Hiệu quả sàng lọc Đồng thời hai alen hla b 15 02 và hla a 31 01 trong xác Định nguy cơ dị Ứng carbamazepine Ở bệnh nhân Động kinh bằng kỹ thuật multiplex real time pcr taqman lna

Hiệu quả sàng lọc Đồng thời hai alen hla b 15 02 và hla a 31 01 trong xác Định nguy cơ dị Ứng carbamazepine Ở bệnh nhân Động kinh bằng kỹ thuật multiplex real time pcr taqman lna

TỔNG QUAN

Tổng quan về động kinh và điều trị bằng carbamazepine

1.1.1 Bệnh động kinh Động kinh là một bệnh lý thần kinh mạn tính phức tạp, đặc trưng bởi sự tái phát của các cơn co giật không rõ nguyên nhân và gây ra nhiều hậu quả về sinh học thần kinh, nhận thức và tâm lý xã hội và ảnh hưởng đến sức khỏe của hơn 70 triệu người trên toàn thế giới [86] Đây là một bệnh thường gặp, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), tính đến tháng 2 năm 2018, khoảng 50 triệu người bị động kinh trên toàn thế giới, tỉ lệ mắc mới là khoảng từ giữa 50 đến 120 trên 100000 người và thường cao hơn ở các nước có thu nhập thấp, khoảng 40% bệnh nhân mắc động kinh dưới 16 tuổi và khoảng 20% trên 65 tuổi [92] Ở Việt Nam, ước tính có khoảng 4,9 đến 7,5/1000 (0,49 – 0,75%) người bị động kinh, tuỳ từng vùng Về tỷ lệ theo type động kinh, với động kinh cục bộ đơn thuần là 15%, động kinh cục bộ toàn thể hóa 60%, động kinh toàn thể tăng trương lực – co giật 20%, các type động kinh toàn thể khác 5% [1,37]

Bệnh động kinh với căn nguyên phức tạp và cần có một khuôn khổ để tránh những hạn chế như vậy đối với thực hành lâm sàng cũng như nghiên cứu cơ bản Theo Liên đoàn Quốc tế Chống Động kinh (ILAE, International League Against Epilepsy) đã phân loại rộng rãi chứng động kinh thành sáu loại dựa trên các căn nguyên sau: 1) yếu tố di truyền, bao gồm chứng động kinh có nguồn gốc di truyền với dị tật não liên quan và không neuroanatomic/neuropathic bất thường; 2) căn nguyên cấu trúc, trong đó cơ sở cơ bản có thể mắc phải hoặc di truyền và có liên quan đến bất thường về bệnh lý thần kinh / bệnh lý thần kinh tổng thể; 3) căn nguyên truyền nhiễm, nơi bệnh động kinh xảy ra do nhiễm trùng như viêm màng não hay viêm não;

4) căn nguyên chuyển hóa, bao gồm các đợt bệnh do rối loạn chuyển hóa; 5) căn nguyên miễn dịch, liên quan đến bệnh động kinh qua trung gian tự miễn dịch và 6) các căn nguyên không xác định (Hình 1) [37] Tuy nhiên, việc chỉ định một loại động kinh cụ thể thường phức tạp do các đa yếu tố gây ra bệnh động kinh cùng các cơ chế phân tử liên quan đến sự phát sinh động kinh và mức độ điều tra để xác định nguyên nhân

Hình 1 Phân loại động kinh theo ILAE 2017 [37] Đối với các triệu chứng lâm sàng có tính đa dạng và có tính không đồng nhất cao, đặc trưng bởi loại động kinh, các điều kiện khi khởi phát cơn động kinh và các xét nghiệm trong lâm sàng như mô hình hoạt động điện não, hình ảnh thần kinh, cấu trúc sinh hóa Phân loại động kinh bao gồm khu trú, hoặc toàn thể và nhiều loại phụ gây trở ngại cho việc chẩn đoán các cơ chế phân tử và điều trị Các triệu chứng của cơn động kinh khu trú phụ thuộc vào nơi trọng tâm của cơn động kinh bắt nguồn trong não, ví dụ, giật một chi cho thấy sự tập trung trong vỏ não vận động bên cạnh Ngược lại, co giật toàn thân dường như bắt nguồn đồng thời ở tất cả các vùng của vỏ não và bao gồm động kinh vắng mặt (đột ngột suy giảm ý thức và nhìn chằm chằm) và co giật tăng trương lực tổng quát (mất ý thức, cứng các chi trong giai đoạn trương lực và co giật hoặc giật cơ trong giai đoạn vô tính) [37] Điều trị động kinh dựa vào sự cân bằng giữa nguy cơ và lợi ích cần có sự đánh giá kỹ càng và phức tạp

