửi lòng biết ơn sâu sắc đến GS.TS Trần Văn Huy, Trưởng bộ môn Nội Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế là người Thầy rất mẫu mực, tận tâm đã dạy bảo, dìu dắt tôi trong suốt thời gian học tập và hướng dẫn nghiên cứu để tôi hoàn thành luận văn này.

Xin chân thành cảm ơn gia đình, toàn thể những người thân và bạn

bè đã luôn quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến tất cả các bệnh nhân đã cho tôi cơ hội học tập, thu thập được nhiều kinh nghiệm thực tế vô cùng quý báu Tôi xin hứa sẽ mang hết khả năng, kinh nghiệm của mình để phục vụ cho các bệnh nhân ngày càng tốt hơn.

TP Huế, tháng 10 năm 2022

Nguyễn An Châu

Tôi xin cam đoan rằng luận văn: “Nghiên cứu đánh giá

xơ hoá gan bằng kỹ thuật ARFI và điểm số xơ hóa NAFLD ởbệnh gan nhiễm mỡ không do rượu” mà tôi đang thực hiện,số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là hoàntoàn trung thực, chưa từng được ai sử dụng để công bốtrong bất kỳ công trình nào Các thông tin, tài liệu tríchdẫn trong luận văn đã được ghi rõ nguồn gốc

Người viết cam đoan

Nguyễn An Châu

ALP : Alkaline phosphatase

ALT : Alanine aminotransferase

ARFI : Acoustic Radiation Force Impulse ImagingAPRI : The Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index

(Chỉ số tỉ số AST/tiểu cầu)AST : Aspartate aminotransferase

AUROC : Areas Under ROC Curves (Diện tích dưới đường cong ROC)

BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

GGT : Gamma-glutamyl transferase

INR : International Normalized Ratio (Tỷ số bình thường hóa quốc tế)

NAFLD : Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

(Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu )NASH : Non-Alcoholic Steatohepatitis

(Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu)NPV : Negative predictive value (Giá trị dự đoán âm)

(Điểm xơ hoá bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu )

PPV : Positive Predictive Value (Giá trị dự đoán

dương)

ROC : Receiver Operating Characteristic (Đường cong ROC)

ROI : Region Of Interest (Vùng khảo sát)

TE : Transient Elastography (Đo độ đàn hồi thoángqua)

SWV : Shear Wave Velocity (Vận tốc sóng biến dạng )

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu 3

1.2 Xơ hoá gan 6

1.3 Các phương pháp đánh giá xơ hoá gan 9

1.4 Các phương pháp không xâm lấn sử dụng trong nghiên cứu 17

1.5 Các yếu tố nguy cơ liên quan đến NFS và ARFI trên bệnh nhân NAFLD 23

1.6 Các nghiên cứu liên quan đến đề tài 25

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.3 Cách tiến hành thu thập số liệu 43

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47

3.1.Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 47

3.2 Khảo sát vận tốc sóng biến dạng (SWV) đo bằng kỹ thuật ARFI và chỉ số xơ hoá NAFLD (NFS) 53

3.3.Một số yếu tố liên quan đến SWV và NFS 56

Chương 4: BÀN LUẬN 65

4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 65

4.2 Khảo sát SWV đo bằng kỹ thuật ARFI và NFS 77

4.3.Một số yếu tố liên quan đến SWV và NFS 82

4.4 Hạn chế của đề tài 86

KẾT LUẬN 87

KIẾN NGHỊ 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Mức độ XHG theo các thang điểm 8

Bảng 1.2 Giá trị và ngưỡng cắt ARFI theo giai đoạn xơ hóa Metavir [42] 20

Bảng 1.3 Độ chính xác của kỹ thuật ARFI giữa các nguyên nhân [42] 20

Bảng 1.4 Độ nhạy, độ đặc hiệu và AUROC của kỹ thuật ARFI và TE [21] 21 Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi 47

Bảng 3.2 Phân bố giới tính 48

Bảng 3.3 Phân bố BMI 48

Bảng 3.4 Phân bố vòng bụng theo giới 49

Bảng 3.5 Chỉ số eo/mông theo giới 49

Bảng 3.6 Bệnh lý đi kèm 50

Bảng 3.7 Đặc điểm lâm sàng 50

Bảng 3.8 Xét nghiệm cơ bản 51

Bảng 3.9 Xét nghiệm sinh hóa gan mật 51

Bảng 3.10 Biland lipid máu 52

Bảng 3.11 Mức độ GNM trên siêu âm bụng 52

Bảng 3.12 Giá trị SWV ở BN NAFLD: 53

Bảng 3.13 Phân bố mức độ XHG theo kỹ thuật ARFI 53

Bảng 3.14 Phân bố mức độ XHG theo NFS 54

Bảng 3.15 Giá trị trung bình của NFS tương ứng với giai đoạn XHG đo bằng kĩ thuật ARFI 54

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa các yếu tố nhân trắc với SWV 56

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa các bệnh lý kèm theo với SWV 56

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng với SWV 57

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa các yếu tố cận lâm sàng với SWV 58

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với SWV qua phân tích hồi quy tuyến tính 59

Bảng 3.21 Một số yếu tố liên quan giữa 2 nhóm bệnh nhi không có và có XHG nặng đo bằng kỹ thuật ARFI 60

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa các yếu tố nhân trắc với NFS 61

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa các bệnh lý kèm theo với NFS 61

- Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng giữa các nhóm NFS, p > 0,05 62

Bảng 3.25 Mối liên quan giữa các yếu tố cận lâm sàng với NFS 63

Bảng 3.26 Mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với NFS qua phân tích hồi quy tuyến tính 64

Bảng 4.1 Tỷ lệ BN NAFLD phân theo các giai đoạn XHG 78

Bảng 4.2 So sánh giá trị của NFS trong đánh giá XHG nặng trong các nghiên cứu 86

Biểu đồ 3.2 Tương quan giữa chỉ số NFS và SWV 55

Hình 1.1 Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa [41] Nguồn:

Friedman SL, J Biol Chem, 2000 7

2.2 Máy siêu âm Siemens Acuson S2000 và đầu dò 4C1 có cài đặt tính năng

ARFI tại Bệnh viện Quốc tế Minh Anh 39

Hình 2.3 Thực hiện kỹ thuật ARFI tại bệnh viện 39 Hình 2.4 Kết quả siêu âm đàn hồi gan với tính năng ARFI tại BVQT Minh Anh

