Bài 5 - Hóa Dược 1 - Thuốc Kháng Lao

Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này

THUỐC KHÁNG LAO

PHONG

Sơ lược về bệânh lao

• Là một bệnh xã hội gây ra bởi Mycobacterium

tuberculosis do Robert Koch tìm ra năm 1882 do đó

còn gọi là vi trùng Koch hay BK

Robert Koch - Nobel 1905

1843 1910

Hầu hết các bộ phận trong cơ thể đều có thể bị lao : Laoxương, lao hạch, lao màng não, lao phổi trong đólao phổi chiếm tỷ lệ cao nhất (70%).

Điều trị khĩ khăn: do đặc điểm màng tế bào

1908 – 1920: tìm ra vaccin BCG

Từ 1950: nhiều thuốc chống lao tốt ra đời

Hiện nay với sự tiến bộ của hóa trị liệu cùng với sự hỗ trợcủa các phương tiện chẩn đoán và trị liệu hiện đại bệnhlao có thể điều trị một cách dễ dàng bệnh nhân có thểkhỏi hẳn sau thời gian điều trị

Sơ lược về bệânh lao

• Theo thơng báo của Tổ chức Y tế Thế giới tại Hội nghịquốc tế về lao lần thứ tư họp tại Mỹ (tháng 6/2002), trungbình mỗi năm trên tồn thế giới cĩ ít nhất trên 2 triệungười tử vong do lao và khoảng 8 triệu người bị mắc lao.

• Theo thống kê 2008 44% dân số Việt Nam bị nhiễm lao.Mỗi ngày cĩ 400 người mắc bệnh lao, 55 người chết vìbệnh lao

Sơ lược về bệânh lao

Nguyên nhân của tình trạng gia tăng bệnh lao

• Bệnh lao thường tập trung ở những nước nghèo lànhững nước các điều kiện kinh tế thấp, các phương tiệnphòng chữa bệnh kém Các thuốc chống lao tuy rẻ tiềnnhưng một ca điều trị lao thường dài (6-8 tháng) do đóđòi hỏi một số lượng thuốc lớn mà không phải bất cứmột quốc gia nào, một gia đình hay cá nhân nào cũngcó thể cũng dễ dàng đáp ứng Do đó bệnh lao khôngphải chỉ là một hiện tượng y học thuần túy mà còn làvấn đề kinh tế xã hội

Trận địa chống lao nước nghèo

Trận địa chống lao nước giàu

Mắc lao

NHiễm lao

Mắc lao

Trị lao

• Sự đề kháng thuốc là vấn đề đáng báo động Thí dụ :tại Mỹ trong những năm 1982-1986 tỷ lệ đề khángRifampicin là 0,5% đến 1991 là 3% đề kháng INH1982-1986 là 3% đến 1991 là 7%.

• HIV làm giảm khả năng miễn dịch của cơ thể dẫn tớilàm nặng hơn bệnh lao, cụ thể tăng số bệnh lao trongsố người nhiễm lao hay rút ngắn thời gian chuyển từnhiễm lao sang bệnh lao

Hệ miễn dịch

HIV

Nhiễm lao Mắc lao

SƠ LƯỢC VỀ VI KHUẨN LAO

Hình thể Mycobacterium tuberculosis

Cấu tạo màng mycobacterium tubeculosis

Acid mycolic

ĐIỀU TRỊ LAO THEO QUAN NIỆM CŨ

• Phòng và phát hiện bệnh

Cách li

Tốn kém Không cần thiết Khảo sát tại Madrat ( Ấn độ )

1 năm

1 năm

1 người mắc lao

• Phát hiện bệnh

Thử máu

Không phân biệt được người mắc lao và nhiễm lao cũng như lẫn với một số bệïnh khác

thường chỉ dùng phát hiện lao phổi

• Hóa trị liệu lao cũ

Trứớc kia do không hiểu biết đầy đủ về

BK nên các phác đồ điều trị thường là

• Hiếu khí tuyệt đối

Trực khuẩn lao rất cần oxy để phát triển Khi thiếu oxy

BK sẽ ngừng phát triển và ở trạng thái ngủ Dạng nàykhông nhạy cảm với thuốc

ĐẶÊC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO

• Sinh sản chậm

20giờ / lần và thuốc chỉ có tác dụng vào lúc này Điều nàyrất quan trọng vì chỉ cần uống thuốc 1 lần / ngày và phảidùng trong nhiều ngày

