Bài 6 - Hóa Dược 1 - Thuốc Trị Sốt Rét

Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này

Trang 2

ĐẠI CƯƠNG SỐT RÉT

2

Trang 3

3

Trang 4

4

Trang 5

5

Trang 6

6

Malaria:

Killing 1-3 M people and causing disease in 300 – 500 M people / year

The global distribution of malaria, showing areas where Plasmodium

falcifarum resistance to the most commonly used antimalarial drugs,

chloroquine and sulfadoxine-pyrimethamine

BỆNH TRUYỀN NHIỄM

Trang 7

7

Trang 8

8

Chu trình phát triển của Plasmodium spp

Trang 9

PHÂN LOẠI THUỐC TRỊ SỐT RÉT

Trang 10

10

• chống tái phát, điều trị tiệt căn: primaquin

• P falciparum: dùng dự phòng căn nguyên:

proguanil

Thuốc diệt thể

• TD lên giai đoạn hồng cầu, cắt cơn sốt rét

• Alcaloid quininquina, 4-amino quinolin,Artemisinin, dẫn chất acridin, sulfon, sulfamid,aryl-amino-alcol, kháng sinh tri sốt rét

Thuốc diệt

thể phân

liệt/máu

• Diệt giao bào của P.vivax, P.malariae, không diệt

giao bào của P.falciparum: quinin, cloroquin,

mepacrin, sulfon, sulfamid, tetracyclin, mefloquin, clindamycin

• Diệt giao bào của P.falciparum: Primaquin

Thuốc diệt

thể giao bào

• Ngăn cản/ức chế hình thành nang trứng và thoa trùng,

=> ngăn bệnh lan truyền: primaquin, proguanil.

Thuốc làm

ung giao bào

Trang 11

11

Thuốc điều trị cắt cơn

Thuốc điều trị tiệt căn

Thuốc dự phòng

Thuốc chống lây lan cho cộng đồng

Theo tác dụng trị liệu

Trang 13

Diệt thể giao tử (gamet) của loài Plasmodium, đặc biệt là

P.falcifarum trong máu người bệnh và làm ung giao tử ở muỗi Anopheles Dùng phòng sốt rét, chống lây lan.

→ Thuốc phòng chống lây lan

Primaquin: Tác dụng lên thể ngoài hồng cầu (thể ngủ) và thể phân liệt của P vivax, P ovale và P malariae.

→ Chống tái phát và điều trị tiệt căn

Trang 15

THUỐC TRỊ SỐT RÉT

15

- Dẫn chất aryl-amino-alcol

Quinine và dẫn chất

4-quinoleinyl methanol: mefloquin

9-phenanthren methanol: halofantrin, Lumefantrin

- Dẫn chất biguanidic: proguanil, cycloguanil

- Dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim

- Dẫn chất sulfonamide: sulfadoxin, sulfadimethoxin

- Dẫn chất sulfon: dapson

- Dẫn chất 2-hydroxynapthoquinin: atovaquon

- Dẫn chất diamidine: furamidin

- Kháng sinh trị sốt rét: các cyclin (tetracyclin, doxycycline,

tigercyclin), các macrolid và đồng loại (erythromycin, azithromycin, lincomycin), các fluoro quinolone (ofloxacin, norfloxacin, Rifampin)

Trang 16

+ amino 4-quinolein: cloroquin, amodiaquin

+ amino alcol: mefloquin, halofantrin

- Tác động chậm:

+ Thuốc kháng acid folinic: proguanil, pyrimethamin

+ Thuốc kháng acid folic: Sulfon, Sulfamid

Trang 17

QUININ VÀ CÁC MUỐI

Quinin-Quinidin và Cinchonin-Cinchonidin Quinin và cinchonindin là đồng phân tả triền

Trang 18

(8α, 9R)-6’-methoxycinchoban-9-ol)

N ở vị trí nào có tinh kiềm mạnh hơn?