42

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) hiện nay làmột bệnh lý gan mạn tính thường gặp ở nhiều nước đang pháttriển và có xu hướng ngày càng tăng Có tới một phần ba dânsố có bằng chứng gan nhiễm mỡ trên hình ảnh [23] với biểuhiện âm thầm ít biểu lộ triệu chứng trên lâm sàng và thườnggợi ý khi bệnh nhân tình cờ đi siêu âm bụng với xác định “gannhiễm mỡ” Trong một phân tích tổng hợp của một số nghiêncứu, tỷ lệ lưu hành NAFLD trên toàn thế giới là 25,24% Trongsố dân số này, NASH có sinh thiết được báo cáo ở 59,1% bệnhnhân [40] Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 10-30% là viêmgan mỡ không do rượu (NASH) và bệnh lý này nếu không đượcquan tâm điều trị có thể tiến triển thành xơ gan (XG) [66](khoảng 15-25% NASH diễn tiến tới và cả ung thư tế bào gan).Hiện nay chưa có liệu pháp điều trị thực sự hiệu quả đối vớiNASH Ngoài ra NASH còn ảnh hưởng đến quá trình điều trịdiễn tiến tiên lượng cũng như nguy cơ tử vong của các bệnhkhác như hội chứng chuyển hoá, đái tháo đường, tim mạch vàbệnh lý gan khác [19] Đánh giá xơ hóa gan (XHG) là một yếutố tiên lượng quan trọng trên bệnh nhân NAFLD giúp cho việcnghiên cứu theo dõi và tiên lượng NAFLD

Ngày nay xã hội ngày càng phát triển, con người với chế độ

ăn và sinh hoạt đa dạng cùng với sự quan tâm của cộng đồngcòn hạn chế Các bác sỹ lâm sàng thường hay căn cứ vào tăngmen gan bất thường để xác định NAFLD làm nhiều bệnh nhânmắc NAFLD chưa được chẩn đoán sớm hoặc có thể bị bỏ sót

làm bỏ lỡ cơ hội can thiệp điều trị Trước thực tế này, việc xácđịnh mức độ XHG sớm và chính xác đóng vai trò quan trọngtrong quá trình tầm soát bệnh nhân NAFLD Cho đến nay, đểphát hiện sớm XHG cần phải làm sinh thiết gan, được xem là

“tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán và phân giai đoạn XHG.Sinh thiết gan là một kỹ thuật xâm lấn, đắt tiền và có các nguy

cơ khi thực hiện thủ thuật nên cả bệnh nhân và bác sĩ đều ngạithực hiện [26] Bằng một cách khác, bệnh nhân vẫn có thểđược chẩn đoán XHG với hiệu quả tin cậy mà không xâm lấnbằng các xét nghiệm thông thường dễ thực hiện và có thể lặplại khi bệnh nhân đến khám ở phòng khám như siêu âm đàn hồigan với kỹ thuật ARFI với độ chính xác cao trong đánh giá XHGcó giá trị tương đương FibroScan [80] Kỹ thuật ARFI cho phépđánh giá nhanh không có phản ứng bất lợi khi tiến hành, đồngthời khảo sát cùng lúc đặc điểm tổn thương, đặc điểm tướimáu, và độ cứng của gan Xét nghiệm đường huyết, albumin,

tiểu cầu, men gan…để xác định chỉ số đánh giá XHG Trong đó

chỉ số xơ hoá NAFLD (NFS) dùng đánh giá XHG riêng biệt choNAFLD và được Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan của Mỹ(AASLD) đánh giá cao trong xác định tiến triển XHG (giá trị dựđoán dương tính tương ứng là 90% và 82% trong nhóm ước tính

và xác nhận) [18] Sự phối hợp chỉ số xơ hoá NAFLD và kỹ thuậtARFI sẽ làm tăng thêm độ chính xác cho việc đánh giá XHG Vìvậy để góp phần tầm soát cảnh báo nguy cơ XHG, chẩn đoánsớm bệnh gan trong cộng đồng chúng tôi tiến hành đề tài

“Nghiên cứu đánh giá xơ hoá gan bằng kỹ thuật ARFI và

điểm số xơ hóa NAFLD ở bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu” với mục tiêu sau:

- Khảo sát vận tốc sóng biến dạng (SWV) đo bằng kỹ thuật ARFI và chỉ số xơ hoá NAFLD (NFS) và ở các bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu

- Đánh giá một số yếu tố liên quan đến vận tốc sóng biến dạng và chỉ số xơ hoá NAFLD ở nhóm bệnh nhân này

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU

1.1.1 Định nghĩa

Gan nhiễm mỡ (GNM) được định nghĩa là sự tích lũy chấtbéo trong gan nhất là tích lũy triglyceride, sự tích lũy mỡtriglyceride trong gan vượt quá > 5% trọng lượng ướt của gan,hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy nhiều hơn 5% số tế bàogan chứa các hạt mỡ triglyceride [26] Theo Hội nghiên cứubệnh gan của Hoa định nghĩa NAFLD bao gồm:

(1) Có bằng chứng của gan thoái hóa mỡ trên hình ảnh nhưsiêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ hoặc môbệnh học

(2) Không phải do các nguyên nhân GNM liên quan đếnuống rượu, do thuốc và di truyền như: uống quá nhiều rượu (>

21 ly rượu ở nam và > 14 ly rượu ở nữ/tuần) thường xuyên,viêm gan do virus B, C, thiểu dưỡng, loạn dưỡng mỡ, bệnhWillson, thuốc (corticoide, tamoxifen, aminodarone…), GNMcấp ở phụ nữ có thai … [26],

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ không do rượu

Cơ chế bệnh sinh GNM không do rượu rất phức tạp donhiều yếu tố gây ra và được nhiều nghiên cứu quan tâm trongnhững năm gần đây Theo Fabbrini E và CS (2010) thì khoảng70% lượng máu trong cơ thể về gan, trong 1 phút có khoảng1,5 lít máu qua gan để tham gia quá trình chuyển hóa [38] Dovậy, sự tích lũy triglyceride trong gan liên quan đến sự biến đổichuyển hóa của glucose, acid béo (FA: fatty acid), cáclipoprotein và các chất viêm (inflammation) Người ta thấy mộttrong những nguyên nhân dẫn đến NAFLD là do sự tăng mô mỡnội tạng (visceral adipose tissue) và tích tụ triglyceride trong

tế bào gan gây ra rối loạn chuyển hóa [52] bao gồm:

- Rối loạn chuyển hóa lipid ở gan: bao gồm các acid béo tự

do (FFA), sự oxy hóa các acid béo (FAO: fatty acid oxidation);rối loạn sự tổng hợp acid béo và sự vận chuyển của lipoprotein

tỉ trọng rất thấp (VLDL: very low density lipoprotein) củatriglyceride

- Rối loạn chuyển hóa acid béo

- Các chất viêm do mô mỡ nội tạng tiết ra như:

interleukin-6, yếu tố hoại tử u alpha (tumor necrosis factor alpha: TNFα)

Tất cả các rối loạn chuyển hóa trên làm cho tế bào gan bị tổn thương, nhiễm mỡ, thoái hóa mỡ, viêm gan do mỡ và tiến triển thành xơ gan.