20 giờ

Sau khi tiếp xúc với thuốc một số BK bị tiêu diệt số còn lại

ở trạng thái ngủ lúc này thuốc kém tác dụng do đó nêndùng thuốc cách quãng (2-3 lần tuần)

• Chu trình phát triển vi khuẩn lao

Đại thực bào

pH acid Thiếu oxy

Vi khuẩn phát triển chậm

Bã đậu Hang lao

pH trung tính Thiếu oxy

Vi khuẩn phát triển chậm

pH trung tính Nhiều oxy

Vi khuẩn phát triển nhanh

• Đề kháng thuốc

Tỷ lệ đột biến đề kháng thuốc khá cao Trong 106 trực khuẩn có: 40 kháng streptomycin

5 kháng INH0,1 kháng Rifampicin

Ở Việt nam tỷ lệ bệnh nhân đề kháng thuốc

Tên thuốc Dạng trực khuẩn lao nhạy cảm

Streptomycin ( trực khuẩn trong hang lao)

INH (trực khuẩn trong hang lao và đại thực bào)

Pyrazinamid ( trực khuẩn trong đại thực bào)

Rifampycin Tác dụng trên cả 3 dạng nhưng kém trên bã đậu Ethambutol Kìm khuẩn

PAS Kìm khuẩn

CÁC PHÁC ĐỒ TRỊ LIỆU LAO

- Tiêu diệt nhanh nguồn lây nhiễm

- Ngăn ngừa sự chọn lọc đột biến kháng thuốc

- Tiêu diệt hết các vi trùng trong các sang thương tránhtái phát

Mục đích

Các giai đoạn của phác đồ điều trị lao

- Giai đoạn tấn công

- Giai đoạn củng cố chống tái phát

12 tháng : 3 S,H/ 6S,H / 3 H

9 tháng : 3 S,H,Z/ 6S,H

8 tháng : 2R, S,H,Z/ 6H,E hay 2R,S,H,Z/ 6H,T

6 tháng : 2R,H,Z/ 4R,H ( dùng cho trẻ em )Trong đó : S streptomicin

THUỐC KHÁNG LAO THÔNG DỤNG

ISONIAZID

Tên khác: INH, Rimifon

C6H7ON3 P.t.l: 137,14 Tên khoa học: Isonicotinoylhydrazin

➢Mayer và Maly đã tổng hợp năm 1912 nhưng không biết được tác dụng của nó

➢1964 Domagk thấy thiosemicarbazon của aldehyd benzoic có tác dụng kháng lao.

➢Thay aldehyd benzoic bằng aldehyd nicotinic và aldehyd

isonicotinic có tác dụng mạnh hơn

➢Để điều chế aldehyd isonicotinic phải qua isoniazid

N

NH=N-NH-CS-NH2

Thiosemicarbazon

➢Isoniazid đã được FDA cho phép sử dụng 1952

➢Cho tới bây giờ INH vẫn là một thuốc kháng lao tốt nhất

TÍNH CHẤT

• Lý tính: Bột kết tinh trắng hay hơi vàng hoặc tinh thể không màu, không mùi, vị lúc đầu hơi ngọt sau hơi đắng Dễ tan trong nước, khó tan trong ether và chloroform

• Hóa tính:

- Đốt INH với Na2CO3 khan sẽ giải phóng pyridin mùi đặc biệt

- Phản ứng thế Br2

- Do trong nhân có chứa dị vòng có N bậc 3 nên INH mang tính chất giống alkaloid và cũng cho những phản ứng với thuốc thử chung alkaloid: thuốc thử dragendorff cho tủa nâu

N

CONHNH2

Br2

N Br Br

CONHNH2

- N trong nhân có tính kiềm nên có thể tạo tủa với nhiều kimloại nặng (Fe, Cu, Zn, Al)

N

O NNH2

2

Cu++

N

OH O

N2 Cu2O

+ +

Tủa đỏ Phản ứng với thuốc thử Fehling

• Tác dụng phụ

Độc gan: Phát ban, vàng da, rối loạn thần kinh

Độc thần kinh: Viêm dây thần kinh vận động, cảm giác, co giậtViêm khớp, đau lưng

➢ Độc tính liên quan đến sự thiếu hụt vitamin B6 Có hai giảthiết: INH kết hợp với vitamin B6 tạo thành chất không có tácdụng hoặc INH tranh chấp với vitamin B6 trên receptor

Tính chất

• Bột kết tinh trắng hay gần như trắng không mùi hay gầnnhư không mùi Ít tan trong nước , cloroform, alcol và rất íttan trong ether

