Bài 5 - Hóa Dược 1 - Sulfamid Kháng Khuẩn

Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này Bài giảng Hóa Dược 1 giúp bạn củng cố kiến thức cần nắm và học tốt môn học này

CAC SULFAMID KHANG KHUAN

LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID

Ø Các mốc lịch sử

TT i thé ky 17 Leeuwenhoek da phat minh ra kinh hién vi

phát hiện cũng như mô tả vi khuẩn

Antony van Leeuwenhoek Kính hiển vi

1632 - 1723

LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID

Từ 1865 Louis Pasteur đã bắt đầu nghiên cứu về vi khuẩn

và phát hiện vi khuẩn là tác nhân gây bệnh các bệnh nhiễm khuẩn, bản thân ông đã mô tả một số vi khuẩn gây bệnh

nhu staphylococcus, streptococcus and pneumococcus

3 Louis Pasteur

1822-1895

LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID

1884 Gram đã phát minh ra phương pháp nhuộm vi khuẩn

để chia thế giới vi khuẩn thành 2 nhóm vi khuẩn Gram (+)

và vi khuẩn Gram (-)

Hans Christian Gram 1853-1928

LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID

Ngay từ những năm đầu thế kỷ các nhà khoa học đã nhận

thấy rằng các phẩm nhuộm có tác dụng kháng khuẩn, tuy nhiên các phẩm nhuộm thường rất độc

LICH SU TIM RA SULFAMID

Vào cơ thể prontosil đã chuyển hóa thành chất khác có tác dụng kháng khuẩn

LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID

Jacques Trefouel Daniel Bovet ( Nobel 1957 )

(1897-1977) (1907 - 1992 )

LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID

Bovet và trefuel thử và thấy sulfanilamid có tác dụng

kháng khuân trên cả in vitro và trên in vivo Ngòai ra sản phẩm acetyl sulfanilamid xuất hiện tron tiéu

LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID Sulfanilamid đã trở thành sulfamid đầu tiên trong lịch sử

Việc phát hiện ra prontosil và sulfanilamid mở ra một kỷ

nguyên mới cho việc hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn

Dựa trên cấu trúc sulfanilamid người ta đã tổng hợp rất

nhiều sulfamid trong đó khoả 0 loại được sử dụng làm

Liên quan cấu trúc - tác

dụng

Phải ở vị trí :

para- } Cau truc

chung

DIEU CHE SULFAMID

DIEU CHE SULFAMID

* Thuy phân giải phóng sulfamid

ĐIỀU CHẾ SULFAMID

các sulfamid có sẵn

.NH NH NH> NH»

benzen, chloroform Tan trong alcol, glycerin, aceton

= Tinh chat hoa hoc

TINH CHAT SULFAMID

TÍNH CHẤT SULFAMID Khi đốt các sulfamid trong ống nghiệm — cặn có màu khác

26

KIỀM NGHIỆM SUIFAMID

KIỀM NGHIỆM SUIFAMID

KIỀM NGHIỆM SUIFAMID

Phương pháp quang

| Màu vàng

Do mau

29

KIỀM NGHIỆM SUIFAMID

#_ Định lượng sulfamid bằng phương pháp acid-base

Cac sulfamid | Chuẩn đô môi

( base yéu ) trường khan

Acid aceic bang

KIỂỀM NGHIỆM SUIFAMID

Phương pháp kết tủa

j1

Dược động học

o Hấp thu: tốt qua PO

o Phân bố: tốt qua các mô kê cả não, nhau thai

o Chuyên hoá: ở gan tạo các dẫn chất acetyl hoá không

có hoạt tính nhưng độc tính giỗng chất mẹ dễ kết tỉnh ở đường tiết niệu

o Đào thải: chủ yêu qua thận, cân giảm liều khi có suy

thận nặng

Dược đồng học

Tốc độ thải trừ của sulfamid phụ thuộc :

" pH nước tiểu:

o pH kiềm: làm tăng đào thải

© pH acid: làm giảm đảo thải, làm các sulfamid và

dan chat acetyl dé két tinh 6 than

" Dung lượng nước tiểu: lượng nước tiểu càng nhiều,

lượng sulfmaid thải trừ cảng lớn

Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng trên cả vi khuẩn

tu cau (staphylococcus), 2

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA SULFAMID

Canh tranh giữa sulfamid và PABA

PABA có tác dụng hoạt hóa môt số enzym cần thiết cho

sự phát triển của vi khuẩn

Do có cấu trúc tương tự nên sulfamid cũng tác dụng với

Quá trình tổng hợp acid folic

Các lưu ÿ khi dùng sulfamid

sulfamid chỉ tác động trên những vi khuẩn tự tổng hợp lấy acid folic còn nhũng vi khuẩn không tự tổng hợp acid folic

