Hóa Dược 2 - Bài 5.3 Thuốc Chống Trầm Cảm

Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học Môn Hóa Dược 2 giúp bạn nắm vững kiến thức nhất định, có thể tự học

THUỐC CHỐNG

TRẦM CẢM

T H S P H A N T H Ị T H A N H T H Ủ Y

1

NGUYÊN NHÂN CỦA BỆNH TRẦM CẢM

Từ năm 1950 reserpin sử dụng trong điều trị các bệnh tâm thần phân liệt động kinh.

Sau đó người ta tìm ra cơ chế tác động của reserpin làm phá hủy các hạt dự trữ ở tận cùng sợi thần kinh làm cho các amin dẫn truyền thần kinh như serotonin, norepinephrin tạo ra không có

3

Serotonin Norepinephrin

R

NGUYÊN NHÂN CỦA BỆNH TRẦM CẢM

4

THIẾU HỤT

nor – adrenalin serotonin dopamin phenylethylamin

CÁC NHÓM THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM

- Tác dụng duy trì các amin dẫn truyền thần kinh

(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)

+ Các thuốc khác: nefazodon, bupropion

5

THUỐC CHÔNG TRẦM CẢM 3 VÒNG

6

CẤU TRÚC CỦA CÁC THUỐC 3 VÒNG

9 10

Dẫn chất dibenzooxazepin và benzodiazepin

11

TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA THUỐC 3 VÒNG

Hệ thần kinh trung ương

12

➢ Gây ngủ, giảm đau đầu.

➢ Tạo tâm trạng phấn khởi trên BN (2 – 3 tuần dùng thuốc)

➢ Hơi hạ huyết áp, tác dụng anticholinergic (khô miệng, mờ mắt) Đối tượng cảm thấy mệt mỏi, khó tập trung suy nghĩ, bồn chồn

TÁC DỤNG TRÊN AMIN NÃO

Ngăn cản sự thu hồi các amin não: serotonin,

norepinephrin, dopamin.

Imipramin và những chất cùng nhóm với amin bậc

3 cản trở sự thu hồi serotonin và norepinephrin, ít

hiệu quả trên dopamin

13

serotonin norepinephrin dopamin

Imipramin

HỆ THẦN KINH TỰ ĐỘNG

Tăng norepinephrin của hệ adrenergic và kháng muscarin cholinergic α 1 – adrenergic

Gây mờ mắt Khô miệng Táo bón

Bí tiểu Hơi hạ huyết áp

TÁC DỤNG PHỤ

- Hạ huyết áp thế đứng do block

– adrenergic, động kinh (đặc

biệt với trẻ em)

- Thường gặp yếu và mệt mỏi

- Người già thường chóng mặt

hạ huyết áp, táo bón, đái rắt,

phù, rung

- Chuyển tiếp từ trầm cảm sang

hưng cảm, hay hỗn hợp

- Glaucoma

- Các triệu chứng khác: nôn,

buồn nôn, tiêu chảy

15

TƯƠNG TÁC THUỐC Barbituric và carbamazepin kính thích hệ enzym ở gan làm tăng chuyển hóa thuốc

Cimetidin làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương Dùng thận trọng với người uống rượu vì làm tăng trầm cảm Không dùng với các thuốc chứa opi vì tăng hoảng sợ

Sự gắn của các thuốc chống trầm cảm 3 vòng lên protein huyết tương có thể bị giảm bởi sự cạnh tranh với nhiều thuốc như phenytoin, phenylbutazon, aspirin, aminopyrin, scopolamin, phenothiazin tăng tác dụng của các thuốc cường giao cảm như naphazolin, xylomethazolin Khi dùng chung 3 vòng với IMAO co thể gây kích động hay động kinh

16

CHỈ ĐỊNH

phấn hoạt động ở trẻ em và

người lớn

❑ Điều trị co giật do dùng

thuốc kích thích

❑ Dùng trị các chứng lo lắng,

sợ khoảng rộng, ám ảnh

17

CHỐNG CHỈ ĐỊNH Suy giảm nhu động đường tiêu hóa Bệnh nhân đang dùng contact lén

Bệnh nhân nghiện rượu hay đang uống rượu Bệnh nhân có tiền sử động kinh vì có thể làm giảm ngưỡng co giật