Phương pháp điều trị được lựa chọn cho hầu hết bệnh nhân để kiểm soát cơn co giật động kinh hiện nay là liệu pháp dược lý với thuốc chống động kinh (AED) phù hợp cho hội chứng động kinh cụ thể Trong 2 thập kỷ qua, 17 loại thuốc chống động kinh mới (AED) đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị chứng động kinh [7] Liệu pháp điều trị bằng thuốc chống động kinh (AED), với bốn mục tiêu: loại bỏ hoặc giảm tần suất đến mức tối đa có thể, để tránh các tác dụng phụ liên quan đến điều trị lâu dài và giúp bệnh nhân duy trì hoặc khôi phục các hoạt động tâm lý xã hội và duy trì lối sống bình thường Khi lựa chọn một AED, một số yếu tố được xem xét bao gồm hiệu quả tương đối, khả năng dung nạp, độc tính nghiêm trọng, tính dễ sử dụng (được xác định bởi đặc điểm dược động học và khả năng tương tác thuốc – thuốc), sự hiện diện của các tình trạng bệnh đi kèm và chi phí Tuổi và giới tính cũng là những điều cần cân nhắc quan trọng Việc lựa chọn phương pháp AED lý tưởng nên ngăn chặn tất cả các cơn co giật mà không gây ra bất kỳ tác dụng phụ không mong muốn nào Trong thực tế thường chấp nhận rằng việc kiểm soát hoàn toàn các cơn co giật có thể đạt được ở tối đa 50% bệnh nhân và 25% bệnh nhân khác cải thiện đáng kể [7] Liệu pháp thành công cao hơn ở những bệnh nhân mắc chứng động kinh mới được chẩn đoán, và tỷ lệ thành công phụ thuộc vào loại động kinh, tiền sử gia đình và mức độ của các bất thường thần kinh liên quan

Các thuốc chống động kinh (AED) cổ điển phổ biến nhất bao gồm carbamazepine (CBZ), oxcarbazepin (OXC), phenytoin (PHT), phenobarbital (PB), valproate (VPA) và lamotrigine (LTG) CBZ hiệu quả đối với các cơn co giật toàn thân và khu trú có khởi phát khu trú, hoạt động bằng cách ức chế kênh Na+ PHT cũng ức chế kênh Na+ và có hiệu quả tương tự như CBZ trong điều trị các cơn co giật toàn thân và khu trú Tuy nhiên, PHT thường được dùng qua đường tĩnh mạch, trong khi VPA là thuốc tiêm tĩnh mạch hiệu quả nhất hiện nay cho các cơn co giật này.

Bên cạnh đó, VPA cũng thực hiện nhiều chức năng, bao gồm tăng cường GABA, ức chế glutamate, kênh natri và phong tỏa kênh canxi loại T Với rất nhiều AED sẵn có, tùy thuộc vào một số yếu tố, những bệnh nhân khác nhau mắc một loại động kinh tương tự có thể được kê đơn AED hoàn toàn khác nhau Ngoải ra, AED mới hơn như levetiracetam (LEV) hay lacosamide (LCM) mặc dù không cho thấy hiệu quả tốt hơn các loại thuốc cổ điển, nhưng dễ sử dụng hơn, với cấu hình dược động học tốt và ít tương tác thuốc hơn Danh sách các thuốc AED đã mang lại lợi ích cho bệnh nhân động kinh và các bệnh đi kèm, thường cho phép sử dụng các loại thuốc có tác dụng tích cực hoặc ít nhất là không có tác động tiêu cực đến những tình trạng đó [7]