1.1.3 Chẩn đoán gan nhiễm mỡ không do rượu

1.1.3.1 Lâm sàng

Phần lớn bệnh nhân mắc GNM không có triệu chứng lâmsàng, có thể chỉ biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi, đầy bụng,cảm giác khó chịu ở vùng thượng vị bên phải GNM nặng có thểgây triệu chứng vàng da, đau bụng, buồn nôn, ói mửa và gan tonhẹ Ở những bệnh nhân NAFLD cũng có những triệu chứngtoàn thân và những dấu hiệu đặc trưng của GNM [26]

Có bốn giai đoạn lâm sàng khác nhau được mô tả choNAFLD Giai đoạn 1 được đặc trưng bởi tình trạng nhiễm mỡđơn giản và được coi là vô hại Một số bệnh nhân tiến triển đếngiai đoạn 2 phát triển trong tình trạng tích tụ và bong bóng(NASH) Giai đoạn 3 bị tiêu biến bởi sự hiện diện của NASH vớitình trạng tích tụ dai dẳng dẫn đến gan bị xơ hóa (sẹo), đượccoi là yếu tố dự báo mạnh nhất về các biến cố liên quan đếngan ở bệnh nhân NASH Theo thời gian, giai đoạn 3 này có thể

dẫn đến một tình trạng nghiêm trọng hơn, chẳng hạn như xơgan (Giai đoạn 4) hoặc thậm chí ung thư, trong đó ghép gan làlựa chọn điều trị duy nhất Ngoài bệnh lý đặc biệt về gan, chẩnđoán NASH cũng có liên quan đến tăng nguy cơ chuyển hóa cơtim và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho những bệnhnhân này [40].

1.1.3.2 Chẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm ổ bụng:

Các nghiên cứu cho rằng siêu âm ổ bụng là một phươngpháp không xâm nhập cho kết quả chính xác cao trong việcchẩn đoán GNM với độ đặc hiệu cao 95%, [61] Đặc tính củasiêu âm ổ bụng là rẻ tiền, chẩn đoán nhanh và sàng lọc GNMtrong cộng đồng nên hình ảnh siêu âm chẩn đoán GNM được

sử dụng ở hầu hết các nghiên cứu và thực hành lâm sàng ởbệnh nhân GNM

Tuy nhiên, nhược điểm của siêu âm ổ bụng là khó phân biệtđược hình thái xơ gan và viêm gan thoái hóa mỡ; đồng thời có

độ nhạy thấp và trung bình trong chẩn đoán gan thoái hóa mỡkhông do rượu [30] Colli A và CS (2003) nghiên cứu 300trường hợp viêm gan mạn thấy siêu âm có độ nhạy, độ đặc hiệuchẩn đoán xơ gan lần lượt là 54% và 95% Cobbold và CS(2012) cho thấy siêu âm có độ chính xác chẩn đoán gan thoáihóa mỡ > 30% [30]

- Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ (MRI):

Chụp MRI hoặc MRI quang phổ học và cắt lớp vi tính có độnhạy và độ đặc hiệu cao hơn siêu âm trong chẩn đoán viêm ganthoái hóa mỡ, đo và xác định được lượng mỡ trong gan và phânbiệt mức độ xơ gan Tuy nhiên, phương pháp ít được sử dụng

trong cộng đồng do giá thành đắt, chỉ dùng trong mục đíchnghiên cứu [30].

- Mô bệnh học gan nhiễm mỡ không do rượu:

Mô bệnh học chẩn đoán GNM là tiêu chuẩn vàng có giá trịchẩn đoán cao, nhưng đây là một thủ thuật xâm lấn, ít đượcngười bệnh chấp nhận và sinh thiết gan chỉ được chỉ định khixuất hiện triệu chứng, và các chỉ số enzym gan tăng kéo dài trênsáu tháng, đặc biệt khi các triệu chứng và chức năng gan ngàycàng xấu đi, hoặc khi thấy cần thiết cho việc chẩn đoán [6], [30].Tiến hành sinh thiết gan sẽ cho chúng ta thấy hình ảnhGNM tích tụ mỡ do nguyên nhân gì? (do hội chứng chuyển hoáhay do thuốc) hay hình ảnh viêm thoái hóa mỡ, hình ảnh xơ ganhoặc ung thư gan mà trên siêu âm hoặc MRI khó có thể pháthiện được [30]

1.1.4 Biến chứng của gan nhiễm mỡ không do rượu

- Bệnh lý gan [26],[65]:

Tăng men gan Viêm gan thoái hóa mỡ Xơ gan Ung thưgan

-Bệnh lý hội chứng chuyển hóa [26],[27],[65]

Tiến triển Hội chứng chuyển hoá Đái tháo đường typ 2.Vữa xơ động mạch Tăng huyết áp Bệnh động mạch vành, nhồimáu cơ tim cấp…

1.2 XƠ HOÁ GAN

Xơ hóa gan là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểuhiện bởi sự tích tụ cơ chất gian bào, trong khi đó những tổnthương gan cấp tính tự giới hạn không gây xơ hóa, trừ khi tổnthương đó diễn tiến thành mạn tính

1.2.1 Cơ chế bệnh sinh

Khởi phát XHG thường yên lặng, âm ỉ, không có triệuchứng và diễn tiến từ từ thành xơ gan nếu không điều trị XHGxảy ra do sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thoái hóa

cơ chất gian bào Cơ chất gian bào được sản xuất chủ yếu bởi tếbào sao của gan Tế bào sao nằm trong khoảng Disse, giữa tếbào gan và tế bào nội mạc xoang gan Bình thường, tế bào saoở trạng thái nghỉ ngơi và là nơi dự trữ chính vitamin A Khi gan

bị tổn thương mạn tính, tế bào sao được hoạt hóa để tăng sảnxuất và giảm thoái hóa cơ chất gian bào Quá trình hoạt hóa tếbào sao gồm 2 giai đoạn [41]:

- Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm trongbiểu hiện gen và kiểu hình giúp tế bào phản ứng với các cytokine

và những kích thích khác

Khởi đầu chủ yếu từ sự kích thích của paracrine, là nhữngchất được tiết ra từ các tế bào kế cận như tế bào nội mạc xoanggan, Kupffer, tế bào gan và tiểu cầu

- Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo dài

xơ, co thắt, giảm thoái hóa cơ chất… (hình 1.1) Hậu quả củanhững thay đổi này là nhằm tăng sự tích tụ cơ chất gian bào

Hình 1.1 Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa

[41]

Nguồn: Friedman SL, J Biol Chem, 2000

1.2.2 Các giai đoạn và mức độ xơ hóa gan

Có nhiều hệ thống điểm mô bệnh học để phân độ giai đoạnXHG như Knodell IV (kết hợp cả điểm hoại tử, viêm và xơ hóa),Ishak (Knodell cải tiến), Scheuer, Batts-Ludwing (Scheuer cảitiến), Metavir Trong đó, hệ thống thang điểm Metavir kháđơn giản và được sử dụng nhiều nhất với sự đồng thuận cao,nhằm phân độ và giai đoạn tổn thương gan.Metavir bao gồm 2thang điểm riêng biệt, một thang điểm để đánh giá mức độviêm hoại tử (ký hiệu A: độ hoạt động) và một thang điểm đểđánh giá độ xơ hóa (ký hiệu F)

