Bệnh cảnh của bệnh nhân rối loạn chuyển hóa acid béo phụ thuộc vào từng rối loạn cụ thể, nhưng có các đặc điểm chung và phương pháp điều trị tương đồng.. Năm 2021, tác giả Phạm Thúy Ngọc
TỔNG QUAN
Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh
Rối loạn chuyển hóa acid béo (RLCHAB) bẩm sinh là những rối loạn chuyển hóa (RLCH) bẩm sinh của quá trình trao đổi chất do gián đoạn quá trình β- oxy hóa của ty thể hoặc quá trình vận chuyển acid béo bằng con đường vận chuyển carnitine Đợt cấp mất bù là tình trạng diễn biến cấp tính của các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh do mất cân bằng về chuyển hóa các chất dẫn đến đe dọa mạng sống của bệnh nhân
Biểu hiện lâm sàng của đợt cấp mất bù rất đa dạng và không đặc hiệu với các triệu chứng: li bì, bú kém, nôn, co giật hoặc tình trạng sốc nặng Nếu trẻ không được điều trị kịp thời có thể tử vong hoặc để lại di chứng nặng nề
1.1.2 Di truyền và dịch tễ học
Tỷ lệ mắc cộng gộp của cả nhóm bệnh ước tính khoảng một trong 5.000 - 10.000 ca sinh, tỷ lệ mắc bệnh riêng lẻ khác nhau đáng kể (Bảng 1.1) [1]
Các RLCHAB đều di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường Bệnh nhân sẽ thừa hưởng hai bản sao của gen RLCHAB có chứa đột biến hoặc biến thể chuỗi DNA Nguy cơ tái phát cho mỗi lần mang thai khi đó sẽ có 25% đứa trẻ biểu hiện bệnh; 50% trở thành người mang gen không biểu hiện bệnh; và 25% cơ hội không biểu hiện bệnh và không mang gen Người mang gen không có triệu chứng, mặc dù có thể xuất hiện và phát hiện các bất thường sinh hóa nhẹ trên sàng lọc sơ sinh (SLSS)
Bảng 1.1: Di truyền của rối loạn oxy hóa acid béo [1]
Bệnh Gen đột biến Tỉ lệ Biến thể thường gặp
MCADD ACADM 1:20,000 ở quần thể da trắng Bắc Âu c.985A> G (p.K304E) trong khoảng 70% alen đột biến ở bệnh nhân Bắc Âu bị ảnh hưởng
Biến thể DNA nhẹ hoặc lành tính p.V283A [7]
Kiểu hình nhẹ hơn c.1436 C> T (p.P479L) ở Inuit, Alaska bản địa, Canada First Nations và Hutterites [8], [9], [10]
CPT2D CPT2 Hiếm p.S113L trong 60% biểu hiện bệnh cơ khởi phát muộn hơn [11]
1.1.3 Quá trình chuyển hóa acid béo:
Khi cần huy động chất béo trở thành một nguồn năng lượng trong thời gian cơ thể giảm lượng ăn vào, nhịn ăn kéo dài hoặc nhu cầu năng lượng tăng lên trong đợt ốm, các acid béo được giải phóng khỏi quá trình lưu trữ trong mô mỡ và trải qua quá trình β- oxy hóa của ty thể
Acid béo chuỗi dài và acid béo chuỗi trung bình lớn hơn 8 nguyên tử carbon được vận chuyển vào ty thể với sự trợ giúp của L-carnitine, trong khi acid béo chuỗi ngắn và acid béo chuỗi trung bình có tới 8 nguyên tử carbon tự do thấm vào màng ty thể thông qua một quá trình độc lập với carnitine [14] Khi đã vào bên trong ty thể, quá trình phân hủy các acid béo chuỗi dài, được đặc trưng bởi ba giai đoạn riêng biệt
- Giai đoạn 1 (β-oxy hóa) bao gồm quá trình oxy hóa các acid béo chuỗi dài để tạo ra dư lượng acetyl ở dạng acetyl-coenzyme A (CoA)
