Hóa Dược 2 - Bài 5.6 Thuốc An Thần Gây Ngủ

Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học

THUỐC AN THẦN – GÂY NGỦ

ĐẠI CƯƠNG

➢Các chất điều hòa chức năng

thần kinh, các chất neuropeptid

được cho là có liên quan đến

bệnh lý lo âu căng thẳng:

ĐẠI CƯƠNG

corticotropin releasing factor

➢Hiện nay chứng cứ rõ ràng

nhất là sự liên quan của các

chất dẫn truyền thần kinh như

GABA, norepinephrin và

serotonin trong bệnh lý lo âu

căng thẳng thần kinh

cholecystokinin

neuropeptid Y

ĐỊNH NGHĨA THUỐC AN THẦN Làm giảm kích thích thần kinh trung ương Giảm quá trình hưng phấn vỏ não

PHÂN LOẠI THUỐC AN THẦN

An thần mạnh

Liệt thần, An thần chủ yếu Gây trạng thái lãnh cảm Trị loạn thần

An thần nhẹ

An thần thứ yếu Giảm kích thích, xúc cảm,

lo âu, căng thẳng, hồi hộp

Thuốc ngủ

Ức chế thần kinh trung ương tạo cảm giác buồn ngủ gần như giấc ngủ sinh lý

THUỐC NGỦ

Liều thấp: an thần kinh

Liều cao: trạng thái mê

Liều độc: ức chế hô hấp, tử vong

➢ BENZODIAZEPIN: clodiazepoxid, diazepam,

nitrazepam,clonazepam flunitrazepam, alprazolam

➢ NON-BENZODIAZEPIN

• Dẫn chất carbamat:meprobamat…

• Dẫn chất imidazopyridin: alpidem, zolpidem…

• Dẫn chất phenothiazin: promethazin…

➢ PYRIMIDINYLBUTYLPIPERAZIN: buspiron…

➢ BARBITURAL: phenobarbital, thiopental…

Tốc độ và mức độ hấp thu 1

2 Có hay không có tạo thành chất chuyển hóa

3 Mức độ thân dầu (lipophilicity)

CÂU HỎI

Thuốc hấp thu nhanh

Phân bố mạnh trong lớp lipid

Không có chất chuyển hóa có tác dụng

Thuốc ngủ

CÂU HỎI

Thuốc hấp thu chậm Phân bố kém trong lớp lipid

Có chất chuyển hóa có tác dụng

Thuốc giải

lo âu

BENZODIAZEPIN

N N

3H-Benzo[e][1,4]diazepin

1,4 - BENZODIAZEPIN

Nitrazepam Flunitrazepam Temazepam

Kazepam Flurazepam Lormetazepam

TRIAZOLO -1,4 - BENZODIAZEPIN

Estazolam Triazolam Alprazolam

IMIDAZOL -1,4 – BENZODIAZEPIN: loprazolam

1,4 – THIANODIAZEPIN: clotiazepam

1,5 – BENZODIAZEPIN: clobazam

2,3 – BENZODIAZEPIN: tofisopam

loprazolam clotiazepam clobazam Tofisopam

BENZODIAZEPIN TÍNH CHẤT HÓA HỌC

Hấp thu ở vùng tử ngoại Nhạy cảm ánh sáng (clodiazepoxid) Tính kiềm 2N (định lượng)

Ánh sáng, to

BENZODIAZEPIN TÍNH CHẤT HÓA HỌC

Phản ứng vòng diazepin: HCl/1000C tạo orthoaminobenzophenon

➢ Dẫn chất không thế N-1→chất tạo thành có amin bậc 1 → phản ứng diazo

➢ Dẫn chất thế alkyl →phân hủy tạo N – methylaminobenzophenon → không phản ứng azoic

Phản ứng vòng diazepin

Clodiazepoxid → đỏ carmine Nitrazepam → màu đỏ Oxazepam → đỏ tím

BENZODIAZEPIN

CƠ CHẾ TÁC DỤNG:

• Tăng cường tác động của chất dẫn truyền thần kinh GABA

• GABA (gama amino butyric acid), là chất dẫn truyền ức chế Chất này kết hợp với kênh Cl-, làm

mở kênh này

→ tăng phân cực màng tế bào

→ giảm áp trên hệ thần kinh → an thần gây ngủ

ĐÓNG MỞ

Sar of BENZODIAZEPIN

5‐phenyl‐1,4‐benzodiazepin‐2‐on

Vòng A (benzen hoặc dị vòng

thơm)

❑Gắn dị vòng → TD

❑Thế nhóm hút điện tử trên C7

→ tăng tác dụng chống lo âu (thế C6, 8, 9 →  TD)