hoặc có khả năng lấy acid folic từ môi trường thì không chịu tác động bởi sulfamid Điều này giải thích vì sao tế bào của

người không bị sulfamid tác động

40

Cơ chế đề kháng của VK

o Biên déi enzyme chuyén hoa PABA

o Thay déi con đường biên dưỡng đề tổng hợp acid folic

o Vi khuẩn tạo ra nhiêu PABA

Tác dụng phụ

Tiết niệu: sản phẩm acetyl hóa khó tan sẽ lắng đọng và kết

tinh thành sỏi ở thận hoặc niệu quản gây bí tiểu tiện, đái ra

máu, gây cơn đau do sỏi thận

Tác dụng phụ

: viêm đa dây thân kinh, RL thân kinh, viêm tĩnh

mạch, viêm não ở trẻ sơ sinh

Dendrite Axon

MỘT SỐ SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHÍNH

2 Phân lọai

* Sulfamid tác động toàn thân

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và khuếch tán tốt tới các

tổ chức trong cơ thể Nhóm này lại có thể chia ra thành:

Sulfamid tác động nhanh

Sulfamid tác động chậm

Sulfamid tác động trung gian

* Sulfamid tác động tại chô

Ít hấp thu vào máu nên chỉ tác dụng tại chỗ

Sulfamid đường ruột

Sulfamid đường tiểu

Sulfamid dùng ngòal

SULFAMID TOÀN THÂN

Sulfamid tác dụng nhanh

>Hấp thu, thải trừ nhanh nên phải uống nhiều lần

>Ít liên hợp protein

>Liên hợp glucuronic nhiều

> Thường là những sulfamid thể hệ đầu

>Dễ gây kết tinh ở thận

>Đào thải nhanh ít tích lũy nên tương đổi ít độc

46

SULFANILAMID

C.H,N,O.S P.t| 172,2

Tên khác: Sireptocid trắng, Prontosil album; Prontylin; Streptocide

Tên khoa học: 4-Aminobenzenesulfonamid, p- anilinesulfonamid

* Điều chế :

Sas SO>Cl + NH3—> Sa, SO,NH,

Thuy phan

SULFATHIAZOL

* Tính chất

Bột kết tinh trắng hay hơi vàng nhạt, không mùi vị hơi đẳng

Nhiệt độ nóng chảy 202-202.5°€ pKa 7,2

Tan trong aceton, acid vô cơ loãng, dung dịch KOH và NaOH,

nước ammoniac và carbonat kiềm ít tan trong nước; hơi tan

ethanol Thực tế không tan trong cloroform, ether

ŸChỉ định

Dùng trong điều trị từ năm 1940 và là một trong những

sulfamid có tác dụng tốt nhất chống tụ cầu, lậu cầu, màng não

cầu, phế cầu Ít độc dễ hấp thu đạt nhanh nồng độ cao trong

máu Tỷ lệ acetyl hóa khoảng 30%.

SULEADIAZIN

Tên khác: Adiazin, Diazyl ; Sulfolex

Tên khoa học: 4-Amino- N- 2-pyrimidinylbenzen sulfonamid

SULEADIAZIN

“Tính chất

Bột kết tinh trắng hay trắng ngà trở thành sâm dần ngoài

ánh sáng, không mùi và gần như không vị Rất ít tan trong nước ,ít tan trong cồn và aceton, thực tế không tan trong

ether và chloroform, Tan trong các acid vô cơ loãng và

trong các dung dịch hydroxyt kiểm, nước amoniac

“ Chỉ định

>Sulfadiazin là một trong số ít sufamid coà sử dụng hiện

nay.Ít tan nhưng háp thu nhanh và bài tiết chậm nhanh

chóng đạt nồng độ cao trong máu

> rên invitro nó tác dụng kém sulfathiazol nhưng invivo

Nó

Sulfamerazin

sulfadiazin và bài tiết

chậm hơn nên đạt nồng

độ cao hơn trong máu

Tác dụng tốt với phế

Dạng acetyl hóa tương

SULFAMID TAC DONG CHAM

Gồm những sulfamid hấp thu nhanh vào máu nhưng tồn tại

lâu trong cơ thể,

khả năng liên hợp với protein lớn nên thải trừ chậm

It bi acetyl hda (10%) tiện cho việc trị liệu vì chỉ cần dùng một liều duy nhất trong ngày