N trong nhân quinuclidin có tính kiềm trung bình

N trong nhân quinolone

có tính kiềm yếu

Cả hai N đều có thể cho muối với các acid

2 loại muối base

+ Quinin hydroclorid dihydrat

+ Quinin sulfat dihydrat

Muối trung tính

Quinin dihydroclorid

Cấu trúc hóa học

Trang 19

Nhóm vinyl

–CH=CH2:khử hóa tạothành –CH2-

CH3

Chức alcol nhì:

Ester hóa tạo dẫn chất không đắng:

carbonat quinine (Aristoquin) hay

ethyl carbonat quinine (Euquinin)

Trang 20

Định tính

+ Sắc ký lớp mỏng, so sánh với chất đối chiếu chuẩn

+ Phản ứng tạo tủa với thuốc thử chung alkaloid (acid

picric, tannin, acid phosphomolybdic,…)

+ Phản ứng tạo huỳnh quang xanh da trời:

Quinin/acid có oxy (H2SO4) → dung dịch nước quinine cho huỳnh quang xanh da trời Khi thêm HCl huỳnh quang sẽ mất đi (Halogen cản trở phản ứng)

Trang 21

QUININ VÀ CÁC MUỐI Định tính

+ Phản ứng thaleoquinin

Phản ứng chung của các alkaloid Cinchona và các muối Quinin mang nhómmethoxy Dung dịch loãng muối quinine + Br2/NH4OH thừa → màu đỏ →chuyển sang màu xanh lục

+ Gốc acid: clorid, sulfat , formiat

Trang 23

Cơ chế tác động

+ Các chất này còn làm ngưng kết

haemozoin, một sắc tố được tạo ra

từ hemoglobin gây thiếu nguồn thức

ăn cần thiết cho kí sinh trùng sốt rét

Hemoglobobin Globulin

utilized by malarial parasite ferriprotoporphyrin IX

+ Quinin và cloroquin, mefloquin gắn

kết với ferriprotoporphyrin IX, được

tạo ra trong quá trình giáng hóa

hemoglobin, gây độc cho kí sinh

trùng.

Trang 25

+ Trên thần kinh, tim, hemoglobin niệu.

+ Hội chứng “Cinchonism” (ù tai, điếc, buồn ngủ, rối loạn giác quan, chóng mặt)

Trang 26

Quinidin hiệu quả trên ký sinh trùng sốt rét và

mạnh hơn quinine 2-3 lần nhưng tác dụng phụ

loạn nhịp tim.

Ở Hoa Kỳ và một số quốc gia khác (nơi không

sử dụng dạng quinin tiêm), quinidin được điều

trị sốt rét dạng nặng.

Trang 27

ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

Artemisinin là hoạt chất chính của cây

Thanh cao hoa vàng hay Thanh hao

(Artemisia annua L.), Họ Cúc

(Asteraceae)

Chứa nhóm peroxyd nội rất ít gặp

trong thiên nhiên

Thực tế không tan trong nước và dầu

Tan và khá bền trong dung môi không

phân cực

Bền vững với nhiệt → không bị phá

hủy ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng

chảy → tinh chế bằng thăng hoa

Có thể bị phân hủy trong dung môi

phân cực

Trang 28

Là một sesquiterpenlacton có chứa nhóm peroxyd nội trong cấu trúc trioxan, quyết định tác dụng diệt KST sốt rét của hoạt chất

1,2,4-+ Nhóm peroxyd nội, bền

vững trong môi trường

trung tính, bị phân hủy

trong môi trường kiềm

hoặc acid

+ Nhóm lacton, dễ bị thủy phân trongmôi trường kiềm hoặc acid và chophản ứng tạo oxim

+ Nhóm C=O trong chứclacton có thể bị khử hóatạo nhóm alcol bậc 2 Cácsản phẩm tạo thành phụthuộc vào tác nhân khửhóa

CẤU TRÚC HÓA HỌC

Bản chất hóa học của artemisinin:

ARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

Trang 29

Với tác nhân khử hóa là NaBH4 sẽ thu được dihydro-artemisinin (DHA)

Các dẫn chất ether hóahoặc ester hóa của DHA cóhoạt tính trị sốt rét tốt hơnartemisinin

Trang 30

Các dẫn chất của artemisinin được sử dụng làm thuốc trị sốt rét

Na dihydroartemisinin hemisuccinat (Artesunat) tan trong nước nhưng kémbền trong dung dịch nước → đóng gói dưới dạng bột, chỉ pha khi dùng

→ acid arteinic bền trong nước

Trang 31

Tại sao artelinate bền trong nước hơn artesunate?????