Theo Metavir, có 5 giai đoạn XHG bao gồm:

F0: không xơ hóa,

F1: xơ hóa khoảng cửa chưa có cầu nối,

F2: xơ hóa khoảng cửa và vài cầu nối,

F3: xơ hóa với nhiều cầu nối hay xơ hóa bắt cầu chưa xơgan,

F4: xơ gan [57]

Hệ thống điểm Metavir còn đánh giá mức độ hoạt động viêm.Đánh giá này để giải thích cho tình trạng hoại tử quanh khoảngcửa và hoại tử tiểu thùy gan

A0: không có hoạt động viêm,

A: độ hoạt động nhẹ,

A2: độ hoạt động trung bình,

A3: độ hoạt động nặng [57]

Các phương pháp đánh giá XHG không xâm nhập hiện nayhầu hết đều phân độ giai đoạn XHG tương ứng theo phân loạicủa Metavir (bảng 1.2)

Bảng 1.1 Mức độ XHG theo các thang điểm

Mức độ xơ hóa Điểm

Knodell

ĐiểmIsha k

Hệ thống METAVIR Không xơ hóa

Vài xơ hóa khoảng cửa

Nhiều xơ hóa khoảng

cửa

Vài xơ hóa bắc cầu

Nhiều xơ hóa bắc cầu

Xơ gan không hoàn

toàn

Xơ gan

0113344

0123456

F0F1F1F2F3F44

1.2.3 Vai trò của đánh giá xơ hóa gan

Đánh giá XHG có 3 vai trò chính sau đây:

- Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định thời điểmbắt đầu điều trị, tránh tiến triển đến xơ gan, đặc biệt khi có xơhóa đáng kể.

- Thiết lập chế độ theo dõi đặc biệt, xác định thời gian tối

tầm soát biến chứng (ung thư gan, dãn tĩnh mạch thực quản)

nặng và xơ gan

- Tiên lượng, theo dõi và dự đoán đáp ứng điều trị

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ XƠ HOÁ GAN

Đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn là một chủ đề quantrọng trong các nghiên cứu gần đây Vì sinh thiết gan bằng kimthường đi kèm với những rủi ro và hạn chế đáng kể, các điểmsố khác nhau (dựa trên các dấu hiệu sinh hóa khác nhau hoặc

độ cứng của mô gan) đã được xây dựng Các xét nghiệm huyếtthanh không xâm lấn được phân loại thành các xét nghiệm trựctiếp (như tên gọi của nó, đánh giá trực tiếp sự chuyển hóa củachất nền ngoại bào) và các xét nghiệm gián tiếp phản ánhnhững thay đổi trong chức năng gan do xơ hóa gan gây ra Với

độ nhạy và độ đặc hiệu có thể lên tới 95%, xét nghiệm huyếtthanh có thể là phương pháp không xâm lấn hữu ích trong việcphát hiện xơ hóa gan Ngoài ra, các xét nghiệm hình ảnh khôngxâm lấn bao gồm điều tra hình thái học thông thường (Siêu âm,

CT hoặc MRI) và các kỹ thuật hình ảnh mới hơn Cả hai loại xétnghiệm không xâm lấn này đều có ưu điểm là dễ tiếp cận hơn

và tránh được các biến chứng có thể xảy ra sau khi sinh thiếtgan Chúng cũng được khuyến cáo thực hiện ở những bệnhnhân chống chỉ định sinh thiết gan Các thuật toán tuần tự có

thể hiệu quả để phát hiện xơ hóa tiến triển, sử dụng kết hợpcác phương pháp đo đàn hồi với các xét nghiệm huyết thanhtrực tiếp hoặc gián tiếp Các phương pháp mới liên quan đếnđiểm số dấu hiệu di truyền xuất hiện, đặc trưng cho hệ thực vậtđường ruột rối loạn sinh học, có khả năng phân biệt phù hợptrong việc xác định và dự đoán xơ hóa gan [43].

1.3.1 Sinh thiết gan

Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩnvàng để đánh giá XHG, hiện chưa có phương pháp nào có thểthay thế hoàn toàn sinh thiết gan Ngoài ra, sinh thiết còn cungcấp nhiều thông tin quan trọng khác cho bệnh lý gan mạn nhưmức độ viêm hoại tử, gợi ý nguyên nhân…Tuy nhiên, mẫu môgan qua sinh thiết chỉ đại diện cho 1/50.000 thể tích của toàn bộ

lá gan [22] và có các hạn chế:

- Đây là phương pháp xâm nhập, có thể có biến chứng nguy

hiểm như xuất huyết nội, do đó cả bệnh nhân và thầy thuốc đều

e ngại thực hiện

- Kích thước mẫu sinh thiết gan và vị trí sinh thiết có thể

ảnh hưởng đến kết quả giải phẫu bệnh (GPB) Đánh giá XHGkhông chính xác do mẫu sinh thiết không đạt lên đến 25%.Nghiên cứu của Regev A (2002) cho thấy có sự khác biệt đáng

kể về độ hoạt động, giai đoạn xơ hóa khi so sánh kết quả củathùy trái với phải [59] Tiêu chuẩn mẫu sinh thiết là một trongnhững yếu tố quyết định độ chính xác của sinh thiết gan Mẫusinh thiết đạt chuẩn khi có ít nhất 11 khoảng cửa và hoặc cóchiều dài 20-25mm [28]

- Kết quả sinh thiết gan phụ thuộc nhiều vào nhà GPB Sự

khác biệt về kết quả sinh thiết gan giữa các nhà GPB có thể lên

đến 25% [34] Sử dụng hệ thống điểm Metavir trong đánh giáXHG đơn giản và có sự đồng thuận cao, hạn chế sự sai biệt giữacác nhà GPB, đặc biệt trong đánh giá XHG Kinh nghiệm củacác nhà GPB (chuyên môn, thời gian làm việc và nơi làm việc)ảnh hưởng đến kết quả nhiều hơn là đặc tính của mẫu sinhthiết.

1.3.2 Chỉ điểm sinh học

1.3.2.1 Phân loại:

* Các chỉ điểm gián tiếp:

Các chỉ điểm sinh học được tính toán dựa vào thông số củamột số xét nghiệm thường quy mà hầu như tất cả các cơ sở y tếđều thực hiện được Một số chỉ điểm đơn giản chỉ dựa vào mộtvài thông số có sẵn dễ thực hiện như chỉ số ARFI, FIB4, điểm

xơ hóa NAFLD và một số chỉ số đòi hỏi nhiều thông số phức tạphơn như Fibrotest, Fibrosure, Fibrometre…Các chỉ điểm giántiếp khác bao gồm chỉ số Forns, Lok, FibroIndex, Actitest Ngoài ra có một số chỉ điểm được dùng để đánh giá XHG trongmột số bệnh gan riêng biệt như: Chỉ số PGA và PGAA trong

bệnh gan rượu Điểm xơ hóa NAFLD, điểm BART và BAAT

trong NAFLD.