- Giai đoạn 2: dư lượng acetyl được oxy hóa thành carbon dioxide thông qua chu trình acid tricarboxylic
- Giai đoạn 3: các electron có nguồn gốc từ quá trình oxy hóa của giai đoạn 1 và 2 được truyền cho oxy thông qua chuỗi hô hấp của ty thể để phosphoryl hóa oxy hóa và tạo ra adenosine triphosphate [15], [16]
Hình 1.1: Vai trò của các enzyme chủ chốt trong quá trình oxy hóa acid béo trong ty thể [17]
1.1.4 Cơ chế bệnh sinh: Ở những bệnh nhân RLCHAB, giảm hoặc mất chức năng của một trong các protein ty thể liên quan đến vận chuyển hoặc chuyển hóa acid béo có thể dẫn đến sự tích tụ mô của acid béo và/ hoặc các chất chuyển hóa trung gian của chúng, cũng như mất bù chuyển hóa chủ yếu do sự cạn kiệt của các chất trung gian của chu trình acid tricarboxylic như acetyl- CoA [18]
RLCHAB dẫn đến khiếm khuyết ba lần trong sản xuất năng lượng Thứ nhất, có sự giảm trực tiếp các chất khử đối với quá trình phosphoryl hóa oxy hóa được tạo ra trực tiếp bởi phản ứng enzym của quá trình β-oxy hóa acid béo Thứ hai, có sự giảm sản xuất acetyl- coenzym A (acetyl- CoA) cơ chất của chu trình acid tricacboxylic (TCA), dẫn đến giảm hơn nữa các chất khử tương đương Cuối cùng, có sự giảm sản xuất các thể ceton, một nhiên liệu thay thế quan trọng cho não, tim, cơ, thận và các mô khác khi bị căng thẳng
Tim mạch: acid béo chiếm ~70% nhu cầu năng lượng của tim và do đó,
RLCHAB thường biểu hiện là rối loạn chức năng tim
- Bệnh nhân RLCHAB có thể phát triển bệnh cơ tim giãn vì họ thiếu các enzym cần thiết để phân hủy acid béo tích tụ trong tế bào chất và lysosome của mô tim [19] Bệnh cơ tim phì đại xảy ra chủ yếu do mô tim không đủ năng lượng và sau đó là sự co bóp kém hiệu quả, do đó kích thích cơ tim phì đại [19], [20]
- Rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân RLCHAB do việc thiếu năng lượng nhiều hơn là quá trình dị hóa acid béo, chẳng hạn như giai đoạn ngay sau khi sinh, hoặc sau khi tập thể dục cường độ cao, nhịn ăn hoặc ốm đau [21], [22], hay gặp ở bệnh nhân mắc LC-FAOD Nhịp nhanh thất có thể do giảm độ dẫn đơn kênh của các kênh kali chỉnh lưu hướng vào trong, dẫn đến điện thế hoạt động tự động phóng điện từ điện thế nghỉ và điện thế cao nguyên [23] Vận tốc dẫn truyền bị chậm lại do giảm sự hiện diện của dòng natri kích thích, dẫn đến rối loạn nhịp tim vào lại [23] Các acid béo chưa được este hóa có thể kích hoạt trực tiếp dòng canxi phụ thuộc vào điện thế trong tế bào cơ tim, dẫn đến quá tải canxi gây độc tế bào và rối loạn nhịp tim [23], [24] Cuối cùng, các chất chuyển hóa lưỡng tính làm suy yếu các kênh tiếp giáp thông qua sự xáo trộn của hình thái lipid- protein màng tế bào [23]