Kiểm nghiệm

• Định tính Phổ IR UV ( max 268 nm )

• Đun sôi với NaOH cho mùi amoniac

• Nhiệt độ nóng chảy: 188oC – 191oC

• Phản ứng với FeSO4

N

N CONH2

NH OH

N

N C FeSO4

++

Fe 2

-N

N C

O NH

 Thử tinh khiết

• Màu sắc và độ trong của dung dịch

• Giới hạn acid kiềm

• Tạp chất liên quan : Sắc ký lớp mỏng

• Kim lọai nặng

 Định lượng

• Bằng phương pháp môi trường khan

• Thủy phân chế phẩm với NaOH giải phóng NH3 Hứng

NH3 vào H2SO4 0,05M và định lượng H2SO4 0,05M dưbằng NaOH 0,1M

 Tác động dược lực

Pyrazinamid (PZA) được dùng chuyên biệt để trị lao PZAlà thuốc hàng đầu khi thêm vào phác đồ cùng vớiisoniazid, ethambutol, rifampicin, streptomycin trong điềutrị lao nhạy cảm hay đề kháng

 Cơ chế tác động

 Tác dụng phụ

Chủ yếu ở gan nên không dùng cho người yếu gan Ngoài

ra có thể gây ức chế thải trừ acid uric, đau khớp, sốt,buồn nôn, nôn

 Chỉ định.

Chuyên trị lao trong giai đoạn đầu thường với vai tròchống tái phát trong các phác đồ Chỉ dùng trong sự phốihợp với thuốc chống lao khác Bị đề kháng nhanh chóng

 Dạng dùng : viên 500mg

 Liều dùng: 20-35mg/kg/24 giờ

N H

CH2OH C

C2H5

CH2OH

Tên khác : myambutol

C10H24N2O2 2HCl P.t.l 277,23 Tên khoa học 2,2’-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol

NH22

CH3CH2

CH3CH2

Tính chất

• Bột kết tinh trắng , hầu như không mùi Tan trongcloroform, methylen clorid; kém tan hơn trong benzen;hơi tan trong nước Dạng muối HCl dễ tan trong nước

• Nhiệt độ nóng chảy 87.5-88.8oC

CH2OH

C Cu

Kiểm nghiệm

 Định tính: Phổ IR và các phản ứng trên.

 Định lượng: Định lượng môi trường khan: chuẩn độ bằng

HClO4. 0,1N trong môi trường acid acetic băng và thủy ngân acetat chỉ thị tím tinh thể

Tác động dược lực

Ethambutol được dùng điều trị nhiễm mycobacteria: M tuberculosis; M bovis; M marinum; M kansasii, M avium,

M fortuitum, M intracellulare Nó thường dùng phối hợp

vơi isoniazid, pyrazinamid Nó có tác dụng cả trên chủngđã đề kháng INH

•  Cơ chế tác động

• Ethambutol ức chế Arabinosyl transferase, kết quả là ứcchế tổng hợp Lipoarabinomanan

39

O

OH H

OH H

H H

H

P O

OH O

 tác dụng phụ

• có thể gây đau đầu, đau khớp, đau bụng Phản ứng phụquan trọng nhất là trên thần kinh thị giác dẫn đến khôngphân biệt được màu xanh, đỏ Không thận trọng ( ngừngthuốc ) có thể dẫn tới mù Không nên dùng cho trẻ em

 Dạng dùng viên 100, 400mg

 Liều dùng 15mg/kg/ngày

CH3

CH3OH

methyl-8-deca[1,11,13]trienimino)naphtho[2,1- b ]furan-1,11(2 H) -dion 21-acetat

Ñieàu cheá

H3C

NH O

O

CH3

CH3OH

O

CH3

CH3OH

Tính chất

✓Bột kết tinh màu đỏ gạch đến đỏ nâu dễ tan trongcloroform, methanol, DMSO hơi tan trong aceton, ethanol,ether, tetraclorid và nước Rất bền trong DMSO, khá bềntrong nước

✓Phân hủy ở 183-188oC

✓UV max (pH 7.38): 237 , 255 , 334 , 475 nm

Kiểm nghiệm

Định tính IR, UV (  max 237, 254, 334, 475 nm )

Trộn 25mg chế phẩm với 25ml nước thành hỗn dịch Lọc và thêm vào dịch lọc 1ml dung dịch amonipersulfat 10% trong dung dịch đệm photphat pH=7 Màu của dung dịch chuyển từ vàng cam tới đỏ tím.