Hình 2 Một số đích tác động của các thuốc chống động kinh [49]

1.1.3 Carbamzepine trong điều trị động kinh

Carbamazepine (CBZ) là thuốc chống động kinh cổ điển và có vai trò quan trọng trong điều trị dưới dạng liệu pháp đơn trị liệu hoặc kết hợp điều trị cho các bệnh nhân động kinh, các cơn co giật tăng trương lực, rối loạn tâm thần, các bệnh lý thần kinh ở cả người lớn và trẻ em trên toàn thế giới [52] Carbamazepine được phát hiện vào năm 1953 bởi nhà hóa học người Thụy Sĩ Walter Schindler và lần đầu tiên được

Carbamazepin, được bán dưới tên thương hiệu Tegretol, là thuốc chống co giật và chống động kinh được đưa vào thị trường Thụy Sĩ vào năm 1963 Đến năm 1968, thuốc đã được sử dụng rộng rãi tại Anh và Mỹ, hiện nằm trong danh sách thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và là một trong những loại thuốc được kê đơn phổ biến nhất.

Về cấu trúc hóa học carbamazepine [5H-dibenzyl-b,f-azepine-5-carboxamide, khối lượng phân tử 236,3M) là một hợp chất ba vòng ở dạng tinh thể, không tan trong nước nhưng tan nhiều trong lipid và các dung môi hữu cơ [95] (Hình 3)

Hình 3 Cấu trúc hóa học carbamazepine [95]

Nguyên lý hoạt động của CBZ bằng cách gắn vào kênh natri của tế bào thần kinh trước và sau synap nhằm ngăn chặn các kênh natri phụ thuộc điện thế có trên màng tế bào thần kinh Phương thức tác này giúp ổn định kênh natri ở trạng thái bất hoạt kèo dài, khiến ít kênh có thể mở hơn và ức chế sự tạo điện thế hoạt động nhanh chóng và lặp đi lặp lại tập trung trong triệu chứng động kinh Ngoài ra việc chẹn các thụ thể Nmethyl-D-aspartate (NMDA), purine, monoamine và acetylcholine còn bổ sung thêm vào cơ chế tác dụng của thuốc Quá trình chuyển hóa của CBZ chủ yếu xảy ra ở gan bởi hệ thống cytochrome P-450 (CYP) (Hình 4) [72] Chất chuyển hóa chính là carbamazepine 10,11-epoxide (CBZ-E), có hoạt tính chống co giật và thủy phân thành 10,11-trans-dihydrodyol với sự xúc tác chính bởi enzym CYP3A4 cùng với CYP2C8 và CYP3A5 [18,42] Một phần nhỏ CBZ cũng có thể được hydroxyl hóa để tạo thành

2-hydroxy-CBZ (2-OH-CBZ) và 3-hydroxy CBZ (3-OH CBZ) là chất chuyển hóa chính của CBZ, được xúc tác chủ yếu bởi CYP2B6 và CYP3A4 CBZ kích hoạt sự tăng cường phiên mã của các gen liên quan đến sự tự cảm ứng của CYP3A4 và CYP2B6 thông qua NR1I2 và NR1I3 Ngoài ra, CBZ có thể tương tác thuốc-thuốc với nhiều loại thuốc, gây cảm ứng hoặc ức chế mạnh các enzyme chuyển hóa thuốc như CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 và CYP1A2, hoặc được chuyển hóa bởi chính CYP3A4.

Do đó, khi dùng carbamazepine cùng với các loại thuốc có thể làm giảm hoặc tăng mức carbamazepine, chỉ định theo dõi chặt chẽ mức carbamazepine và có thể cần điều chỉnh liều lượng

Hình 4 Dược động lực học của carbamazepine trong tế bào gan [72]