- Một cơ chế mà năng lượng dự trữ được bổ sung là chuyển đổi acid béo thành thể ceton trong gan, sau đó có thể dùng làm nguồn năng lượng cho các mô khác, bao gồm cơ xương, tim và não [25], [26] Khi dự trữ glucose cạn kiệt, cơ thể sẽ giải phóng acid béo từ mô mỡ để lấy năng lượng Tuy nhiên, gan không có khả năng chuyển hóa acid béo dẫn đến nhiễm mỡ, theo đó acid béo tích tụ trong gan và làm giảm sản xuất ceton [26]
- Ngay từ khi sinh ra, việc nhịn ăn qua đêm thúc đẩy quá trình phân giải mỡ và tạo ceton; tuy nhiên, ở trẻ em mắc RLCHAB, quá trình β- oxy hóa bị suy giảm sẽ ảnh hưởng đến quá trình sản xuất ceton và sự phụ thuộc vào các kho dự trữ glycogen Sự cạn kiệt dự trữ glycogen sau đó biểu hiện dưới dạng hạ đường huyết giảm ceton, trong đó trẻ em bị hạ đường huyết mà không kèm theo sự gia tăng ceton huyết thanh, đây là một chỉ số chính trong việc đánh giá bệnh nhân hạ đường huyết và nghi ngờ RLCHAB [27], [28]
Cơ xương: Acid béo là nguồn năng lượng chính cho cơ bắp nghỉ ngơi, chiếm 85% nhu cầu năng lượng Trong quá trình tập luyện, nguồn năng lượng chính của cơ xương thay đổi tùy theo cường độ, thời gian và loại bài tập, với quá trình oxy hóa acid béo tối đa xảy ra ở cường độ tập luyện vừa phải [25] Dự trữ glycogen thường cạn kiệt sau khi tập thể dục, tùy thuộc vào thời gian và cường độ, do đó buộc cơ thể phải dựa vào quá trình dị hóa acid béo để lấy năng lượng [15], [29] Khi các acid béo không thể được chuyển hóa hiệu quả, tổn thương cơ mãn tính có thể xảy ra với nguy cơ tiêu cơ vân tăng lên trong trường hợp thiếu năng lượng cấp tính
- Tăng creatine kinase và myoglobin trong huyết tương, ví dụ sau khi tập thể dục kéo dài, là dấu hiệu của tiêu cơ vân và gợi ý về RLCHAB tiềm ẩn có thể xảy ra [30] Trong RLCHAB, dự trữ glycogen cạn kiệt kết hợp với việc không có khả năng xử lý acid béo dẫn đến thiếu hụt adenosine triphosphate trong tế bào cơ gây nên tiêu cơ vân [28] Hậu quả là sự tan rã của cơ vân dẫn đến việc giải phóng các thành phần đặc hiệu của sarcomere, chẳng hạn như myoglobin, vào dịch ngoại bào và tuần hoàn Thông thường, myoglobin liên kết lỏng lẻo với globulin huyết tương và chỉ một lượng nhỏ đến được nước tiểu Tuy nhiên, khi một lượng lớn myoglobin được giải phóng, khả năng liên kết của protein huyết tương bị vượt quá Tiêu cơ vân có thể từ tăng creatine kinase cận lâm sàng đến yếu cơ và myoglobin niệu đến phù mô kẽ và tế bào cơ, co thắt thể tích nội mạch và suy thận cấp do sắc tố [31]
- Giảm co cơ dẫn đến yếu cơ và các triệu chứng như dáng đi bị rối loạn thường liên quan đến RLCHAB [32] Không có liệu pháp nào để ngăn chặn sự khởi phát của tiêu cơ vân liên quan đến RLCHAB, và những bệnh nhân đã được chẩn đoán RLCHAB thường được khuyên tránh tập thể dục cường độ cao hoặc kéo dài [33] Bệnh nhân chưa được chẩn đoán RLCHAB có biểu hiện tiêu cơ vân không điển hình (tức là thường xuyên bị yếu cơ và myoglobin niệu, hoặc các trường hợp mà các hoạt động trước đó không gây tiêu cơ vân ở những người khỏe mạnh) nên được kiểm tra RLCHAB [31]
Điều trị