Định lượng: bằng phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 475nm

Tác động dược lực.

Rifampicin được coi là thuốc tốt nhất hiện nay tuy nhiên nó cũng không bao giờ dùng một mình vì sự đề kháng phát triển nhanh chóng.

 Cơ chế tác động: Rifampincin ức chế ADRP (DNAdependent RNA polymerase) dẫn tới ức chế tổng hợpRNA vi khuẩn

ADRP

RNA ADN

Rifampicin

 Tác dụng phụ

• Rifampicin có thể gây viêm gan

• Rifampicin có thể làm các dịch như nước tiểu , nước bọt,nước mắt có màu đỏ Rifampicin cũng độc với tủy sống

• Trị lao cho phụ nữ có thai cần theo dõi đề phòng nhữngnguy cơ có thể xảy ra

• Rifampicin đi vào sữa mẹ nhưng ảnh hưởng trên trẻ sơsinh chưa thấy

 Tương tác thuốc

• Rifampicin có tác động trên hệ thống enzym cytocrome

P-450 ở gan và do đó có thể làm giảm nồng độ và hiệu lực của những thuốc sau:

• Chloramphenicol, corticosteroid, cyclosporin, diazepam các chất này Rifampicin tăng chuyển hóa AZT ở gan trong điều trị HIV.

 Liều dùng

• Trị lao: Người lớn: 600mg ngày uống 1 lần cách xa bữa

• Trẻ em: Uống hỗn dịch tùy theo tuổi:

0-1 tháng tuổi 10mg/kg/1lần / ngày1-7 tuổi: 100mg/5kg/ 1lần / ngàyTrên 7 tuổi: Uống như người lớn

• Dạng tiêm pha trong dung môi đi kèm và pha trong dungdịch glucose 5% tiêm tĩnh mạch chậm, như liều uống

• Dự phòng viêm màng não: 600mg x 2 lần / ngày

• Trị cùi: Người lớn: 600mg lần x 1 lần / tháng, ít nhấttrong 2 năm Trẻ em: 10mg /kg/ 1 lần / tháng ít nhấttrong 2 năm

O CH3

CH3

O

O CH3O

CH3

HO

HOOC O

• Các chất này bất hoạt enzyme RNA polymerasecủa vi khuẩn Enzyme này đóng vai trò thiết yếu ởtất cả các loài trong quá trình phiên mã thông tin ditruyền từ DNA sang RNA.

RNA

ADN

ARN polyme

Thuốâc

• Myxopyronin và corallopyronin có hoạt tính phổrộng, chống lại các bệnh truyền nhiễm kể cả bệnhlao Kháng sinh hiện tại trong điều trị lao là rifampicin,đòi hỏi phải điều trị liên tục 6 tháng đến 2 năm tùyvào tình trạng bệnh nhân và chủng lao mắc phải.Các nhà nghiên cứu cho biết loại kháng sinh mới,vốn tác động vào khớp nối trên phân tử RNA, có thểgiảm thời gian điều trị xuống chỉ còn 2 tuần.

BỆNH PHONG

SƠ LƯỢC VỀ BỆNH PHONG

• Gây bởi trực khuẩn Mycobacterium leprae do Hansen tìm

ra năm 1873

• Là bệnh được biết xưa nhất, mô tả trong những tài liệu cổ

từ năm 1300 năm trước công nguyên

Bệnh phong đã được người Ai Cập cổ đại ghichép lại trong cuốn sách y học "Ebers

Papyrus" được viết vào năm 1550 trướcCông nguyên: "căn bệnh sinh ra những khối utrên cơ thể bệnh nhân và chúng phồng rộplên như thể có không khí ở bên trong đó vậy.”

• Hiện nay trên thế giới có khoảng 12 triệu người mắc bệnhtập trung ở các nước nghèo châu Á, Phi, Mỹ la tinh

• Chỉ có khoảng 20% nhận được sự can thiệp của y học

• Về hình thể M leprae rất giống trực khuẩn lao M tuberculosis vì thế trước kia người ta dùng thuốc kháng lao