Tổng quan dị ứng thuốc carbamazepine

Mọi loại thuốc đều có khả năng gây ra các tác dụng phụ (side effects), còn được gọi là phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction- ADR), tuy nhiên không phải các tác dụng phụ này đều là dị ứng thuốc Phản ứng phụ của thuốc là các phản ứng có hại và không mong muốn bên cạnh hiệu quả chính được hướng đến của thuốc ADR có thể vừa type A (độc tính thuốc) và type B (quá mẫn) Bên cạnh typ A và typ B còn có typ C (liên quan đến liều dùng và thời gian sử dụng thuốc), typ D (phản ứng xuất hiện muộn) và typ E (liên quan đến ngừng sử dụng thuốc, phản ứng cai thuốc) và typ

F (thất bại trong điều trị) [41]

Theo Tổ chức Dị ứng Thế giới (WAO), các thuốc gây dị ứng cao bao gồm kháng sinh beta-lactam, sulfonamid, thuốc kháng lao, aspirin và NSAID Tương tự như các thuốc khác, Carbamazepine (CBZ) có thể gây ra phản ứng không mong muốn loại A hoặc loại B.

Phản ứng loại A chiếm tới 85 – 90% tất cả các phản ứng có hại của thuốc và có thể dự đoán được, dựa trên các đặc tính đã biết của thuốc và có thể ảnh hưởng với mức độ tiếp xúc của bệnh nhân với liều thuốc đủ cao Đối với carbamazepine, tác dụng loại A bao gồm các ảnh hưởng về an thần, suy nhược thần kinh trung ương và các triệu chứng tiền đình như rung giật nhãn cầu, mất điều hòa

Phản ứng loại B chiếm 10 – 15% còn lại của các phản ứng có hại của thuốc Những phản ứng này rất khó dự đoán (theo kiểu riêng) vì có thể xảy ra ở bất kỳ liều nào và phát triển thông qua một cơ chế không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc Đối với carbamazepine, phản ứng có hại loại B bao gồm phản ứng quá mẫn do carbamazepine thường liên quan đến da (Hình 5) Khoảng 5–10% bệnh nhân dùng carbamazepine sẽ bị các phản ứng trên da do carbamazepine Hầu hết chúng được coi là nhẹ, chẳng hạn như ban dát sẩn (MPE, maculopapular exanthema) và hồng ban đa dạng [5,30] Tuy nhiên, những phản ứng trên da này có thể gây khó chịu đáng kể cho bệnh nhân và thường dẫn đến việc ngừng điều trị bằng carbamazepine Ngoài ra, việc

10 điều trị có thể bị ngừng lại vì nguy cơ xảy ra phản ứng thuốc trên da, nghiêm trọng hơn

Hình 5 Hình ảnh tổn thương da và niêm mạc ở bệnh nhân dị ứng CBZ loại B Đặc biệt với hội chứng Stevens-Johnson (SJS, Stevens-Johnson syndrome) và dạng nặng hơn, hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN, toxic epidermal necrolysis), có thể gây ra bằng liệu pháp carbamazepine Đây là những tình trạng đe dọa tính mạng mà đặc trưng chủ yếu là tổn thương da (bong tróc lớp biểu bì) và niêm mạc (ăn mòn nghiêm trọng) SJS/TEN xảy ra ở khoảng 1-10 trên 10.000 bệnh nhân dùng carbamazepine Khởi phát chậm và có thể xảy ra vài tuần sau khi bắt đầu điều trị bằng carbamazepine [40,53,71] Tỉ lệ tử vong cao lên đến 10% đối với SJS và 50% đối với TEN Ở những trường hợp đối với các bệnh nhi sống sót sau SJS/TEN thường có các biến chứng lâu dài, chẳng hạn như sẹo, mất thị lực và bệnh thận mãn tính Một phản ứng quá mẫn do carbamazepine nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng khác được gọi là phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS, còn được gọi là hội chứng quá mẫn do thuốc, HSS) Có đến 80% bệnh nhân có phản ứng bất lợi không mong muốn với carbamazepine cũng sẽ có phản ứng bất lợi với các thuốc chống co giật khác, do đó hạn chế các lựa chọn điều trị Phenytoin và lamotrigine đều liên quan đến SJS/TEN do carbamazepine gây ra và một số nghiên cứu cũng đã đưa ra bằng chứng liên kết fosphenytoin, oxcarbazepine, eslicarbazepine acetate với SJS/TEN [50] Chính vì vậy, cần tham khảo các hướng dẫn thực hành lâm sàng để điều trị chứng động kinh, rối loạn lưỡng cực và đau dây thần kinh sinh ba để