Nghiên cứu phân tích tổng hợp (2013) gồm 172 nghiên cứu

về các chỉ điểm sinh học trên bệnh nhân nhiễm vi-rút viêm gan

C mạn cho thấy: trong đánh giá xơ hóa đáng kể (F2 đến F4)theo Metavir hay 3 đến 6 theo thang điểm Ishak, nhóm có độchính xác từ khá đến tốt (0,7 AUROC< 0,8) gồm số lượng tiểucầu, hyaluronic acid, chỉ số tiểu cầu-tuổi, APRI, FIB-4,FibroIndex, Fibrotest, Forns và Hepascore; nhóm có độ chính

xác tốt (0,8 ≤ AUROC < 0,9) gồm ELF (The Enhanced LiverFibrosis), Fibrometer và FibroSpect II và không có phươngpháp nào có độ chính xác rất tốt (AUROC ≥ 0,9) [29].

* Các chỉ điểm trực tiếp

Các chỉ điểm sinh học trực tiếp phản ảnh quá trình tổnghợp và thoái biến collagen và các men liên quan đến quá trìnhsinh tổng hợp hay thoái hóa glycoprotein của cơ chất gian bào

và proteoglycans/ glycosaminoglycans Các chỉ điểm trực tiếpgồm:

(1) Không chuyên biệt như FibroSpect II, SHASTA, bảngXHG châu Âu,

(2) Chuyên biệt liên quan đến lắng đọng cơ chất gian bàonhư Procollagen type I carboxy-terminal peptide, Procollagentype III amino-terminal peptide, Collagens I, IV; liên quan đếnthoái biến cơ chất gian bào như Matrix metalloproteinase-2, 3,

9, TIMP-1, -2 và Cytokin và Chemokin liên quan đến XHG.Cũng như các chỉ điểm gián tiếp, vẫn chưa có chỉ điểm trựctiếp nào được xem là đạt chuẩn và hiện đang sử dụng rất íttrong thực hành lâm sàng và cần nghiên cứu nhiều hơn

1.3.2.2 Ưu điểm và hạn chế của chỉ điểm sinh học

Các chỉ điểm sinh học có độ chính xác tốt giúp xác địnhhay loại trừ xơ hóa nặng và xơ gan Bất lợi chung của các chỉđiểm sinh học là kém nhạy ở các giai đoạn xơ hóa sớm và khôngchuyên biệt cho gan Do đó, kết quả có thể bị ảnh hưởng khi cótình trạng viêm, xơ hóa các tạng ngoài gan và bị ảnh hưởng dogiảm tốc độ thải trừ khi suy thận, suy gan hay ứ mật Hiện nayvẫn chưa có chỉ điểm sinh học nào được xem là đạt chuẩn và

lựa chọn chỉ điểm nào để đánh giá XHG tùy thuộc vào khả năngthực hiện của từng cơ sở y tế.

1.3.3.2 Đo độ đàn hồi gan

Các kỹ thuật đo độ đàn hồi gan đều dựa trên một nguyên lýchung là đo sự biến dạng của mô gan dưới tác động của mộtlực Sự biến dạng này tùy thuộc vào độ cứng của gan Kỹ thuật

đo độ đàn hồi gồm 3 bước:

(1) Tạo lực tác động lên mô gan gây ra sự biến dạng:

Độ đàn hồi tĩnh như đo độ đàn hồi thời gian thực Time Elastography: RTE), lực được tạo ra bởi sự đè nén cơ học.Trong khi đối với đo độ đàn hồi động, lực tạo ra do nhiều nguồnkhác nhau, tác động lên mô gan tạo ra sóng biến dạng Vận tốcsóng biến dạng (Shear Wave Velocity: SWV) càng cao thì môgan càng cứng, tương ứng với độ xơ hóa càng nhiều Đối với kỹthuật TE với máy Fibroscan, lực được tạo ra bởi sự rung cơ họcthoáng qua hay liên tục như đo độ đàn hồi bằng cộng hưởng từ(Magnetic resonance imaging: MRE) Đối với kỹ thuật ARFI vàghi hình sóng biến dạng siêu thanh (Supersonic ShearwaveImaging: SSI) lực được tạo ra bởi xung lực xạ âm

(Real-(2) Ghi nhận sự biến dạng hay SWV bằng chùm SA theodõi.

(3) Xử lý và cho kết quả độ cứng của gan

Độ cứng của gan gồm 2 thành phần: tĩnh (độ đàn hồi:

độ xơ hóa quyết định và động (độ nhớt: viscosity) liên quan đến

áp lực thủy tĩnh và áp lực thẩm thấu trong mô gan Hai áp lựcnày thay đổi trong trường hợp viêm cấp, phù nề, sung huyết, ứmật trong gan và tăng áp lực tĩnh mạch trung tâm do bệnh lýtim phổi, do đó bất lợi chung của các kỹ thuật đo độ đàn hồigan là không chính xác trong những trường hợp nêu trên

- Kỹ thuật đo độ đàn hồi thời gian thực (RTE)

Nhanh, không đau, có thể đo lại và kết quả có ngay tức thì

Kỹ thuật không bị hạn chế bởi báng bụng RTE được tích hợpvào máy SA qui ước, do đó đánh giá được đồng thời hình ảnh

SA B mode và Doppler mode Kỹ thuật không định lượng, phụthuộc vào người làm do sử dụng hệ thống đè nén bằng tay vàthiếu thông tin do chưa nghiên cứu nhiều Nghiên cứu cho thấyrằng chỉ số đo độ đàn hồi gan có liên quan chặt với chỉ số môbệnh học và fibroscan, phương pháp đo độ đàn hồi gan trênsiêu âm có thể sử dụng như một phương pháp dự báo mức độ

xơ ở gan [1]

- Kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua (TE)

Thực hiện nhanh, đơn giản, không đau và có kết quả ngay

Kỹ thuật này có sự đồng thuận và độ chính xác tốt trong đánhgiá XHG, đã nghiên cứu nhiều và được Cục quản lý Thực phẩm

và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận.Khó đo khi khoang giansườn hẹp, thành ngực dày trong trường hợp béo phì và không

đo được khi báng bụng, tỷ lệ thất bại chung là 3,1% và khôngđáng tin cậy là 15,8% [25] ROI không chọn được, không khảosát nhu mô gan do không có SA B mode.

