Bài 6 - Hóa Dược 1 - Thuốc Trị Virus

Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này

lipid chứa lipoprotein

- Phân loại : virus ADN

hay ARN

ĐẠI CƯƠNG

+ ADN virus : Thủy đậu, herpes, adenovirus (viêm mắt, viêm họng) Hepadnavirus (HBV), papillomavirus (mụn cóc) Phóng thích ADN vào tế bào ký chủ, tổng hợp ARN.

+ ARN virus : Rubella, Rhabdovirus, picornavirus (viêm não, viêm gan A, sốt bại liệt); arenavirus (viêm não, bại liệt), flavivirus (viêm não Tây sông nile, viêm gan C, orthomyxovirus (cúm), paramyxovirus (sởi, quai bị), coronavirus (SARS, ớn lạnh…) Các Retrovirus cũng là

ĐẠI CƯƠNG

Nghiên cứu thuốc trị virus khó khăn do:

+ Sao chép virus tùy thuộc vào chuyển hóa tế bào ký chủ Diệt virus ảnh hưởng ký chủ

+ Virus HIV khó khăn hơn do ?????

• Không có model thú vật thử nghiệm

• Bệnh nhân suy giảm hệ thống miễn dịch, nhiều

bệnh cơ hội.

• Ủ bệnh dài => dễ biến dị, không có epitope chung (khu kháng nguyên)

ĐẠI CƯƠNG

- Thuốc lý tưởng; rất khó khăn

- Thuốc chủng ngừa: nhờ công nghệ gen

+ Cúm, bạch hầu + Viêm não, ho gà.

+ Viêm gan siêu vi B + Bại liệt

+ Ung thư cổ tử cung

CÁC THUỐC TRỊ HERPES VIRUS

- HSV-1

+ Gây bệnh miệng, mặt, da, thực quản, não

- HSV-2

+ Sinh dục, trực tràng, da, tay, màng não

Đặc điểm cấu trúc các thuốc trị virus herpes

+ Cấu trúc tương tự base purin và pyrimidin

+ Gắn thêm halogen, trifluoromethyl

+ Thay đổi phần đường

Cơ chế tác động:

+ Ngăn cản kéo dài chuỗi ADN

+ Ngăn thành lập nối diesterphosphat ở 5-OH của các

CÁC THUỐC TRỊ HERPES VIRUS

+ Cấu trúc tương tự base pyrimidin và

purin

+ Gắn thêm halogen, trifluoromethyl

+ Thay đổi phần đường

Cơ chế tác động:

+ Ngăn cản kéo dài chuỗi ADN

+ Ngăn thành lập nối diesterphosphat ở

5-OH của các nucleosid

CÁC THUỐC TRỊ HERPES VIRUS

Định lượng

CÁC THUỐC TRỊ HERPES VIRUS

CÁC THUỐC TRỊ HERPES VIRUS

CÁC THUỐC TRỊ HERPES VIRUS

NHÓM TƯƠNG TỰ NUCLEOSID

GANCICLOVIR

Valganciclovir là Valin-Ganciclovir

Là dẫn cất phosphor vô cơ duy nhất

Ức chế ADN polymerase của virus

FOSCARNET

CÁC THUỐC TRỊ CÚM

R= NH2

Amantadin

Rimantadin

THUỐC TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI

HUMAN INTERFERON

+ Glycoprotein ở người (alpha, beta, gama) chỉ có alpha và beta

có tác dụng

+ Interferon alpha-2a và 2b có M=19.000 (165 a.a)

+ Sản xuất bằng phương pháp DNA recombinated

+ Cơ chế

- Gây kết dính vi khuẩn trên bề mặt receptor

- Kích thích gen sản xuất protein ức chế virus

THUỐC TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI

+ Có 3 loại trên thị trường:

- Loại alpha-2a (Roferon®) :ISC

- Loại alpha-2b (Intron®) : ISC

THUỐC TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI

THUỐC TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI

LAMIVUDIN

THUỐC TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI

+ Phối hợp với interferon để trị viêm gan siêu vi C

+ Cơ chế hiện nay chưa được rõ ràng

RIBAVIRIN

THUỐC TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI

ENTERCAVIR

FDA approved 3/2005

CẤU TẠO VIRUS HIV

Tìm ra 1983 tại viện Pasteur Paris

CẤU TẠO VIRUS HIV

+ Cấu tạo bởi 9 gen:

- 3 gen cấu trúc cơ bản

• gag: tổng hợp protein lõi

• pol: tạo enzyme cho quá trình sao chép

• env: tổng hợp vỏ gp 160 (gp 41 và gp 120)

- 6 gen can thiệp vào

• Hệ thống hoàn chỉnh ARNm

• Tổng hợp các protein virus

• Biểu thị của các virion trong tế bào nhiễm

• Lây nhiễm của các virus tự do

CHU KÌ SAO CHÉP VIRUS HIV

HẬU QUẢ CỦA SỰ SAO CHÉP

Sụt giảm đáng kể lượng CD4

Suy giảm miễn dịch của ký chủ

→ Sai lạc hiện tượng tự miễn

→ Bệnh của toàn bộ hệ thống miễn dịch

+ CD > 500: chưa bệnh, tái khám sau 6 tháng

+ 200 <CD4< 500: nguy cơ nhiễm trùng cơ hội 18 tháng

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

NHÓM ỨC CHẾ RT – CÁC NUCLEOSID

+ Tổng hợp 1964 – Sử dụng 1985 cho HIV

(Azidothymidine= Zidovudine)

Có hoạt tính trên retrovirus các loài có vú

Liều lượng: 600 mg/ngày

Rối loạn huyết động, độc tủy xương

Nhức đầu, đau cơ, ói mửa, mất ngủ

Cơ chế:

-N=N+

=N-CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

NHÓM ỨC CHẾ RT – CÁC NUCLEOSID KHÁC

DIDANOSIN

STAVUDIN ZALCITABIN

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

NHÓM ỨC CHẾ RT – CÁC NUCLEOSID KHÁC

ABACAVIR

LAMIVUDIN

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

NHÓM ỨC CHẾ RT – CÁC NUCLEOSID KHÁC

NEVIPARIN

SD khi đề kháng AZT

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

NHÓM ỨC CHẾ PROTEASE

INDINAVIR

RITONAVIR

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

NHÓM ỨC CHẾ PROTEASE

SAQUINAVIR

NELFINAVIR

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

AMPRENAVIR

NHÓM ỨC CHẾ PROTEASE

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

ENFUVIRTID

Là polypeptide gồm 36 acid

amin

Là một phần dẫn chất Gp41

của virus HIV

Giá thành cao, nhiều dị ứng

KẾT LUẬN

+ Khó điều trị, chỉ là các virostatic

+ Quá nhiều tác dụng phụ và độc tính

+ Kháng thuốc nhanh (không có thuốc

nào điều trị hơn 6 tháng)

+ Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhanh

ĐẠI CƯƠNG

ĐẠI CƯƠNG

52% nhiễm giun tóc

ĐẠI CƯƠNG

+ Gây tắc ông mật, phù chân voi, ho khan, dị

ứng

+ Các loại giun sán ký sinh ở người:

- Nhóm giun tròn (Nematode): Giun kim, giun

tóc, giun móc…

- Nhóm sán lá, sán máng (Trematode): Sán lá

gan, sán lá phổi, sán lá ruột, sán máng…

- Nhóm sán dải (Teania saginata, Teania

solium): Sán bò, sán lợn, sán cá…

ĐẠI CƯƠNG

CÁC THUỐC TRỊ GIUN SÁN

NICLOSAMID

2’,5-dichloro-4’-nitrosalicylanilidKhông tan trong nước

Tan trong 150 phần alcolHơi tan trong ether, CHCl3, aceton

- Ức chế phosphoryl hóa → Ngăn tổng hợp ATP

- Phong bế chu trình Kreps → Tích lũy acid lactic

- Rối loạn chuyển hóa

- Nhạy cảm hơn với enzyme protease của vật chủ

CÁC THUỐC TRỊ GIUN SÁN

PIPERAZIN ADIPAT VÀ PIPERAZIN CITRAT

+ Định tính: IR và độ chảy

+ Định lượng: môi trường khan với HClO4 0,1 N

+ Cơ chế: Làm tê liệt cơ giun đũa do chặn

acetylcholine tại synape

CÁC THUỐC TRỊ GIUN SÁN

CÁC DẪN CHẤT CỦA BENZIMIDAZOL

Thiazol-4-yl H 2-(thiazol-4-yl)-1H-benzimidazol Thiabendazol

Thiazol-4-yl NHCOOMe

NHCOOMe CO-(pF)Ph

[5-(4-fluorobenzoyl)-1H-benzimidazol-2-yl] methyl carbamat

Flubendazol

NHCOOMe SPh (5-phenylthio-1H-benzimidazol-2-yl) Fenbendazol

NHCOOMe Opr

(5-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat

Oxibendazol

NHCOOMe

(5-cyclopropylcarbonyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl carbamat

Ciclobendazol

2,3-diclorophenoxy

2-methylthiobenzimidazol

6-cloro-5-(2,3-diclorophenoxy)-Triclabendazol

CÁC THUỐC TRỊ GIUN SÁN

BENZIMIDAZOL – CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

- Tác động lên tubulin  Ức chế thành lập ống

vi quản (Ruột của giun tròn và vỏ của sán dãi)

→ KST rối loạn hình thái  giải phóng enzym

thủy giải

- Phong bế hấp thu glucose => giảm tổng hợp

ATP

CÁC THUỐC TRỊ GIUN SÁN

BENZIMIDAZOL – CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

→ Tốt trên giun tròn, liều cao có thể tác dụng trên nang sán

→ Mebendazol và Albendazol tốt trên cả sán dãi

CÁC THUỐC TRỊ GIUN SÁN

NHÓM TETREHYDROPYRIMIDIN-PYRANTEL VÀ DC

Pyrantel emboat (Combantrin ® )

Bột màu vàng nâu, mùi đặc trưng

Chuyển thành đồng phân Z kém tác dụng hơn

dạng E bởi ánh sáng

CÁC THUỐC TRỊ GIUN SÁN

PRAZIQUANTEL

Định tính: UV (224, 263, 270), IR Định lượng: UV 265 nm

- Sán máng: chuyển hóa đường, tăng thấm màng tế bào

- Các KST khác: Kích thích enzyme proteolic của vật chủ làm tiêu vỏKST

CÁC THUỐC TRỊ GIUN SÁN

Diclorophen Bithionol

Chỉ định: Sán dãi (single dose với diclorophen)

Sán lá với bithionol

CÁC THUỐC TRỊ GIUN SÁN

PYRVINIUM EMBOAT

CÁC THUỐC TRỊ GIUN SÁN

TRỊ GIUN CHỈ

Avermectin

ĐẠI CƯƠNG

BỆNH LỴ DO AMIB

+ Có khoảng 500 triệu người

mang Entamoeba histolytica

+ Là ký sinh trùng đơn bào kỵ khí,

có khả năng di chuyển có định

hướng nhờ các chân giả

+ Có thể gây tử vong nếu viêm

đại tràng cấp hay apces gan, não

+ Amib thường hay gặp ở các

nước nhiệt đới

ĐẠI CƯƠNG

NHIỄM GIARDIA

+ Nhiễm Giardia là bệnh nhiễm ký

sinh trùng đơn bào đường ruột, do

loại trùng roi Giardia lamblia gây

ĐẠI CƯƠNG

TRICHOMONAS

+ Là một đơn bào hình roi, kỵ khí

+ tác nhân gây viêm âm đạo sau

Candida

+ lây nhiễm qua đường tình dục

NHÓM 5-NITROIMIDAZOL

+ Trị được vi khuẩn yếm khí (Xoang, tai mũi họng )