1.2.1 Nguyên tắc điều trị Điều trị RLCHAB nhằm mục đích cân bằng sự thiếu hụt năng lượng và sự tích tụ các chất trung gian độc hại do các rối loạn chuyển hóa, thường bao gồm các hạn chế về chế độ ăn uống để giảm thiểu sự phụ thuộc vào quá trình dị hóa acid béo và cuối cùng là ngăn ngừa đợt cấp
Dinh dưỡng trong điều trị tất cả các RLCHAB bao gồm tránh nhịn đói, điều trị tích cực trong thời gian bị bệnh và bổ sung carnitine nếu cần thiết (Bảng 1.3) Ba nguyên tắc điều trị này là tương đồng giữa tất cả các RLCHAB và có một số khác biệt đối với một số RLCHAB cụ thể
Bảng 1.3: Tóm tắt điều trị dinh dƣỡng cho tất cả các RLCHAB Nhóm Nguyên tắc can thiệp dinh dƣỡng
Quản lý dinh dưỡng liên tục
Bệnh nhân phối hợp chặt chẽ với chuyên gia dinh dưỡng chuyển hóa và bác sĩ chuyển hóa để quản lý dinh dưỡng liên tục suốt đời
Trẻ sơ sinh cần được cho ăn 3 giờ một lần và không quá 4 giờ không ăn (fasting) ở độ tuổi 0–4 tháng Được phép nhịn đói thêm một giờ mỗi tháng tuổi tăng thêm, tối đa 8 giờ cho đến 12 tháng tuổi
Sau thời kì nhũ nhi, điều quan trọng là trẻ em phải tránh nhịn ăn hơn 10-12 giờ qua đêm Điều trị tích cực khi có stress chuyển hóa
Kế hoạch điều trị cấp cứu ghi trong sổ khám bệnh
Cung cấp dịch uống giàu carbohydrate qua đường miệng hoặc đường ruột cứ 3–4 giờ một lần khi ốm nhẹ đến trung bình
Dịch truyền tĩnh mạch với 10% dextrose với tốc độ 1,5 lần tốc độ duy trì, với các chất điện giải thích hợp được cung cấp trong thời gian bị bệnh, uống kém hoặc khi nhịn ăn để phẫu thuật [42]
Nhóm Nguyên tắc can thiệp dinh dƣỡng
Bổ sung carnitine còn tranh cãi
Bệnh nhân có thể bị thiếu hụt carnitine thứ phát vì các acid béo liên hợp với carnitine và sau đó được bài tiết dưới dạng acylcarnitine
Bổ sung carnitine chỉ có ích nếu có bằng chứng thiếu carnitine thứ cấp, mặc dù một số nghiên cứu trên chuột đã cho thấy hydroxyl-acylcarnitine chuỗi dài có thể gây loạn nhịp tim [43]
* Nghi ngờ có RLCH: xử trí ban đầu
Tạm ngừng ăn các chất có xu hướng gây độc khi có bất thường về chuyển hóa (protein, chất béo, galactose, fructose)
Thiết lập đường truyền tĩnh mạch và thu thập bệnh phẩm xét nghiệm Bắt đầu bằng truyền dung dịch glucose 10%, 150 ml/kg/ngày (10mg/ kg/ phút, khoảng 60 kcal/kg/ngày), bổ sung điện giải thích hợp Lợi ích của truyền glucose tốc độ lớn có lợi ích nhiều hơn là nguy cơ nhưng phải kiểm tra đều đặn lactate và tình trạng cân bằng acid base Truyền glucose đến khi không còn nhiễm toan ceton
Các kết quả xét nghiệm cấp cứu nên có trong khoảng từ 30-60 phút Tại thời điểm này sẽ quyết định các xét nghiệm chuyên sâu và điều trị bổ sung
* Bệnh nhân đã được chẩn đoán RLCHAB: thực hiện xét nghiệm và can thiệp cấp cứu theo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa
- Bù toan chuyển hóa khi pH< 7,1 Lượng bicacbonat được bù chỉ bằng ẵ lượng thiếu tớnh theo BE hoặc bự 1 mmol/kg trong 10 phỳt