Bệnh nhân Packingson vì làm xấu những triệu chứng của bệnh Trẻ em mắc bệnh tim

Thuốc có thể làm trầm trọng hơn bệnh tâm thần phân liệt

Bệnh nhân hen xuyễn Ngừng thuốc vài ngày trước khi phẫu thuật vì thuốc làm tăng huyết áp Bệnh nhân mẫn cảm, bị bệnh gan thận Bệnh nhân cường giáp hay đang dùng nội tiết tố tuyến giáp Dùng hết sức thận trọng cho phụ nữ có thai và cho con bú trừ khi thật cần thiêt

Nói chung dùng hết sức cẩn thận cho người trầm uất vì những ý tưởng tự tử Cần theo dõi khi bệnh nhân dùng

IMIPRAMIN HYDROCLORID

Tên khác: Berkomine, Chrytemin, Deprinol, Efuranol, Feinalmin, Imavate, Imidol,

Imilanyle, Imiprin, Iramil, Janimine, Melipramine, Presamine, Pryleugan, Tofranil

Tên khoa học:5-(3-dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz

[b,f]azepinhydrochlorid

19

C 19 H 24 N 2 ,HCl p.t.l 316,9

dimethylaminopropyl

Dibenzoazepin

20

TÍNH CHẤT

• Bột kết tinh trắng không mùi

• Dễ tan trong nước, cồn aceton

Không tan trong ether, benzen

• Nhiệt độ nóng chảy: 170

-174oC

• UV: 251 nm và một vai phụ ở 270nm

ĐIỀU CHẾ

21

Nitrotoluen

KIỂM NGHIỆM

❑Định tính:

Phản ứng với acid picric, đo UV (HCl 0,01 M) cho cực đại

ở 251 nm và một vai ở 270 nm, IR Hòa tan trong HNO3cho màu xanh Phản ứng của clorid

❑Thử tinh khiết

Độ trong

pH: dung dịch trong nước có pH = 5

Tạp chất liên quan: phương pháp sắc ký Kim loại nặng Giảm khối lượng do sấy khô, Tro sulfat

❑Định lượng: Hòa tan chế phẩm trong cloroform và thêm dung dịch thủy ngân acetat Chuẩn độ với acid percloric 0,1M, dùng metanil vàng làm chỉ thị

22

Imipramin là thuốc chống trầm cảm 3 vòng dibenzoazepin

đầu tiên được tổng hợp từ 1940

FDA cho dùng đểtrầm cảmtừ 1959 vàchống đái dầmtừ

1973

Imipramin gây ức chế thu hồi chất dẫn truyền thần kinh ở

màng tế bào thần kinh

23 Imipramin Desipramin

❑Tác dụng phụ:

Mất ngủ, hạ ngưỡng động kinh, khô miệng, mờ mắt, mệt mỏi, khó tập trung và suy nghĩ, bồn chồn, kéo dài khoảng

QT và PR nên đôi khi cũng dùng trị loạn nhịp

❑Chi định

Trị trầm cảm, trị đái dầm trẻ em và người già

❑Chống chỉ đinh: Suy tim, gan thận, glaucom, phụ nữ có thai, người nghiện rượu

❑Dạng dùng: viên nén 10, 25, 50 mg Dung dịch tiêm 25mg trong 2 ml

❑Liều dùng Chống trầm uất: 18-65 tuổi: bắt đầu với 25mg và tăng đến 200mg/ ngày Trên 65 tuổi 25mg/ ngày uống vào lúc ngủ