+ Phối hợp với spiramycin (thuốc thải trừ qua

đường tai mũi họng)

+ Phối hợp với clarithromycin + PPI: H.pylori

→ Tạo gốc tự do → tham gia hệ thống da enzyme →

can thiệp vào quá trình nhân đôi → gãy ADN của

NHÓM 5-NITROIMIDAZOL

ĐIỀU CHẾ

NHÓM 5-NITROIMIDAZOL

ĐIỀU CHẾ

Dimetridazol

Metronidazol

NHÓM 5-NITROIMIDAZOL

ĐIỀU CHẾ

Tinidazol

Ornidazol

NHÓM 5-NITROIMIDAZOL

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

- Trichomonas vaginalis: 2g/ngày x 10 ngày

(metronidazole)(single dose với tini và secni)

- Lambia: 2g/ngày x 5 (metronidazole)

(single dose 2g với các chất còn lại)

- Vi khuẩn yếm khí

Helicobacter pylori: metronidazol +

NHÓM 5-NITROIMIDAZOL

LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG DƯỢC LỰC

+ Nhóm NO2: cần thiết, bắt buộc phải có

+ Nhóm thế ở N1 là cần thiết

+ Vị trí 2 là methyl, phenyl, carbamat, các nhóm chức có O

NHÓM 5-NITROIMIDAZOL

MỘT SỐ CHẤT MỚI NGHIÊN CỨU

Fexinidazol Propenidazol

DẪN CHẤT THIAZOL

CẤU TRÚC

NHCOMe N-(5-nitrothiazol-2-yl)acetamid Aminitrozol

NHCHO N-(5-nitrothiazol-2-yl)formamid Forminitrozol

carboxamid

N-(5-nitrothiazol-2-yl)thiophen-2-Tetonitrozol

2-on

N-(5-nitrothiazol-2-yl)imidazolidin-Nitrozol

KHÁNG SINH NHÓM AMINOSID

PARAMOMYCIN

Tác dụng tương tự aminosid

CD: amib ruột, Giardia

Nhiễm Cryptosporidum parvum

METRONIDAZOLE

SECNIDAZOLE

TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC

Hoạt tính mạnh đối với:

+ Vi khuẩn Gr(-) và Gram(+) yếm khí Bacteroides fragilis

+ Đơn bào

- Trichomonas vaginalis

- Entamoeba histolytica

- Giardia lambia, G intestinalis, G duodenalis

Chưa thấy đề kháng (dù đã được sử dụng trên 30 năm)

dụng tốt trên Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori

TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC

MIC SECNIDAZOL vs METRONIDAZOLE VÀ TINIDAZOLE

TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

+ Ngấm thụ động vào tế bào vi sinh vật, đơn bào

+ Làm gián đoạn dòng electron nội bào VSV

+ Tác động chọn lọc trên ADN của vi sinh vật yếm khí

- Bẻ gãy chuỗi ADN

- Làm hỏng cấu trúc xoắn

- Độc với tế bào VSV có nhiều ADN chứa purin và

thymin (Trichomonas và Entamoeba)

TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC

CHỈ ĐỊNH VÀ LIỀU DÙNG

1 Amib ruột cấp, Giardia

+ Người lớn: 2g, single dose hay chia nhỏ liều

+ Trẻ em: 30mg/kg, single dose hay chia nhỏ liều

2 Amib ruột không triệu chứng (thể minuta)

+ Người lớn: 2g, single dose hay chia nhỏ liều x 3 ngày+ Trẻ em: 30mg/kg, single dose hay chia nhỏ liều x 3 ngày

4 Trichomonas tiết niệu sinh dục, nhiễm khuẩn âm đạo

+ Người lớn: 2g liều duy nhất

+ Điều trị cho cả vợ và chồng

TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH

+ Tăng tác dụng chống đông của warfarin

+ Có tác dụng antabuse → không dùng

chung với rượu

• Ba tháng đầu thai kì, khi cho con bú

• Mẫn cảm với metronidazol