- Chú ý: nếu bù toan quá nhanh có thể gây tình trạng phù não Đối với các trường hợp toan chuyển hóa nặng và khó điều chỉnh, cần đặt vấn đề lọc máu Khí máu nên được theo dõi 4- 6 giờ/lần
Hạ amoniac trong điều trị tăng amoniac máu dùng thuốc sodium phenylacetate và sodium benzoate Chỉ định khi amoniac máu tăng cao >200 àmol/l với liều 250mg/kg/24 giờ truyền tĩnh mạch liờn tục
Khi amoniac mỏu > 300 àmol/l, lọc mỏu cần được chuẩn bị Khi amoniac > 500 àmol/l, phương phỏp lọc mỏu được chỉ định khẩn cấp Xu hướng hiện nay là sử dụng phương pháp lọc máu liên tục để đào thải chất độc
Hỗ trợ hô hấp khi bệnh nhân có tăng thông khí (thở nhanh do nhiễm toan), thở máy với chế độ giữ
Bù nước, điện giải: bệnh nhân thường có tình trạng mất nước do thở nhanh nhiễm toan và bệnh lý nguyên phát Bù nước tính theo nhu cầu và tình trạng mất nước, chú ý các tình trạng rối loạn điện giải như hạ natri máu, hạ kali máu Để phòng phù não, nồng độ natri máu cần duy trì từ 140- 145 mmol/l Điều trị các bệnh lý kèm theo rất cần thiết vì đây chính là nguyên nhân gây khởi phát cơn cấp mất bù Các nguyên nhân đó thường là nhiếm trùng đường hô hấp hoặc tiêu hóa
Hạ sốt: sốt sẽ làm tăng chuyển hóa trong cơ thể vì vậy đảm bảo thân nhiệt bình thường cho bệnh nhân rối loạn chuyển hóa là rất quan trọng
1.2.3 Xu hướng điều trị mới
Triheptanoin (Ultragenyx Pharmaceutical Inc., Novato, California, Hoa Kỳ) là một triglycerid của ba acid béo bảy cacbon đã được nghiên cứu để sử dụng làm nguồn năng lượng thay thế, được thủy phân trong ruột non thành ba phân tử acid heptanoic Acid heptanoic sau đó đi vào quá trình beta oxy hóa để tạo ra acetyl- CoA và propionyl- CoA, sau đó có thể đi vào chu trình acid citric
Trong gan, pentanoyl- CoA có thể đóng vai trò là cơ chất anaplerotic và tạo ra các thể ceton 5 carbon (β-hydroxypentanoate và β-ketopentanoate), có thể được sử dụng bởi các mô ngoại vi [44]
Triheptanoin cũng có thể ngăn chặn phân giải lipid và tích tụ các chất chuyển hóa độc hại trong LCFAOD
Các báo cáo về liệu pháp anaplerotic với triheptanoin trên ba bệnh nhân VLCADD đã cải thiện các triệu chứng tim, yếu cơ và mệt mỏi, hạ đường huyết và gan to trong tháng đầu điều trị Tiêu cơ vân không được cải thiện [32], [45] Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy tác dụng tương tự ở LCHADD, TFPD, CPT2D và CPT1D, mặc dù bệnh võng mạc liên quan đến LCHADD không cải thiện khi điều trị [45] Các nghiên cứu lâm sàng dài hạn, ngẫu nhiên so sánh kết quả giữa triheptanoin và liệu pháp tiêu chuẩn với dầu MCT đang được tiến hành
Các nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam
* Các nghiên cứu trên thế giới
Nghiên cứu của Saudubray và cộng sự năm 1999 trên 107 bệnh nhân RLCHAB bẩm sinh về các biểu hiện lâm sàng, phương pháp nhận biết và quản lý điều trị [37] Các rối loạn trong bệnh lý này rất nghiêm trọng: trong số