Trang 32

Artemision đang nghiên cứu lâm sàngARTEMISININ VÀ DẪN CHẤT

Trang 33

+ Sắc ký lớp mỏng: so với artemisinin chuẩn

+ Phổ IR: có định hấp thu của lacton và nhóm peroxyd giống phổ củaartemisinin chuẩn

+ Phản ứng với kali iodid trong môi trường acid, giải phóng iod cho màu xanhtím với hồ tinh bột Hoặc với kalidicromat/H2SO4, tạo màu xanh của acidpercromic (Phản ứng của nhóm peroxyd)

+ Phản ứng hydroxylamin hydroclorid trong kiềm và sắt (III) clorid, tạohydroxamat sắt có màu tím đậm (phản ứng của chức lacton)

ĐỊNH TÍNH

Trang 34

+ Quang phổ tử ngoại (UV)

Artemisinin và dẫn chất hấp thu yếu ở UV sóng ngắn (<210 nm), → không

thể định lượng trực tiếp bằng UV

+ Phản ứng phân hủy trước cột trong môi trường kiềm để chuyển

artemisinin thành dẫn chất Q292 (hấp thu UV mạnh ở 292 nm, phương

pháp của DĐVN II-1994), hoặc trong môi trường acid thành d/c Q260 (hấp

thu UV mạnh ở 260 nm)

+ Phương pháp khác

So màu khi phản ứng với vanillin/H2so4 đđ

Sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector điện hóa (HPLC-EC)

ĐỊNH LƯỢNG

Trang 35

+ Tác dụng lên thể phân liệt trong hồng cầu Có hiệu lực cao với

P falcifarum đã kháng cloroquin và các thuốc sốt rét khác (đa kháng).

+ Kết quả rõ rệt nhất với Sr thể não ở cả người lớn và trẻ em.

+ không kháng chéo với cloroquin và đã xuất hiện kháng thuốc + Artemisinin và dẫn chất cũng có tác dụng với P.vivax và

P.malariae, nhưng không nên dùng nếu không cần thiết, để tránh tạo chủng đề kháng.

+ Khá an toàn.

TÁC DỤNG

Trang 36

Fe(II) khử các liên kết peroxyd tạo nên các gốc tự do độc

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Trang 37

The "iron-triggered cluster bomb": According to former theory about themechanism of action of artemisinin, FelIFPIX catalysed the formation ofcarbon-based radicals in the digestive vacuole, deactivating proteinsmore or less indiscriminately

Trang 38

Recent results suggest that Fell-mediated radical formation

take place in cytosol; these radicals specifically inhibit a

sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA)

called as PfATP6

Trang 39

Trang 40

DẪN CHẤT 4-AMINO QUINOLIN Cấu trúc hóa học

+ Dẫn chất 4-aminoquinolin:

diệt thể phân liệt trong máu,

do đó dùng điều trị sốt rétcắt cơn sốt (cloroquin)

Trang 41

DẪN CHẤT 4-AMINO QUINOLIN

Trang 42

+ Cloroquin, quinine và

mefloquin gắn kết với

ferriprotoporphyrin IX, được

tạo ra trong quá trình giáng

hóa hemoglobin, gây độc cho

Trang 43

Dẫn chất 4-amino cloroquin

4-aminoquinolin tạophức với FPIX → độcvới KST SR

Thể kháng cloroquin:thuốc chuyển ra khỏinang tiêu hóa của KST

SR bởi bơm xuyênmàng có tên là bơmkháng cloroquin CRT

(cloroquin resistance transpoter)