Giá trị đo độ cứng gan bằng phương pháp đo độ đàn hồithoáng qua (TE) <10 kPa trong trường hợp không có các dấuhiệu lâm sàng / hình ảnh đã biết khác có thể loại trừ bệnh ganmãn tính tiến triển còn bù; giá trị từ 10 đến 15 kPa gợi ý bệnhgan mãn tính tiến triển còn bù; giá trị > 15 kPa gợi ý nhiều đếnbệnh gan mãn tính tiến triển còn bù

- Bệnh nhân bị bệnh gan mãn tính và đo độ cứng gan <10kPa bằng phương pháp đo độ đàn hồi thoáng qua có nguy cơmất bù trong 3 năm (<−1%) mất bù và tử vong liên quan đếngan không đáng kể [33]

- Kỹ thuật ARFI: sẽ được trình bày chi tiết ở mục 1.4

- Kỹ thuật ghi hình sóng biến dạng siêu thanh (SSI)

Tương tự kỹ thuật ARFI, nhưng vượt trội hơn là đo thời gianthực (real-time), có thể kiểm tra lại bởi hình ảnh còn lưu giữtrên máy, kích thước Q-box thay đổi được và kết quả trình bày

cả 2 đơn vị: Kpa và m/s Kỹ thuật mới chưa được đánh giá đầy

đủ, cần nghiên cứu nhiều hơn nữa

- Kỹ thuật đo độ đàn hồi cộng hưởng từ (MRE)

Kỹ thuật MRE có lợi thế là có thể quét toàn bộ gan, do đókhông phụ thuộc vào một cửa sổ âm nào (acoustic window) vàcó thể phát hiện các tổn thương trong gan như ung thư gan.Tuy nhiên, MRI đắt hơn nhiều so với SA Cả hai phương tiện đo

độ đàn hồi bằng SA hay MRI đều có những hạn chế trong mộtsố bệnh nhân đặc biệt và sự kết hợp của các công nghệ nàyđang được nghiên cứu thêm

1.3.3.3 Phối hợp các phương pháp không xâm nhập

Mỗi phương pháp đánh giá XHG đều có những thuận lợi vàbất lợi riêng Do đó kết hợp các phương pháp với nhau có thểcải thiện độ chính xác, độ đặc hiệu hay các giá trị dự đoán…vàgiúp hạn chế nhu cầu sinh thiết gan Một số nghiên cứu chothấy khi phối hợp 2 phương pháp không xâm nhập trong đánhgiá XHG làm tăng một vài giá trị như độ đặc hiệu, giá trị dựđoán dương (Positive Predictive Value: PPV), giá trị dự đoán

âm (Negative predictive value: NPV) hay độ chính xác

- Phối hợp các chỉ điểm sinh học

APRI kết hợp với Fibrotest thành một chiến lược đánh giáXHG gọi là “SAFE biopsy” Chiến lược này được nghiên cứutrên 2.035 bệnh nhân VGM do vi-rút viêm gan C từ 9 trung tâmở châu Âu và Mỹ Kết quả cho thấy độ chính xác của chiến lượcnày đối với xơ hóa đáng kể tăng lên 90,1%, giảm 46,5% số bệnhnhân cần sinh thiết gan; độ chính xác đối với xơ gan tăng lên92,5% và giảm được 81,5% các trường hợp cần sinh thiết gan.Nghiên cứu của Crisan D và cs (2012) trên 446 bệnh nhânVGM do vi-rút viêm gan C cho thấy kết hợp APRI hay FIB-4 vớiFibrometer làm tăng độ chính xác đối với xơ hóa đáng kể (từ69,07 lên 82,27% với APRI, p = 0,001 và từ 57,74 lên 81,33%,

p = 0,001 với FIB-4) [31] APRI thay đổi có ý nghĩa thống kê ởthời điểm 6 tháng sau khi kết thúc điều trị bằng thuốc kháng virút trực tiếp Do đó, BN HCV nên được điều trị sớm để hạn chếdiễn tiến của bệnh gan mạn tính [9]

- Phối hợp chỉ điểm sinh học với đo độ đàn hồi gan

Nghiên cứu của Huwart L và cs cho thấy kết hợp APRI với

kỹ thuật TE có độ chính xác cao hơn so với kỹ thuật TE hayAPRI đơn độc trong chẩn đoán các mức độ XHG trên bệnhnhân bị bệnh gan mạn Diện tích dưới đường congROC(AUROC) của APRI, kỹ thuật TE và kết hợp 2 phương phápnày lần lượt là 0,709; 0,837; 0,849 đối với ≥ F2, lần lượt là0,816; 0,906; 0,936 đối với ≥ F3 và 0,820; 0,930; 0,944 đối vớiF4 [47]

Kết hợp Fibrotest với kỹ thuật TE trên bệnh nhân nhiễm rút viêm gan C mạn cho thấy có độ chính xác cao trong đánhgiá XHG (AUROC là 0,88 đối với ≥ F2, 0,95 cho ≥ F3 và 0,95cho F4) [24]

vi Phối hợp hai kỹ thuật đo độ đàn hồi

Nghiên cứu của Sporea I và cs cho thấy khi kết hợp kỹthuật TE với kỹ thuật ARFI làm tăng độ đặc hiệu trong chẩnđoán xơ hóa đáng kể (từ 86,7% đối với TE, 86,7% đối với ARFIlên 93,3%) và xơ gan (từ 89,6% đối với TE, 85,6 % đối với ARFIlên 94,4%) [63]

Kết hợp một cách khôn ngoan các phương pháp không xâm nhập để đánh giá XHG có thể hạn chế sinh thiết gan trong nhiều trường hợp Kết hợp phổ biến nhất hiện nay là 1 chỉ điểm sinh học với 1 phương pháp đo độ đàn hồi gan.

1.3.4 Những cập nhật mới trong việc sử dụng các phương pháp không xâm nhập

Trong bản hướng dẫn cập nhật về đánh giá mức độ bệnhgan bằng các khảo sát không xâm lấn của Hiệp hội Gan mậtChâu Âu (EASL) năm 2021 chỉ ra rằng [37]:

- Điểm số không xâm lấn, dấu hiệu huyết thanh, độ cứngcủa gan và các phương pháp hình ảnh có thể xác định xơ hóatiến triển ở những bệnh nhân có nguy cơ từ quần thể tỷ lệ lưuhành thấp tốt hơn đáng kể so với các dấu hiệu về mặt lâm sàng.Các xét nghiệm xơ hóa không xâm lấn nên được sử dụng để loạitrừ hơn là chẩn đoán xơ hóa tiến triển ở các quần thể tỷ lệ thấp.Các xét nghiệm này nên được ưu tiên sử dụng ở những bệnhnhân có nguy cơ xơ hóa gan tiến triển (chẳng hạn như bệnhnhân có các yếu tố nguy cơ chuyển hóa và / hoặc sử dụng rượucó hại) và không phải trong các quần thể chung không đượcchọn lọc

- ALT, AST và số lượng tiểu cầu nên được khảo sát thườngquy trong chăm sóc ban đầu ở những bệnh nhân nghi ngờ bệnhgan, để có thể dễ dàng tính được các điểm đánh giá đơn giảnkhông xâm lấn

- Những người có nguy cơ xơ hóa tiến triển do các yếu tốnguy cơ chuyển hóa và / hoặc sử dụng rượu có hại nên đượcphân tầng nguy cơ thích hợp bằng cách sử dụng các xétnghiệm xơ hóa không xâm lấn