107 bệnh nhân, có 47 anh chị em ruột chết sớm; tổng số có 97 bệnh nhân tử vong, trong đó 30% tử vong trong tuần đầu tiên và 69% tử vong trước 1 tuổi;
28 bệnh nhân trong giai đoạn sơ sinh bị đột tử Biểu hiện ở gan được quan sát thấy ở 73% bệnh nhân (gan nhiễm mỡ, hạ đường huyết do giảm ceton, gan to, hội chứng Reye), suy gan thực sự rất hiếm (10%); ứ mật được quan sát thấy ở một bệnh nhân bị thiếu LCHAD Các biểu hiện về tim được quan sát thấy ở 51% bệnh nhân: 67% bệnh nhân mắc bệnh cơ tim, chủ yếu là phì đại và 47% bệnh nhân bị rối loạn nhịp tim với nhiều bất thường dẫn truyền và rối loạn nhịp tim gây ra suy tuần hoàn và đột tử Các dấu hiệu về cơ được quan sát thấy ở 51% bệnh nhân (trong đó 64% bị đau cơ hoặc bệnh tiểu myoglobin kịch phát và 29% có bệnh cơ phần gần tiến triển) Biểu hiện thần kinh mãn tính rất hiếm, ngoại trừ thiếu hụt LCHAD (viêm võng mạc sắc tố và bệnh lý thần kinh ngoại biên) Biểu hiện ở thận (bệnh ống thận) và suy thận thoáng qua được quan sát thấy ở 27% bệnh nhân Việc chẩn đoán các rối loạn của FAODs thường dựa trên biến đổi acylcarnitine trong huyết tương được xác định bởi MSMS từ các đốm máu đơn giản được thu thập trên thẻ Guthrie Thành phần acid hữu cơ trong nước tiểu và Carnitine huyết tương toàn phần và tự do cũng có thể rất hữu ích, chủ yếu trong các cơn cấp tính Điều trị bao gồm tránh nhịn ăn hoặc dị hóa, ức chế quá trình phân giải lipid và bổ sung Carnitine Dù điều trị theo phác đồ, tiên lượng lâu dài vẫn không khả quan
Một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm của Baruteau và cộng sự năm 2012, bổ sung năm 2013, đã phân tích 187 trẻ em < 6 tuổi được chẩn đoán mắc RLCHAB bằng các phân tích enzym và/hoặc phân tử ở một quốc gia không được sàng lọc sơ sinh đối với RLCHAB [2], [3] Các thông số lâm sàng và sinh học khi chẩn đoán được đánh giá để sàng lọc các triệu chứng về gan, tim, thần kinh và cơ Kết quả: Các triệu chứng gan chiếm ưu thế đã được quan sát thấy ở 89% bệnh nhân bất kể khiếm khuyết tiềm ẩn Các triệu chứng thường gặp nhất được quan sát thấy là gan to (92 %), tăng nồng độ alanine aminotransferase (ALAT) trong máu (82 %) và nhiễm mỡ (88 %) Các đặc điểm thường gặp khác bao gồm hội chứng Reye (49 %), tăng gamma glutamyltranspeptidase (GGT) (37 %) và suy gan (27 %) Hạ đường huyết (75 %), thần kinh (64 %), cơ (61 %) hoặc các đặc điểm về tim (55 %) [như bệnh cơ tim (47 %) hoặc rối loạn nhịp tim (31 %)] thường được ghi nhận Các biến cố huyết động (41 %) được thể hiện bằng sốc (31 %) hoặc đột tử (35 %) Tăng amoniac máu (73 %) và tăng axit lactat máu (57 %) là hai đặc điểm sinh hóa chính Di truyền học: Các RLCHAB đều di truyền theo kiểu lặn trên NST thường, trên các gen