Trang 44

Cơ chế kháng cloroquin

Điện tích dương của dạng tự

nhiên K76 của PfCRT

(Plasmodium falcifarum) giữ

dạng dication cloroquin ở lại

điểm tác động

Đột biến tại một điểm K76Tlàm mất điện tích dươngPfCRT và mang cloroquindication ra ngoài nội sinhchất của KST

pH=5,2

PfCRT

Trang 45

ACID AMIN

Nhóm R không phân cực và no

Nhóm R vòng

thơm

Trang 47

Kháng bơm PfCRT

Một số chất có thểtạo điện tích dươngcủa dạng PfCRT

pH=5,2

Cải thiện hiệu quả củacloroquin trên dòng đềkháng cloroquin khi sửdụng phối hợp

Đa đề kháng: N86Y (Asparagin → Tyrosin)

trên gen pfmdr1 (multidrug resistance) biểu

hiện ra bơm xuyên màng (PfMDR1) tương

ứng với đột biến pfcrt K76T)

Trang 49

+ Terbuquin không sửdụng trong lâm sàng

vì độc tính trên bạchcầu.

DẪN CHẤT 4-AMINO QUINOLIN Biến đổi cấu trúc – Sự đề kháng

Trang 50

+ Nhóm chức thân dầu ferrocenyl →ferroquin không gắn được vào bơmkháng cloroquin CRT

→ không thể vận chuyển ra ngoàinang tiêu hóa

→ hiện đang thử nghiệm lâm sàng

Dimer: piperaquin hiệu quảchủng kháng cloroquin

Phối hợp: dihydroartemisinin– piperaquin

DẪN CHẤT 4-AMINO QUINOLIN Biến đổi cấu trúc – Sự đề kháng

Trang 51

Diệt thể tiềm ẩn của p.vivax,

p.malaria dùng điều trị tiệt căn,

chống tái phát

→T1/2 ngắn =4-6 h, dùng mỗi

ngày trong 14 ngày

Trang 52

Cơ chế tác dụng

Primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid, tafenoquin.

Chưa biết rõ ràng

+ Nhưng cơ chế gây độc: liên quan

đến chất trung gian của primaquin

là dẫn chất quinolin-quinon → chất

oxy hóa khử chuyển vận điện tử, có

tác động như chất oxy hóa làm

giảm nồng độ glutathione dự trữ

trong gan → cơ chế tái sinh NADPH

bị tổn hại (NAPDH cần thiết cho sự

khử glutathione đã bị oxy hóa),

hồng cầu bị tan huyết gây

methemoglobin.

+ Những người thiếu glucose 6-phosphat dehydrogenase (G6PD rất cần đểtái tạo NADPH) rất nhạy cảm với primaquin, tafenoquin → chống chỉ định

Trang 53

4-quinoleinyl methanol: mefloquin

+ Dẫn chất 4-carbinol quinolin có gắnthêm F: tăng cường tác dụng, diệt thểphân liệt trong máu tốt → mefloquin