11 có các liệu pháp thay thế được khuyến nghị cho carbamazepine Tuy nhiên, nên thận trọng khi sử dụng vì nguy cơ phản ứng chéo giữa các thuốc chống rối loạn cấu trúc tương tự nhau (oxcarbazepine, lamotrigine, phenytoin, phenobarbital, primidone)

1.2.2 Tình hình dị ứng carbamazepine tại Việt Nam

Dị ứng thuốc carbamazepine ở Việt Nam chủ yếu là các phản ứng thuốc type

B đã được khảo sát và đánh giá trong một số các nghiên cứu Cụ thể, trong nghiên cứu Nguyễn Văn Đĩnh và cộng sự năm 2015, đã quan sát thấy tỷ lệ cao các phản ứng có hại nghiêm trọng trên da do thuốc (SCAR) do carbamazepine (CBZ) gây ra - hội chứng Stevens-Johnson (SJS)/hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) và phát ban quá mẫn do thuốc kèm theo tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân [61] Tương tự, theo khảo sát đã được thực hiện CBZ gây ra với khoảng từ 1/10000 đến 1/1000 ca trên lâm sàng Trong nghiên cứu của Nguyễn Khắc Dũng cũng đã cho thấy tỉ lệ dị ứng Hội chứng SJS/TEN do CBZ chiếm 18,38% [59] Một nghiên cứu khác của Trần Thị Huyền và cộng sự cũng đã cho thấy carbamazepine, allopurinol và thuốc đông y là những nguyên nhân hay gặp nhất của SJS/TEN ở người Việt Nam [2] Chính vì vậy, các nghiên cứu về các yếu tố di truyền gây dị ứng thuốc đã và đang được phát triển nhằm hạn chế các rủi ro và giảm thiểu các trường hợp xuất hiện dị ứng nặng giúp tăng hiệu quả trong việc điều trị của thuốc.

Đa hình HLA liên quan tới dị ứng thuốc

MHC (Major Histocompatibility Complex) - là một nhóm các protein trên bề mặt tế bào, có chức năng gắn với các phân tử ngoại lai (kháng nguyên) để trình diện các tế bào T trong hệ thống đáp ứng miễn dịch MHC có tính bảo thủ cao và có mặt trong tất cả các động vật có xương sống Ở người, MHC còn được gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA - Human Leukocyte Antigen) do lần đầu tiên được tìm thấy ở trên tế bào bạch cầu, khi nghiên cứu hiện tượng thải ghép HLA có hơn 200 gen, nằm trên đoạn ngắn của NST số 6 và có thể được chia thành 3 phân nhóm: MHC lớp I, lớp II và lớp III Trong đó, MHC lớp I trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD8+ phản ứng lại một số virus khi chúng xâm nhập vào cơ thể, bao gồm 3 gen chính

12 đó là HLA-A, HLA-B và HLA-C Các MHC lớp 2 trình diện kháng nguyên cho tế bào

T CD4+, bao gồm 6 gen chính, đó là: HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA- DQB1, HLA-DRA, và HLA-DRB Phân tử HLA lớp I được biểu hiện ở tất cả các tế bào đáp ứng cho sự trình diện các peptide đối với các tế bào miễn dịch, vì vậy gen

HLA có tính đa hình cao để đáp ứng với việc gắn các loại peptide khác nhau; hơn

1.500 alen của HLA-B đã được xác định Danh pháp alen HLA bao gồm tiền tố HLA, tiếp theo là gen, dấu hoa thị và một số hai chữ số tương ứng với tính đặc hiệu của kháng nguyên và số lượng alen được chỉ định Ví dụ, alen HLA-B*15:02 bao gồm:

HLA: tiền tố HLA (vùng HLA trên nhiễm sắc thể số 6) và B: gen B (một gen HLA cụ thể trong vùng này); 15: nhóm alen (được xác định trong lịch sử bằng cách phân loại huyết thanh, tức là một nhóm các alen có cùng kiểu huyết thanh) và 02: alen HLA cụ thể (một trình tự protein cụ thể; được xác định bằng phân tích di truyền) [14,37]