ACADM, ACADVL, HADHA, HADHB, CPT1A, SLC25A20, CPT2, … Kết quả điều trị: Các bệnh nhân RLCHAB được chẩn đoán có triệu chứng ở độ tuổi < 6 tuổi có tỷ lệ tử vong trên 60% đối với hầu hết các RLCHAB chuỗi dài (LCFAODs) bao gồm thiếu hụt acyl- CoA dehydrogenase chuỗi rất dài (VLCADD), thiếu hụt 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase chuỗi dài (LCHADD), thiếu hụt Carnitine palmitoyltransferase 2 (CPT2D) và thiếu hụt carnitine-acylcarnitine translocase (CACTD) mặc dù được điều trị theo đúng phác đồ [2] Nhìn chung, độ tuổi chẩn đoán càng nhỏ thì kết quả được báo cáo càng tốt Nguy cơ tử vong ở những bệnh nhân được xác định bởi SLSS thấp hơn nhiều
Trẻ em mắc các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh được xác định thông qua SLSS so với chẩn đoán lâm sàng có xu hướng cải thiện kết quả điều trị, bệnh ít nghiêm trọng hơn, ít di chứng lâu dài hơn và chỉ số thông minh trung bình (IQ) cao hơn [50] Các nghiên cứu tập trung hơn đã chứng minh giảm tác động bất lợi nghiêm trọng và tử vong do thiếu acyl- CoA dehydrogenase chuỗi trung bình (MCADD) [51] và LCFAOD [52], [53] với SLSS
Năm 2022, Kenji Yamade và cộng sự đã công bố nghiên cứu lâm sàng và phân tử trên 37 bệnh nhân Nhật Bản bị thiếu hụt đa acyl-CoA dehydrogenase (MADD) từ năm 1997- 2020, phát hiện đột biến phổ biến ở bệnh nhân là p.Y507D trên gen ETFDH, tỷ lệ tử vong chung trên 50% [4]
* Các nghiên cứu tại Việt Nam
RLCHAB là bệnh hiếm Tại Việt Nam, nghiên cứu kiểu gen, kiểu hình của bệnh nhân nghi ngờ RLCHAB thể CACT/CPT II của tác giả Phạm Thúy Ngọc và cộng sự mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng gồm: hạ glucose máu, bệnh cơ tim và rối loạn nhịp tim, rối loạn chức năng gan, rối loạn chức năng thần kinh (co giật, bệnh não); đặc điểm xét nghiệm gồm: giảm glucose máu, giảm ceton máu, tăng amoniac máu, tăng men gan; MSMS: tăng C16, C18, C18:1, giảm C0, tăng C14, C14-OH, C16:1, C16:1OH Phát hiện được 4/9 trường hợp mang gen bệnh CACT/ CPT II, trong đó 3 trường hợp mang biến đổi gen
SLC25A20, 1 trường hợp mang biến đổi dị hợp tử kép trên gen CPT2 [6]
Chưa có các nghiên cứu được công bố về tương quan kiểu gen, kiểu hình và kết quả điều trị RLCHAB ở trẻ em.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm Nội tiết- Chuyển hóa- Di truyền và Liệu pháp phân tử tại Bệnh viện Nhi Trung ương
Hồi cứu từ tháng 01/2017 đến tháng 09/2022
Phương pháp nghiên cứu
Mô tả hàng loạt ca bệnh hồi cứu kết hợp tiến cứu
2.3.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu:
Phương pháp chọn mẫu thuận tiện, lấy toàn bộ bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu
2.3.3 Các biến số nghiên cứu:
2.3.3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
- Tuổi, giới, tiền sử gia đình
- Tri giác lúc vào đánh giá theo mức độ hôn mê
- Các dấu hiệu thần kinh: tăng/giảm trương lực cơ
- Đánh giá tình trạng suy hô hấp
- Các biểu hiện hệ cơ- xương: đau mỏi cơ, yếu cơ, tiểu sẫm
Amoniac máu, khí máu, glucose máu, lactat máu, GOT, GPT, đông máu cơ bản, kết quả phân tích gen
Siêu âm tim, điện tâm đồ