- Các xét nghiệm không xâm lấn sau đây được khuyến nghị

để loại trừ xơ hóa tiến triển ở những bệnh nhân NAFLD trongthực hành lâm sàng:

+ Đo lường hồi gan thoáng (TE) <8 kPa

+ FibroMeterTM <0,45 hoặc FibroTest® <0,48

+ FIB-4 <1,3 hoặc điểm xơ hóa NAFLD (NFS) <-1,455

- Việc tính toán và báo cáo có hệ thống các xét nghiệm xơhóa đơn giản không xâm lấn như FIB-4, ở những quần thể cónguy cơ bị xơ hóa gan (những người có các yếu tố nguy cơchuyển hóa và/hoặc sử dụng rượu có hại) trong chăm sóc banđầu, được khuyến khích để cải thiện phân tầng nguy cơ chobệnh nhân

- Cộng hưởng từ phân đoạn chất béo mật độ proton PDFF) là phương pháp không xâm lấn chính xác nhất để pháthiện và định lượng tình trạng nhiễm mỡ Tuy nhiên, nó khôngđược khuyến khích như một công cụ hàng đầu vì chi phí và tínhkhả dụng hạn chế của nó Do đó, nó phù hợp hơn với các thửnghiệm lâm sàng

- Sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn tham chiếu để chẩn đoánNASH, vì không có xét nghiệm không xâm lấn nào có độ chínhxác chấp nhận được

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP KHÔNG XÂM LẤN SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

1.4.1 Điểm xơ hóa NAFLD (NFS)

Là một thông số được tính từ dùng các hệ số như tuổi,đường huyết, chỉ số khối cơ thể, số lượng tiểu cầu, albumin và

tỷ lệ AST / LT để tính khả năng xơ hóa gan của NAFLD

Công thức tính điểm xơ hóa NAFLD (NFS được tính nhanhchóng online trên phần mềm có sẵn trên internet):

1,675 + 0,037 x tuổi (năm) + 0,094 x BMI (kg/m2) + 1,13 xIFG/tiểu đường (có = 1, không = 0) + 0,99 x AST/ALT (U/L) -0,013 x tiểu cầu (109/l) - 0,66 x albumin (g/dl)

IGF: impaired fasting glucose (rối loạn đường huyết đói).Dựa trên kết quả của nghiên cứu, hướng dẫn thực hànhcủa Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan của châu Âu [66] và châu

Mỹ [19] đều khuyến cáo dùng 2 điểm cắt của NFS để chẩnđoán và loại trừ xơ hóa nặng là 0,675 và -1,445 Theo hướng dẫncủa các hiệp hội này, NFS < -1,455: loại trừ xơ hóa nặng với giátrị dự báo âm tính là 93% (AUROC là 0,88); NFS > 0,675: xácđịnh xơ hóa nặng với giá trị dự báo dương tính là 90% (AUROC0,88)

1.4.2 Kỹ thuật ARFI

1.4.2.1 Sơ lược về kỹ thuật ARFI

Kỹ thuật ghi hình ARFI được tích hợp vào máy SA dòngAcuson S2000TM có sẵn của hãng Siemens và có mặt đầu tiênở thị trường vào năm 2008 Máy SA Siemens Acuson S2000 vớiđầu dò cong 2-4 MHz được cài đặt kỹ thuật ghi hình ARFI bằngphần mềm kiểm soát tạo hình và thuật toán phát hiện hình.Ngoài ra để định lượng XHG, còn dùng thêm phần mềm địnhlượng sờ mô ảo (Virtual touch tissue quantification) cho phép

đo vận tốc sóng biến dạng (Shear Wave Velocity: SWV) trongvùng khảo sát (region of interest: ROI)

Kỹ thuật ARFI được nghiên cứu trong đánh giá XHG tạinhiều nước trên thế giới nhưMỹ, các nước Châu Âu và một sốnước Châu Á Tại Việt Nam, kỹ thuật này có mặt tại Trung tâm Ykhoa Medic Huế vào năm 2011 và bệnh viện Đại học Y Dượcthành phố Hồ Chí Minh vào năm 2012, bệnh viện Quốc tế MinhAnh năm 2018

1.4.2.2 Nguyên tắc vật lý

Kỹ thuật ARFI hoạt động theo nguyên lý ghi hình bằngxung lực xạ âm có thể khảo sát các mô ở sâu mà không phải ấnđầu dò Kỹ thuật ARFI kích thích cơ học mô bằng cách dùngxung đẩy trong thời gian ngắn khoảng 0,3 giây trong vùngkhảo sát (region of interest: ROI) có kích thước 10 x 5 mm,được chọn với một tần số truyền cố định 2,67 MHz Khi xungqua ROI gây ra sự dịch chuyển mô, mô dời chỗ và trở lại vị trí

cũ tùy vào đặc điểm cơ học tạo nên sóng biến dạng thẳng gócxung đẩy Sự dịch chuyển của mô được đo bằng chùm SA quyước theo dõi cùng đầu dò SA dùng để tạo ra lực và phản ánh độđàn hồi của mô (hình 1.3) [32] Vận tốc truyền tỷ lệ thuận vớicăn bậc hai của độ đàn hồi mô SWV tỷ lệ thuận với độ đàn hồicủa mô, SWV càng nhanh thì mô khảo sát càng cứng Kết quảSWV được thể hiện bằng đơn vị m/s trong khoảng 0,5 - 4,4m/s

± 20% Từ SWV sẽ suy ra các giai đoạn XHG tương ứng với hệthống điểm Metavir

Hình 1.2 Nguyên tắc vật lý của kỹ thuật ARFI [32]

Nguồn: Davies G, Koenen M, The British Journal of

độ tin cậy giữa các lần đọc cùng một người (intraobserverreproducibility) và giữa các người làm (interobserverreproducibility) đều có ICC rất cao lần lượt là 0,975 và 0,945,không có sự khác biệt đáng kể về kết quả SWV giữa 2 thùy gan [51]

Một nghiên cứu khác của Jaffer OS (2012) cho thấy sựđồng thuận giữa các lần đọc và giữa các người làm đều cóCronbach α ≥ 0,7 (0,7 - 0,937) có nghĩa là hoàn toàn đáng tincậy khi thực hiện ở phân thùy 5/6 và 7/8, nhưng không đáng tincậy ở phân thùy 3 (Cronbach α < 0,7) [49]

CY (2012) [62] thực hiện trên 108 người hiến thận và gan khỏemạnh cho kết quả SWV TB là 1,07 ± 0,11 m/s Có sự khác biệt

nhưng không nhiều về chỉ số bình thường của SWV giữa cácnghiên cứu và không có mối tương quan giữa SWV với tuổi tác,giới tính hay BMI [62].