Các sulfamid này đểu có chứa trong phân tử nhóm CHạO, mất nhóm này thì không còn tác dụng kéo dài

Cần thận với những người nhậy cảm ví thuốc có thể tich lũy

55

SULFADIMETIN

ore aan

Tén khac: Sulfadimethoxypyrimidin Elkosin ; Elcosine; Elkosil; Domain;

Tén khoa hoc: 4-Amino- N- (2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl) benzene sulfonamid

SULFADIMETIN

+ Tính chat

Bột kết tinh trắng, Độ tan trong nước ở 15°C: 0.12 g/100 ml,

ở 30oC: 0.30 g/100 ml Tan nhiều hơn trong nước nóng (khoảng 1:60) Dung dịch nước trung tính với giấy quì Độ

tan trong nước tiểu ở 379C: 360 mg/100 ml ở pH 5.5 và 1100

mg/100 ml ở pH 7.5 Hơi tan trong alcol, aceton Thực tế

không tan trong benzene, ethee, cloroform Dễ tan trong HCI loãng và dung dịch NaOH

& Chỉ định

Hấp thu nhanh, thải trừ chậm, ít acetyl hóa, ít kết tinh ở thận

*Liều dùng

2-4g/ngay

SULFAMETHOXYPYRIDAZIN

Tên khác: Quinoseptyl; Lederkyn; Midicel; Midikel; Sulfalex; Sulfdurazin;

Tên khoa học: 4-Amino- N- (6-meth oxy-3-pyridazinyl) benzenesulfonamid

*Chi dinh

Hấp thu nhanh và thải trừ rất chậm nên chỉ cần uống 1g /

ngày.Độc tính tương tự các sulfamid khác nhưng khi ngộ

độc thì đặc điểm thải trừ chậm lại là điểm bất lợi

acetylsulfamethoxy - pyridazin không đẳng thích hợp với trẻ

58

em.

SULFADOXIN

a, Onis!

C.,H.„N,O,S OCH; OCH:; 6t, 310,33

Tén khac:: Fanzil Animar, Borgal, fanasil

Tén khoa hoc: 4-Amino- N- (5,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl) benzenesulfonamid

* Chi dinh

Thai tru rat cham chi can dùng 1g / tuần

Sulfadoxin từ lâu đã được dùng phổi hợp với pyrimetamin

trong chế phẩm fansidar dùng trị sốt rét

59

Cơ chế tác dụng của fansidar

SULFAMID TÁC ĐỘNG TRUNG GIAN

Hấp thu nhanh và tốc độ thải trừ vừa phải

Phân tán đều trong cơ thể,

l† bị acetyl hóa thường uống ngày 2 lần

Các sulfamid nhóm này thường có dị vòng 5 cạnh

Hiện nay một số sulfamid nhóm này còn sử dụng phổ biến

61

SULFAMETHOXAZOL

Tên khác: Ganionol, sultamethylisoxazol; sufamethoxIzol,sulfisomezZoI,

Tên khoa học: 4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benzenesulfonamid

SULFAMETHOXAZOL

* Tinh chat

Tinh thé trắng, không mùi, vị đắng vững bền với không khí

Không tan trong nước, ether, chloroform, tan trong alcol, aceton

Nhiệt độ nóng chảy 167°C

* Chi dinh

Đây là sulfamid được dùng phổ biến hiện nay thường dùng trị nhiễm trùng đường tiểu, nhiễm trùng da Bactrim có thể thay thế cloramphenicol để chống thương hàn

63

Cơ chế tác dụng của Bactrim

SULFAMID TAI CHO

S Sulfamid đường tiểu

Nói chung có thể dùng những sulfamid trên để trị nhiễm khuẩn đường tiểu Ngưới ta thường chọn những sulfamid thải trừ nhanh ít acetyl hóa dễ tan Tuy nhiên cũng có những sulfamid chuyên dùng trị nhiễm khuẩn đường tiểu

>Nhóm mạch thẳng

> Nhóm dị vòng thường có nhóm CH, va di vong 5 canh

66

SULFACETAMID

HạN oe: SO,NHCOCH,

C gH, )N.03S p.t.l 214,25

Tên khoa học N- [(4-Aminophenyl)sulfonyl]jacetamide

Thường dùng dưới dạng muối Natri và ngậm 1 phân tử nước

SULFACETAMID

* Tính chất

Bột kết tinh trắng hay hơi vàng Tan trong 150 phần

nước ở 209C, trong trong 15 phần alcol, trong 7 phần

aceton Tan trong acid vô cơ và các hydroxyd, carbonat Kiểm Hơi tan trong ether; trong cloroform Dung dịch