Sar of BENZODIAZEPIN

5‐phenyl‐1,4‐benzodiazepin‐2‐on

Vòng B

▪2‐oxo → nhóm nhận H+→ tương tác với histidin của tiểu đơn vị 1 (có thể thay bằng S)

▪Thay thế tại nhóm methylen ở

C3hoặc N imin của vòng B → làm mất tác dụng agonist, nhưng không tạo tác dụng antagonist

Sar of BENZODIAZEPIN

5‐phenyl‐1,4‐benzodiazepin‐2‐on

Vòng B

▪Nhóm 3‐OH → TD nhanh & mạnh hơn (ester hóa giảm TD)

▪Thay 1,4‐BZD bằng 1,5‐ BZD →DC hoạt tính #

▪Nhóm thế ở C1,2,3có thể là alkyl,

C1,2ngưng tụ dị vòng (triazolo, imidazo) → DC hoạt tính #

Nối 1,2 của vòng B + vòng “giàu điện tử”

→ ái lực mạnh hơn với BZR

5‐phenyl‐1,4‐benzodiazepin‐2‐on

Vòng B

▪Dây N‐alkyl: không ảnh hưởng nhiều tương tác thuốc ‐ thụ thể,

(tert‐butyl) làm giảm TD

▪In vitro: dẫn chất không có N4hoặc

C5‐N4ko nối đôi, khả năng gắn thụ thể không giảm →In vivo: TD giảm

lo âu giảm đáng kể

Sar of BENZODIAZEPIN

5‐phenyl‐1,4‐benzodiazepin‐2‐on

Vòng C

▪Không cần thiết sự gắn kết với thụ thể, nhưng tạo ra tính thân dầu &

cho các tương tác không gian với thụthể

▪Nếu ở cùng mặt phẳng với vòng A

→ ảnhhưởng nhiều đến TD

▪Ảnh hưởng về không gian hơn là điện tích

BENZODIAZEPIN CHỈ ĐỊNH

An thần nhẹ

Tác dụng trấn an thần kinh, nhất là giải lo âu

✓Oxazepam, lorazepam: tác dụng ngắn hạn

✓Clodiazepoxid, diazepam, lorazepam

✓Các thuốc an thần dùng liều cao cũng có tác dụng gây ngủ

Gây ngủ

✓ Tạo giấc ngủ dễ dàng, sâu rộng, yên tĩnh, tỉnh

táo khi thức dậy

✓Nitrazepam, flunitrazepam: tác dụng kéo dài

✓Lorazepam, lormetazepam, temazepam,

triazolam: tác dụng ngắn hạn

Chống co giật: clonazepam, diazepam, tetrazepam

Chống động kinh: diazepam

Thư giãn cơ: temazepam

CHẤT ĐỐI VẬN BZD

- Phong bế tác dụng dược lý của BZD làm thay đổi cấu dạng BZD ngăn gắn kết GABA lên thụ thể, cho tác dung đối vận (BZD antagonists)

Flumazenil

NON - BZD

- Carbamat

NH2

O

RO

NH2

O

RO

meprobamat

- Imidazopiridin

N

N

N

N

Alpidem

- Phenothiazin

S

N

S

N

Promethazin

Zolpidem

NON - BZD

- Pyrazolopyrimidin

zalepron

PIRIMIDINYLBUTYLPIPERAZIN

N N N

N (CH2)4

R

Buspiron

N CH3

CH3 Gepiron

N S O

O O Ipsapiron

Tương tác với thụ thể 5 – HT ở não

Bupiron còn gây tương tác với dopamin

Tác dụng giải an thần, lo âu xảy ra sau nhiều ngày sử dụng

BARBITURAT

N HN

O O

OR2

R1

R3

Cấu trúc

• Acid barbituric: ngưng tụ giữa ure và acid maloic

• Acid barbituric không có tác dụng an thần gây ngủ

HN HN

O O

OH

H O

NH2

NH2 +

O

O

O O H

H H

EtOH

BARBITURAT

N HN

O O

OR2

R1

R3

• Khi thế H bằng các nhóm thế khác nhau: R1, R2, R3

thu được các dẫn xuât barbiturat cho tác dụng an

thần gây ngủ

N HN

O O

OR2

R1

OHN

NH2 +

O

O

O O

H 5 C 2

H5C2

R2

R1 NaOEt EtOH

R3

R3

R 1 , R 2 : alkyl (no, chưa no, aryl, vòng…); R 3 : methyl, H

N HN

O O

OR2

R1

R3

• Khi thay nguyên tử O bằng nguyên tử S → thiopental có tác dụng an thần, gây ngủ, chống co giật sử dụng trong gây mê