Các gen HLA-A và HLA-B có tính đa hình cao trong hệ gen người, và các biến thể alen của chúng có thể ảnh hưởng đến phản ứng của cá thể với thuốc Liên quan giữa đa hình kháng nguyên HLA đã được chứng minh đóng góp vào phản ứng quá mẫn với thuốc Cơ chế hoạt hóa tế bào T trong phản ứng này được giải thích theo nhiều mô hình, bao gồm mô hình tương tác dược lý, mô hình hapten và tiền hapten, mô hình peptid biến đổi và mô hình thụ thể tế bào T biến đổi.

Cả Carbamazepine và Allopurinol và các chất chuyển hóa của chúng đều có thể gắn

13 trực tiếp vào HLA lớp I (gồm HLA-A, HLA-B và HLA-C) và TCR gây đáp ứng tế bào

T, phù hợp với mô hình p-i [74,82] Dựa trên cơ chế kích hoạt tế bào miễn dịch này, tế bào T được hoạt hoá và tiết ra các protein có độc tính và các cytokines/chemokines gây viêm, gây ra phản ứng dây chuyền kích hoạt đáp ứng miễn dịch làm mẩn ngứa da, tổn thương da, suy gan hoặc giảm đáng kể số lượng bạch cầu

Hình 6 Các cơ chế gây hoạt hóa tế bào T trong phản ứng dị ứng thuốc [16]

3) Mô hình các peptid biến đổi (altered peptide repertoire model): thuốc gắn với peptid biến đổi đặc hiệu mà không gắn trực tiếp vào HLA, và rồi tương tác với TCR để khởi động hoạt hóa lympho T đặc hiệu với thuốc;

4) Mô hình các TCR biến đổi: thuốc gắn vào TCR, làm thay đổi cấu tạo TCR, giúp nó có khả năng gắn vào một HLA tự có chức năng như một peptid, sinh ra đáp ứng miễn dịch

Cụ thể, thuốc có bản chất là kháng nguyên tương tác đặc hiệu với trình tự peptide trên bề mặt của alen HLA và tạo thành phức hệ được nhận diện bởi thụ thể của tế bào T, thông qua đó tế bào T được hoạt hoá và tiết ra các protein có độc tính và các cytokines/chemokines gây viêm, gây ra phản ứng dây chuyền kích hoạt đáp ứng miễn dịch làm mẩn ngứa da, tổn thương da, suy gan hoặc giảm đáng kể số lượng bạch cầu [32,56] (Hình 7) Đây được gọi là các phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions, gọi tắt là ADRs) Một số nghiên cứu cho thấy, ADRs là một vấn đề chính với sức khoẻ cộng đồng, chiếm khoảng 6,5% trường hợp nhập viện ở Mỹ, Canada và Anh Quốc; 0,13% trường hợp tử vong hàng năm [27] ADRs có thể được phân loại thành 6 kiểu khác nhau từ A đến F; trong số đó, kiểu B (Bizarre) - phản ứng quá mẫn, mang tính cá thể, phản ứng lâm sàng của thuốc không lường trước được - liên quan đến các alen HLA khác nhau và dẫn đến tổn thương da, suy gan hoặc làm giảm đáng kể số lượng bạch cầu Các phản ứng da nặng có thể xảy ra bao gồm các hội chứng: Steven-Johnson (SJS), hội chứng Lyell (Toxic Epiderma Necrolysis, TEN), DRESS (hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và nhiều triệu chứng toàn thân) và Maculopapular exanthema MPE (ban dạng sẩn) đã được công bố [23,65]

Hình 7 Các mô hình tương tác của thuốc phân tử nhỏ và HLA để tạo ra phức hợp HLA-peptit gây các phản ứng miễn dịch [32]

Một số loại thuốc đã được nghiên cứu cho thấy có ADRs liên quan đến HLA Bảng 1, tóm tắt một số loại thuốc phổ biến và các alen HLA liên quan với ADRs do các loại thuốc này gây ra