nước trung tímh với giấy quỳ

Nhiệt độ nóng chảy 182-184°C

68

+ Chỉ định

Do dễ tan trong nước hơn nhiều sulfamid khác nên nhanh chóng đạt nổng độ cao trong máu nhưng thải trừ nhanh ít

kết tinh Khi sữ dụng làm thuốc kháng khuẩn toàn thân thì

bất lợi vì tác dụng ngắn nhưng làm thuốc kháng khuẩn

đường tiểu thì tốt vì có thể tạo nồng độ cao trong nước tiểu

Đặc biệt nó có tác dụng trên virus mắt hột nên được sử

dụng làm thuốc nhỏ mắt Muối Na dễ tan không gây kích

ung niém mac.

sulfamethizol sulfafurazol tên khac:Rufol, thiosulfil;Lucosil; Methazol tên khác : Sulfixoxazol, Ganstrisil ,

Renasul, Salimol; Sulfapyelon Gantrisin, Soxisolm Sulfazin,

nhiễm trùng đường tiểu, viêm màng

não, viêm phổi

SULFAMID TẠI CHỖ

Sulfamid đường ruột

Các sulfamid nhóm này không tan và không hấp thu qua

đường tiêu hóa nên đạt nồng độ cao ở ruột và được sử

dụng trị các bệnh đường ruột như tả,ly, viêm ruột

Trong số này trừ sulfaguanidin chuyên biệt trị bệnh đường

ruột, các sulfamid khác đều đi từ những sulfamid thông

thường có gắn thêm những nhóm chức làm cho các chất này không hấp thu qua đường tiêu hóa và taé động tại chô

71

SULFAGUANIDIN

+ Tính chất

Bột kết tinh trắng , không mùi không vị Ở ngoài ánh sáng

sẽ trở thành nâu Tan trong khoảng 1000 phần nước lạnh,

10 phần nước sôi, khó tan trong alcol, aceton, dễ tan trong

acid vô cơ loãng, không tan trong kiểm

Nhiệt độ nóng chay 190-193°C

% Chi dinh

Đây là sulfamid dùng phổ biến ở nước ta Do ít tan trong

kiềm nênkhông hấp thu ở ruột Ít độc nên có thể dùng liều

cao Tuy nhiên sulfaguanidin có ảnh hưởng tới vi khuẩn

đường ruột, nên uống thêm men tiêu hóa và uống kèm B†

2©

FTALINSULFATHIAZOL

+ Tính chất

Bột trắng hay vàng nhạt, không mùi, vị đắng, để lâu ngoài

không khí sẽ dân thâm màu Gần như không tan trong nước, hơi tan trong cồn, thực tế không tan trong ether và

cloroform, dễ tan trong HCI, kiềm

Công dụng

Ftalazon không có tác dụng trên /nvifro chỉ có tác dụng trên

invivo Ít hấp thu ở ruột nên đạt nồng độ cao ở ruột có tác

dụng trị ly, viễm ruột

*Liéu dùng

3-8g Nên uống kèm B†1 và vitamin K( ftalazol làm tăng thời

gian,đông máu).

Sulfasalazin là tiền chất khi uống vào không có tác dụng

nhưng ở ruột được vi khưẩn giáng hóa thành acid 5- aminosalicylic (5ASA ) và sulfapyridin có tác dụng chống viêm để điều trị viêm đại tràng

igh

Sulfasalazin làm giam hap thu acid folic va digoxin

Tac dụng phụ: Chưa thấy nguy cơ trên phụ nữ có thai

Làm giảm tỉnh trùng trên đàn ông

Cần thận với phụ nữ cho con bú vì có thể làm vàng da trẻ

Thiếu máu hay tan huyết có thể gặp nhưng hiếm

Tác dụng khác có thể gặp là đau đầu, dị ứng nhậy cảm với

anh sang

SULFAMID TẠI CHỖ

sà SuUlfamid dùng ngoài

Nói chung ít sử dụng các sulfamid trị nhiễm khuẩn da do sự

có mặt của PAB trên các vết thương và sự tăng mân cảm

của da khi dùng sulfamid

Một số sulfamid được sử dụng dùng ngoài dưới dạng thuốc

bột hay thuốc mỡ như sulfanilamid , sulfadiazin Muối bạc

sulfadiazin có tác dụng kháng khuẩn rất tốt

DI HN-Ế Ö-SONH, aso -Á `

oe

Ag

79

Ngoài các sulfamid trên có một sulfamid chuyên sử dụng ngoài da và không chịu tác động bởi PAB đó là sulfamilon