1.4.2.2 Giá trị trong đánh giá xơ hóa gan

Một nghiên cứu phân tích tổng hợp (2012) với 518 bệnhnhân cho kết quả ở bảng 1.4 [42] Độ chính xác khác nhautrong các mức độ xơ hóa, trong đó xơ hóa nặng và xơ gan có độchính xác rất cao trên 90% Độ nhạy và độ đặc hiệu đối với cácmức độ xơ hóa đều chấp nhận được, đặc biệt cao với xơ hóanặng và xơ gan

Bảng 1.2 Giá trị và ngưỡng cắt ARFI theo giai đoạn xơ hóa

Metavir [42]

ARFI(SW

V)

AUROC

Điểmcắt(m/s)

Độnhạy(%)

Độ đặchiệu (%)

PPV(%)

NPV(%)

Bảng 1.3 Độ chính xác của kỹ thuật ARFI giữa các nguyên

nhân [42]

Tất cả (n=518) 0,87

(0,83-0,92)

0,91(0,86-0,96)

0,93(0,89-0,97)

Do vi-rút viêm gan B

(n=380)

0,88(0,83-0,93)

0,90(0,84-0,97)

0,92(0,87-0,98)

Do vi-rút viêm gan C

(n=51)

0,79(0,63-0,96)

0,83(0,70-0,96)

0,90(0,79-1,00)NASH (n=77) 0,86

(0,75-0,96)

0,86(0,68-1,00)

0,94(0,81 -1,00)

Một nghiên cứu phân tích tổng hợp khác của Nierhoff J và

cs (2013) gồm 36 nghiên cứu với tổng cộng 3.951 bệnh nhân [53] Độ chính xác của kỹ thuật ARFI như sau: AUROC là 0,84

để chẩn đoán xơ hóa đáng kể; 0,89 cho xơ hóa nặng và xơ gan

là 0,91 Giá trị ngưỡng là 1,35 m/s đối với xơ hoá đáng kể; 1,61m/s đối với xơ hóa nặng và 1,87 m/s đối với xơ gan Kết quả chothấy kỹ thuật ARFI là phương pháp đáng tin cậy trong chẩnđoán xơ hóa đáng kể, xơ hóa nặng và xơ gan

Nhằm so sánh giá trị của kỹ thuật ARFI và kỹ thuật TEtrong chẩn đoán XHG, Bota và cs (2013) đã tiến hành mộtnghiên cứu tổng hợp với 1.163 bệnh nhân Kết quả cho thấy tỷlệ thất bại của kỹ thuật TE cao hơn 3 lần so với kỹ thuật ARFI(6,6% so với 2,1%, p < 0,001) [21] Độ nhạy, độ đặc hiệu và độchính xác của kỹ thuật ARFI và kỹ thuật TE trong chẩn đoán xơhóa đáng kể và xơ gan cho thấy kết quả tương tự nhau (bảng1.6)

Bảng 1.4 Độ nhạy, độ đặc hiệu và AUROC của kỹ thuật

ARFI và TE [21]

0,780,840,87

0,870,870,93

0,890,870,93

1.4.2.7 Ưu điểm và hạn chế

- Ưu điểm

Kỹ thuật ARFI là một kỹ thuật SA đàn hồi mới, tiên tiến chophép đánh giá nhanh XHG và hầu như không có phản ứng bất lợinào Đây là một phương pháp đánh giá XHG không xâm nhập,thực hiện đơn giản và nhanh chóng, tiến hành như SA thườngqui, nên bệnh nhân và người làm đều thoải mái chỉ mất thời giankhoảng 5 phút và có sự đồng thuận tốt giữa các người làm.Ngay sau khi đánh giá SA gan, kỹ thuật ARFI cho thông tin

về mức độ XHG tại chỗ mà không cần phải mua thêm máykhác, điều này không thể làm với kỹ thuật TE Hầu hết cácnghiên cứu trên thế giới cho thấy kỹ thuật này có giá trị tươngđương kỹ thuật TE trong đánh giá XHG Tuy nhiên, kỹ thuậtARFI vượt trội hơn so với kỹ thuật TE vì có thể thực hiện đượctrên bệnh nhân có báng bụng, khoảng gian sườn hẹp trong khi

kỹ thuật TE không thực hiện được trên những đối tượng này.Một đặc điểm nổi bật của kỹ thuật ARFI là phần mềmARFI được cài đặt vào máy SA thông thường, do đó cùng lúc

vừa khảo sát các đặc điểm của tổn thương (B-mode), đặcđiểm tưới máu (Doppler mode) vừa có được các thông tin về

độ cứng của gan, đây là điểm khác biệt cũng là ưu thế so với

kỹ thuật TE

Vị trí đo SWV của kỹ thuật ARFI được chọn bởi hình ảnhqua SA B mode, do đó tránh được những cấu trúc cản trở kếcận như mạch máu Ngoài ra, hình ảnh sờ mô ảo làm kỹ thuậtARFI có được hình ảnh SA đàn hồi tương tự như SA quy ước

- Hạn chế

Vùng ROI của kỹ thuật ARFI nhỏ hơn so với kỹ thuật TE

Kỹ thuật ARFI chưa được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi như

kỹ thuật TE Chưa có giá trị tham chiếu thống nhất của SWVcho các giai đoạn XHG

1.5 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LIÊN QUAN ĐẾN NFS VÀ ARFI TRÊN BỆNH NHÂN NAFLD

Theo nghiên cứu 120 bệnh nhân NAFLD ở Saudi Arabiacủa Hussein M Ageely và cs đăng trên ropical Journal ofPharmaceutical Research April 2016 ghi nhận: Bệnh nhânNAFLD tuổi ≥ 50 có liên quan đến việc tăng 2,52 lần nguy cơ

xơ hóa tiến triển BMI> 28 có liên quan đến nguy cơ tăng26,73 lần xơ hóa tiến triển, Tỉ số AST / ALT ≥ 0,8 có liên quanđến tăng 18,46 lần nguy cơ tiến triển xơ hóa gan Ngoài ra,siêu âm gan nhiễm mỡ độ 3 tương quan đáng kể với xơ hóa tiếntriển

NAFLD gặp ở 70-90% những người có hội chứng chuyểnhóa, và những bệnh nhân này có nguy cơ tiến triển xơ hóa gan

Ngoài ra, NAFLD thường gặp hơn ở nam giới, nhưng ở phụ nữlại có nguy cơ tiến triển xơ hóa gan cao hơn [36].

Như vậy các yếu tố nguy cơ liên quan thông số NFS vàARFI trên bệnh nhân NAFLD theo thang điểm Metavir qua là:

nặng/chiều cao) Kg/m 0,46 ± 0.1 0,50 ± 0,1TRIGLYCERIDES mmol/

L 167,82 ± 6,81

154,16 ±12,77CHOLESTEROL TP mmol/

L 202.24 ± 6,13

212,80 ±13,66ACID URIC µmol/

L 6,29 ± 3,8 4,62 ± 3,6CREATININE µmol/

L 7,8 ± 0,2 8,4 ± 0,4AST

U/L 27,64 ± 1,76 34,90 ±

3,88ALT

U/L 34,48 ± 2,58 34,04 ±

3,90ALP

U/L 91,93 ± 4,15 84,66 ±

7,62