+ Nhóm carbinol thay bằng amino,mạch ngang mang Nitơ làm tăng tácdụng

DẪN CHẤT ARYL-AMINO-ALCOL

Trang 54

+ Diệt thể phân liệt trong máu cả 4 loài

Plasmodium, đặc biệt với P.falciparum

đã kháng cloroquin và kháng nhiềuthuốc sốt rét khác

+ Nên dùng phối hợp với thuốc khác đểtránh bị đề kháng

Fansimef: Mefloquin + Fansidar+ Hiện nay xuất hiện một số chủng

P.falciparum kháng mefloquin và có sựkháng chéo với halofantrin và cloroquin

DẪN CHẤT ARYL-AMINO-ALCOL 4-quinoleinyl methanol: mefloquin

Trang 55

Cơ chế đề kháng aryl-amino-alcol

+ Gia tăng số lượng gen pfmdr1

mã hóa protein vận chuyển

xuyên màng (ABC membrane

transporter-PfMDR1) làm giảm

nồng độ thuốc ở tế bào chất của

ký sinh trùng sốt rét

+ Đây cũng là cơ chế chủ yếu mà KST

SR đề kháng với quinine, mefloquin,

halofantrin, lumefantrin và các

artemisinin

Trang 56

9-phenanthren methanol: halofantrin, lumefantrin

+ Nhóm carbinol thay bằngamino mạch ngang mang Nitơlàm tăng tác dụng

+ Diệt thể phân liệt trong máucủa KST SR, đặc biệt với

P.falciparum.

Trang 58

Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của các chất kháng folic (antifolic)

+ Sulfamid và sulfon ức chế cạnhtranh sự tổng hợp acid folic của

Plasmodium

PABA + Acid glutamic + Pteridin dướitác động của men dihydropteroatsynthetase (DHPS) Người không tựtổng hợp được acid folic

Cơ chế tác dụng của các chất kháng folic (antifolinic)

Pyrimethamin và proguanil ức chế đặchiệu men dihydrofolat reductase(DHFR) của Plasmodium

→ Ngăn chặn sự tạo thành acidtetrahydrofolic

→ Ức chế tổng hợp ADN và ARN

CHẤT KHÁNG CHUYỂN HÓA

Trang 60

Chất kháng chuyển hóa (antimetabolites)

Chất kháng folinic (antifolinic) = kháng DHFR)

Dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim

Phối hợp chất ức chế chuyển hóa (DHPS và DHFR)

Fansidar ® = sulfadoxin + pyrimethamin

CHẤT KHÁNG CHUYỂN HÓA

Trang 62

Malarone (GSK): Atovaquon + Proquanil

+ Atovaquon là một quinon thân lipid đã được đưa vào sử dụng

+ Do có cấu trúc giống coenzyme Q nên ức chế hoạt động của cácubiquinone của KST

P.falciparum

Pneumocystis carinii (ký sinh trùng gây bệnh viêm phổi)

Toxoplasma gondii ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch (HIV/AIDS, ghép cơquan, hóa trị liệu ung thư)

+ atovaquon còn có hoạt tính ức chế dihydrofolat reductase (DHFR) của

ký sinh trùng, đặc biệt là P.falciparum

Trang 63

+ atovaquon tạo liên kết hydro với phần gắn kết của sắt – sulfur và

cytochrome b → ức chế sự chuyển động của phần gắn kết Fe-S

+ Atovaquon chotác động đồngvận với proguanil,chlorproguanil

nhưng không vớicycloguanil vàpyrimethamin

→ cơ chế chưarõ

CHẤT ỨC CHẾ HÔ HẤP

Plamodimum

Trang 64

+ Phối hợp dihydroartemisinin – piperaquin

+ Quinin: vẫn còn tác dụng tốt điều trị sốt rét nặng (sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch kết hợp với doxycycline hoặc clindamycin)

Trang 65

+ amodiaquin, dẫn chất 4-aminoquinolin, vẫn còn hiệu quả kháng lại dạng đề kháng cloroquin nhưng nhiều tác dụng phụ.

+ mefloquin Arylamino alcohol, sử dụng riêng lẻ không còn hiệu quả ở vùng Đông Nam Á và cần thiết phải phối hợp với artesunate

+ Sự phối hợp giữa lumefantrin (arylamino alcohol) với artemether: có hiệu quả tốt nhưng đã có vài trường hợp báo cáo không còn hiệu quả ở Đông Nam Á.

+ kết hợp giữa chất ức chế hô hấp atovaquon và proguanil cho hiệu quả trong điều trị cũng như dự phòng nhưng đắt.

SỬ DỤNG THUỐC

Trang 67

67

Định dạng
Số trang	67
Dung lượng	2,38 MB
File đính kèm	B6 thuoc tri sot ret.rar (2 MB)