Trẻ em 1,5 mg/kg/ ngày Tiêm bắp 20-30mg/ ngày Trị đái dầm: trên 6 tuổi 10-25mg

24

T H U Ố C Ứ C C H Ế

M O N O A M I N O X I D A S E

IMAO

25

•Năm 1951, isoniazid và các dẫn chất isopropyl, iproniazid, có tác dụng chống lao tốt và người ta thấy rằng iproniazidcó tác dụng làm phấn khích ở những người bệnh nhân lao do ức chế enzym MAO

•Những IMAO đầu tiên được dùng trong điều trị trầm uất

có cấu trúc hydrazin và có độc tính cao với gan

Isocarboxazidlà dẫn chất hydrazid, chất này có thể phải chuyển thành hydrazin tương ứng tạo tác dụng ức chế MAO kéo dài

26

•Một vài chất có cấu trúc liên quan tới amphetamin và

được tổng hợp để kích thích thần kinh trung ương, Sự

đóng vòng của mạch nhánh amphetamin dẫn tới

tranylcypromin Selegilin và một vài IMAO là dẫn chất của

propargylamin chứa mạch acetylenic

27 acetylenic.

Thuốc chống trầm cảm có liên quan tới cấu trúc amphetamin

B Iproniazid

28

Những hợp chống trầm cảm liên quan tới cấu

trúc amphetamin, Ngoại trừ

A Selegilin

29

TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA CÁC THUỐC IMAO

Kéo dài tác dụng của các amin thần kinh.

Hệ thần kinh trung ương: Các IMAO có thể có tác dụng kích thích thần kinh trung ương.

Tác dụng trên amin não IMAO mà tăng hoạt lực của monoamin bằng cách làm giảm sự chuyển hóa bởi IMAO

Cần chú ý các IMAO không chỉ ức chế MAO mà còn ức chế những enzym khác và chúng ảnh hưởng chuyển hóa ở gan đối với nhiều thuốc

30

Tác dụng phụ

Kích động, ảo giác tăng hay giảm phản xạ và co giật

Ngộ độc IMAO phức tạp và nguy hiểm hơn các thuốc khác

trị bệnh tâm thần, Nguy hiểm nhất là tác dụng lên hệ thống

gan, não và tim

Tương tác thuốc

Barbituric và carbamazepin kích thích hệ enzym ở gan làm

tăng chuyển hóa thuốc

Cimetidinức chế các enzym chuyển hóa gan nên làm tăng

nồng độ thuốc trong huyết tương

Dùng thận trọng với người uống rượu vì làm tăng trầm

cảm

Tranylcypromin kích thích tiết insulin nên cần theo dõi

đường huyết khi đang dùng các thuốc hạ đường huyết với

❑Chỉ định:

IMAO có hiệu quả trong chứng sợ

Có thể dùng trị hạ huyết áp thế đứng khi phối hợp với tyramin

❑Chống chỉ đinh

Bệnh nhân đang dùng contact lens Bệnh nhân nghiện rượu, đang uống rượu, tiền sử động kinh Bệnh nhân Packinson

Dùng hết sức cẩn thận nhất là đối với trẻ em mắc bệnh tim Thuốc có thể làm trầm trọng hơn bệnh tâm thần phân liệt Không dùng cho bệnh nhân hen suyễn

Ngừng thuốc vài ngày trước khi phẫu thuật vì thuốc làm tăng huyết áp

Bệnh nhân mẫn cảm, bị bệnh gan Bệnh nhân cường giáp hay đang dùng nội tiết tố tuyến giáp32

TRANYLCYPROMIN SULFAT

Tên khác: Espril; Niamid; Niamidal; Niaquitil; Nuredal

(C9H11N)2,H2SO4

p.t.l

Tên khoa học:

(1RS,2SR)-2-phenylcyclopropylaminsulphat

Tính chất: bột kết tinh trắng hay gần như trắng không

mùi hay có mùi quế nhẹ, tan trong nước, hơi tan trong

KIỂM NGHIỆM

❑ Định tính:

IR

Sulfat

❑ Thử tinh khiết Tạp chất liên quan: phương pháp sắc ký khí Giảm khối lượng do sấy khô, Tro sulfat

phương pháp đo thế)