đề trị bệnh phong nhưng kết quả hạn chế

• Hiện nay bệnh phong có thể điều trị khỏi hoàn toàn

• Đường lây truyền

– Niêm mạc mũi: trên phiến đồ niêm mạc mũi có hàng triệu

trực khuẩn cùi

– Niêm mạc họng: 40000 – 200000

– Qua da: ổ loét, vết thương

– Qua sữa, tinh dịch, nước tiểu, phân có thể là đường lây

truyền nhưng rất hiếm

• Tuy nhiên bệnh phong rất khó lây

• Yếu tố thuận lợi

– Tuổi: dưới 20

– Giới: nam nhiều hơn nữ

– Vệ sinh kém

57

• Triệu chứng

• Ủ bệnh rất lâu từ vài năm đến vài chục năm với

những triệu chứng rất khó phân biệt như là những đốm trắng hay hồng mất cảm giác

58

• Triệu chứng

• Rối loạn vận động: teo cơ chi, mặt

• Dinh dưỡng: rụng lông mày, loét ổ gà

• Xương: viêm xương hoại tử

• Tổn thương ngũ quan: sổ mũi dai dẳng, chảy

59

• Phát bệnh

– Vết: nổi rõ

– Củ: da nổi thành những hột tròn

– Cảm giác mất, tê từ đầu chi đến đầu gối

– Rối loạn bài tiết: da bóng mỡ, mất mồ hôi

60

• Phòng và điều trị

• Phòng bệnh

– Chủ yếu là giữ gìn vệ sinh

• Chữa bệnh

– Điều trị bệnh sớm

– Đúng cách

phẫu thuật chỉnh hình, vật lý trị liệu

61

CÁC THUỐC KHÁNG PHONG

Cho đến nay các sulfon vẫn là các thuốc trị phong chủ yếu

Trước kia người ta có su hướng sử dụng các dẫn chất DDS vì

ít độc hơn nhưng sau này thấy rằng tác dụng này phụ thuộcvào việc giải phóng DDS nên hiện nay ít dùng

TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

• Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa

• Phân bố rộng rãi vào mô, da, gan, thận

• Thải trừ qua đường mật và được tái hấp thu ở ruột nênkéo dài nồng độ trong máu

• Thải trừ quan tiết niệu dưới dạng liên hợp acid glucuronic

• Cơ chế tác động tranh chấp với PABA

TÁC DỤNG PHỤ

• Chán ăn, buồn nôn, tan huyết, methemoglobin

• Giảm bạch cầu, độc gan, thận và máu

• Dùng sulfon một thời gian thấy da tím tái là do sản phẩmchuyển hóa của sulfon có màu xanh dạng quinolinin

NH O

O NH

•Kháng phong, Pneumocystis carinii (PC), phòng sốt rét

•Kháng miễn dịch (bệnh lupus ban đỏ)

•Điều trị nấm sợi, herpes da, mụn sừng, hoại thư da có mủ

•Cơ chế tác dụng: Ức chế PABA trong tổng hợp acid folic

•Tác dụng phụ: Khó chịu, tan huyết, methemoglobin

NHÓM DẪN CHẤT IMINOPHENAZIN

• Các dẫn chất nhóm này bắt đầu tổng hợp năm 1984

nhưng hầu hết đều kém tác dụng hoặc độc tính cao hoặcchỉ có tác dụng in vitro

• Cho đến nay chỉ còn clofazimin đưa vào phác đồ trị phong

4

NR2

NHR3R1

CLOFAZIMIN

• Tính thể màu đỏ tối, ít tan trong nước, tan trong acid acetic,DMF Tan trong 15 phần cloroform, 700 phần ethanol, 1000phần ether Nhiệt độ nóng chảy 210 – 212o C UV max (0,01

M HCl/ methanol): 284, 486 nm, pKa 8,37

7

8 9

N,5 – Bis(4 – chlorophenyl) – 3,5 – dihydro – 3 – [(1 –

methylethyl) imino] – 2 - phenazinamin

Định lượng:

❖Chuẩn độ môi trường khan trong hỗn hợp aceton –

cloroform với HClO4 0,1N trong dioxan

Tác dụng dược lý

❖ Hấp thu không hoàn toàn qua được tiêu hóa

❖ Thuốc tồn tại rất lâu trong các u thậm chí có thể tìm thấythuốc sau 4 năm không dùng thuốc

❖ Kháng trực khuẩn và kháng viêm, có tác dụng trên

Mycobacterium tuberculosis, M marinum, M leprae

❖ Cơ chế tác động: Gắn trên ADN ức chế sự sao chép Thuốccòn tăng hoạt tính của tế bào bạch cầu và đại thực bào

❖ Tác dụng phụ: Mẫn đỏ, da thẫm màu, nước tiểu đỏ…

73