Bảng 1: Mối liên quan giữa đa hình HLA với dị ứng thuốc [94]

Thuốc HLA Loại dị ứng Quần thể/Dân Tộc

B*15:02 SJS/TEN Hán Trung Quốc, Đông Nam Á

B*15:11 SJS/TEN Bắc Bắc Á, Đông

B*57:01 SIS/TEN Người da trắng

Hán Trung Quốc, Người da trắng, Nhật Bản

Oxcabazepine B*15:02 SJS/TEN Hán Trung Quốc

B*15:02 SJS/TEN Hán Trung Quốc

B*38 SJS/TEN Người da trắng

B*15:02 SCARs Hán Trung Quốc, Đông Nam Á

Phenobarbital B*51:01/A*02:07 SJS/TEN Nhật Bản

Zonisamide A*02:07 SJS/TEN Nhật Bản

Co-trimoxazole B*13:01 SCARs Hán Trung Quốc, Đông Nam Á Piperacillin/Tazobactam B*62 DRESS Người da trắng

Vancomycin A*32:01 DRESS Người da trắng

Abacavir B*57:01 HSR Người da trắng,

Tây Ban Nha, Ấn Độ

SJS/TEN Thái Lan, Nhật Bản

SCARs Hán Trung Quốc, Hàn

Methazolamide B*59:01 SJS/TEN Đông Bắc Á, Hán

Mối liên quan giữa dị ứng carbamazepine và HLA-B*15:02/A*31:01

1.4.1 Mối liên quan giữa HLA-B*15:02 và dị ứng do carbamazepine

Các phản ứng quá mẫn do carbamazepine đã được nghiên cứu có liên quan với các yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành tương tác thuốc Trong đó, vai trò của tế bào T đặc hiệu với carbamazepine và các thụ thể tế bào T của nó (TCR) trong cơ chế bệnh sinh của cADR do carbamazepine đã phát hiện ra kháng nguyên bạch cầu người HLA có liên quan đến SCAR do CBZ (Hình 8) Tương tác của thuốc với các thụ thể miễn dịch, chẳng hạn như HLA hoặc thụ thể tế bào T đã được đề xuất như là cơ chế tiềm năng của cADR [44] Cụ thể, liên kết trực tiếp giữa phân tử HLA-B*15:02 và CBZ gây hoạt hoá tế bào T với một loại receptor T bị giới hạn (TCR), khởi động chuỗi các phản ứng miễn dịch dẫn đến gây độc tế bào qua kích hoạt tế bào T CD 8+ và trung gian tế bào NK [25]

Hình 8 Mô hình tương tác dược lý carbamazepine với thụ thể miễn dịch [81]

Dựa trên các nghiên cứu trong và ngoài nước đã phát hiện ra kháng nguyên bạch cầu người HLA có liên quan đến SCAR do CBZ gây ra ở nhiều quần thể người trên thế giới Đặc biệt, HLA-B*15:02 đã được chứng minh có liên quan chặt chẽ với SJS / TEN do CBZ gây ra ở các quần thể người hầu khắp khu vực Đông và Nam Á như Đài Loan, Hồng Kông, Trung Quốc, Thái Lan, Malaysia, Ấn Độ và Việt Nam [10-11, 21, 44-45, 54, 83, 85] Cụ thể, với tỷ lệ 13,5% người Kinh mang alen HLA-

Nghiên cứu của Nguyễn Văn Đĩnh chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa dị ứng carbamazepine (CBZ) và đa hình HLA-B*15:02 Theo nghiên cứu, 89,5% bệnh nhân mắc hội chứng phản ứng với thuốc nghiêm trọng (SCARs) do CBZ đều có HLA-B*15:02, bao gồm 52,6% hội chứng Stevens-Johnson (SJS), 18,4% hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), 21,1% hội chứng chồng chéo và 7,9% hội chứng phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng hệ thống (DRESS).

B*15:02 với hội chứng SJS/TEN với tỷ số chênh (OR) là 33,78 (khoảng tin cậy 95%

[CI], 7,55–151,03), p