34

TÁC DỤNG DƯỢC LỰC

❑CƠ CHẾ: Tranylcypromin gắn thuận nghịch trên

monoamin oxidase

❑TÁC DỤNG PHỤ:

Tai biến mạch máu não

Hạ huyết áp thế đứng có thể gặp

Rối loạn chức năng sinh dục, gan

Biếng ăn, run, múa giật, co rút chân tay, mệt mỏi, mất

ngủ, thiếu bạch cầu, thiếu bạch cầu hạt

Khi ngừng thuốc đột ngột có thể gây những tác dụng

phụ: bồn chồn, lo lắng, trầm uất, nhầm lẫn, tiêu chảy,

ảo giác, yếu cơ

35

❑Chỉ định

Chống trầm uất Chống hạ huyết áp thế đứng phối hợp với tyramin

❑Chống chỉ đinh: Người nghiện rượu, bia Thực phẩm chứa tyramin: trứng, đậu nành, phomat Các bệnh nhân có bệnh về tim mạch

Bệnh nhân suy thận, động kinh, hen suyễn

❑Dạng dùng: viên nén chứa tranylcypromin sulfat tương đương 10 mg tranylcypromin

❑Liều dùng:

Trị trầm cảm: 10mg – 30mg uống sáng và chiều trong 2 tuần Nếu thấy tác dụng kém thì có thể tăng thêm mỗi ngày 10mg

36

THUỐC CHỌN

LỌC SEROTONIN

S E L E C T I V E S E R O T O N I N R E U P T A K E

I N H I B I T O R ( S S R I S )

37

• Sau nhiều thập kỷ bị hạn chế một loạt thuốc chống trầm cảm mới ra đời Fluoxetin chất điển hình của những chất ức chế sự bất hoạt thần kinh bởi hoạt tính thu hồi serotonin Trong khi các thuốc mới chưa được chứng minh hiệu quả hơn các thuốc cũ thì tính an toàn và khả năng chịu đựng thuốc khiến cho các thuốc này được chấp nhận nhanh chóng và trở nên phổ biến

38

TÁC DỤNG DƯỢC LỰC

• Giống các thuốc 3 vòng hiệu quả chống trầm uất của nhóm này

là ức chế sự thu hồi cả serotonin và norepinephrin ức chế yếu

thu hồi dopamin

• Không giống các thuốc 3 vòng nó không có hoạt tính trên hệ

histaminergic, muscarinic, hay adrenergic receptor, điều này giải

thích các thuốc nhóm này không có tác dụng anticholinergic, gây

ngủ và những tác dụng trên tim mạch như thường gặp ở các

thuốc chống trầm cảm

• Venlafaxin có tác dụng trên cả vận chuyển serotonin và

norepinephrin, với 5 lần chọn lọc trên serotonin, trong khi

paroxetin khoảng 10 lần chọn lọc trên serotonin.

39

•Tương tác thuốc: các thuốc chọn lọc serotonin ức chế enzym

cytocrom P450, CYP2D6, CYP3A4 là những enzym chuyển hóa thuốc 3 vòng làm tăng nồng độ những thuốc này Loạn nhịp khi dùng chung thuốc 3 vòng và cocain Với ethanol làm tăng trầm cảm.

•Chỉ định: chuyên dùng để trị trầm cảm tương tự như các thuốc

nhóm khác.

•Chống chỉ định: Không nên dùng cho các phụ nữ có thai và

cho con bú chỉ dùng khi thật cần thiết Suy gan, suy thận Cẩn thận với người huyết áp cao Cẩn thận với người có tiền sử tâm thần Thận trọng với người có tiền sử động kinh

40

1/ Cho biết các nhóm thuốc điều trị bệnh trầm

cảm và các hoạt chất của nhóm này

2/ cấu trúc chung của các nhóm thuốc chống

trầm cảm và cơ chế tác động của các nhóm

3/ Cho biết những chất trung gian hóa học nào

liên quan tới bệnh trầm cảm

4/ Giải thích bệnh trầm cảm theo thuyết amin

41

41