N HN

O S

OR2

R1

S HN

NH2 +

O

O

O O

H5C2

H5C2

R2

EtOH

R3

R3

BARBITURAT

thiobarbiturat Thioure

Liên quan cấu trúc – tác dụng

1 R 1 & R 2 : phải là chuỗi hydrocarbon

➢ Mạch từ1‐5 C: có tác dụng tăng hoạt tinh

➢ Mạch 5 C: tác dụng gây ngủgiảm (có thể gây co giật)

➢ Mạch chưa no: hoạt tính tăng

➢ Gốc phenyl: mất tác động gây ngủ, tăng tác động

chống co giật (chỉR1 hoặc R2)

BARBITURAT

N HN

O O

OR2

R1

R3

Liên quan cấu trúc – tác dụng

2 R 3: :Là CH3 : gây ngủ mạnh

3 Nếu thế trên cả2 N bằng nhóm methyl gây co giật, không dùng trong trịliệu

4 O = S tác động mạnh và cực ngắn, dùng trong gây mê (IV)

BARBITURAT

N HN

O O

OR2

R1

R3

Tính chất hóa học

1 Tính acid

•Tạo muối với kiềm mạnh, tan trong nước

•Với kim loại màu (Cu2+, Ag+, Co2+) tạo tủa có màu

BARBITURAT

N HN

O O

OR2

R1

R3

Na 2 CO 3

muối cobalt/

amoniac (PỨ PARRI)

Barbiturat tủa tím hoa cà tủa trắng

bạc

phức tím không bền thiobarbiturat tủa màu lục

Hydantoin: Tủa màu xanh

carbamat không cho

màu

Tính chất hóa học

1 Nhóm diimid dễ bị thủy phân

2 Nung trong kiềm bị phân hủy giải phóng NH3

BARBITURAT

N HN

O O

OR2

R1

R3

Phản ứng phân biệt của các barbiturat

1 Xác định nhóm thếriêng bằng phản ứng đặc trưng

Ví dụ:

oPhenobarbital cho phản ứng của phenyl (nitro hóa, brom hóa)

oPentobarbital, xác định S bằng phản ứng oxy hóa tạo gốc sulfat → tạo tủa với BaCl2

Phản ứng phân biệt của các barbiturat

2 Soi vi tinh thể(Deniges): barbituric mới kết tinh có dạng

tinh thể đặc biệt

Kiểm nghiệm

▪Định tính: IR, phản ứng màu

▪Định lượng

•Phương pháp đo acid

•Phương pháp môi trường khan

•Phương pháp đo bạc

•Phương pháp đo brom

BARBITURAT

N HN

O O

OR2

R1

R3

Tác dụng – chỉ định

Gây ngủ, an thần

• Mất ngủ đầu hôm

• Mất ngủ cuối hôm

• Mất ngủ hoàn toàn

Chống co giật trong động kinh

• Metharbital

• Phenobarbital (chống động kinh ở liều gây ngủ)

• Mephobarbital (chống động kinh ở liều không

gây ngủ)

• Secobarbital, amobarbital: chống co giật cấp

BARBITURAT

Tác dụng – chỉ định

Giảm đau

Butobarbital

Gây mê (loại tác dụng cực ngắn)

Tiền mê: pentobarbital Khởi mê và gây mê ngắn hạn(TM):

Methohexital, Thiamylal, Thiopental (muối natri)

BARBITURAT

Độc tính và tai biến

Độc tính cấp

Liều > 5 – 10 lần liều gây ngủ: gây mất phản xạ, hạ

huyết áp, hôn mê, ngạt thở

Độc tính mạn

Quen thuốc

Nghiện thuốc

BROMISOVAL CARBROVAL

ALDEHYD

- Chỉ định an thần cho trẻ em

- Không ảnh hưởng lên hệ hô hấp khi dùng liều điều trị

METHYPRILON Glutethimin Thalidomid

▪ Hiện chỉ còn dung glutethimin dung an toàn nhưng

hấp thu qua tiêu hóa nên tác dụng thất thường

▪ Thalidomid gây quái thai nên đã rút khỏi thị trường

QUALON/ QUINAQUALON

METHAQUALON: gây ngủ, ảo giác, loạn thần

MECLOQUALON: như methaqualone, gây nghiện

Thuốc kháng histamin H1

Antihistamin H1 thế hệ 1

▪Promethazin

▪Diphenhydramin

▪Alimemazin

▪Clorpheniramin

▪Doxylamin