2.3.3.2 Đánh giá kết quả điều trị đợt cấp mất bù rối loạn chuyển hóa acid béo
Các phương pháp điều trị
Các yếu tố liên quan đến tử vong
2.3.3.3 Phương pháp đánh giá biến số
- Tuổi: tính theo tháng, sơ sinh tính theo ngày Phân nhóm tuổi theo tiêu chuẩn WHO
Nhóm 1: ≤ 28 ngày tuổi, nhóm sơ sinh
Nhóm 2: trên 1 tháng tuổi, nhóm ngoài sơ sinh
- Địa dư: Các tỉnh có bệnh nhân mắc rối loạn chuyển hóa acid béo đến khám và điều trị tại bệnh viện Nhi Trung ương
- Phân bố bệnh nhân theo tiền sử gia đình: chia 2 nhóm
+ Tiền sử gia đình bình thường
+ Tiền sử gia đình bất thường:
Gia đình có anh, chị, em mắc RLCHAB
Gia đình có trẻ tử vong bất thường không rõ nguyên nhân
Gia đình có trẻ tử vong với biểu hiện tương tự
- Khu vực sống: thành thị, nông thôn, miền núi
- Nghề nghiệp của bố/mẹ: Nông dân, Công nhân, Trí thức, Khác
- Trình độ văn hóa của bố/mẹ: Tiểu học, THCS, THPT, Trung cấp, Cao đẳng, Đại học, Sau đại học
- Đánh giá tri giác theo thang điểm AVPU
V (Voice): Đáp ứng kém với lời nói
P (Pain): Đáp ứng kém với đau
U (Unconscious): Không phản ứng khi kích thích đau, hôn mê
- Thở nhanh: Dựa vào nhịp thở bình thường, theo lứa tuổi, cộng thêm 10 nhịp sẽ có ngưỡng thở nhanh Theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới
Dưới 2 tháng: ≥ 60 lần trên phút
2 đến 12 tháng: ≥ 50 lần trên phút
Trên 12 tháng: ≥ 40 lần trên phút
- Suy hô hấp: được chia làm 3 mức độ
Suy hô hấp độ I: khó thở và tím khi gắng sức
Suy hô hấp độ II: khó thở và tím liên tục
Suy hô hấp độ III: khó thở và tím liên tục, có cơn ngừng thở hoặc rối loạn nhịp thở
- Đánh giá tình trạng suy tuần hoàn ngoại biên: mạch nhanh, huyết áp tụt, dấu hiệu refill > 2
- Các dấu hiệu thần kinh: tăng/giảm trương lực cơ, cơ lực, phản xạ gân xương
- Nhiễm trùng đường hô hấp:
+ Lâm sàng: Sốt, ho, khò khè, đau rát họng, khám thấy viêm loét họng, thở nanh, phổi ran ẩm to nhỏ hạt, ran rít ran ngáy
+ Cận lâm sàng: công thức máu có tăng số lượng bạch cầu, chủ yếu tăng bạch cầu đa nhân trung tính Sinh hóa máu thấy CRP tăng Xquang phổi có hình ảnh thâm nhiễm phổi Nội soi tai mũi họng có hình ảnh tổn thương mũi họng
- Nhiễm trùng đường tiêu hóa:
+ Lâm sàng: Sốt, nôn, đi ngoài phân lỏng, có thể nhầy máu, … Khám thấy bụng chướng, có dấu hiệu mất nước
+ Cận lâm sàng: công thức máu thấy tăng bạch cầu trong đó bạch cầu đa nhân trung tính tăng cao Sinh hóa máu thấy CRP tăng Xét nghiệm phân có hồng cầu, bạch cầu trong phân
- Khí máu động mạch: lấy máu động mạch bằng xilanh 1ml có tráng Heparin, làm xét nghiệm theo quy trình tại khoa Sinh hóa bệnh viện Nhi Trung ương pH bình thường từ 7,35 – 7,45 Có nhiễm toan chuyển hóa nếu pH< 7,35 và HCO3- < 24mmol/l
pH 7,25 – 7,35: nhiễm toan chuyển hóa nhẹ
pH 7,15 – 7,25: nhiễm toan chuyển hóa vừa
pH dưới 7,15: nhiễm toan chuyển hóa nặng
- Glucose máu: máu bệnh nhân được lấy từ tĩnh mạch, chuyển ngay lên khoa Sinh hóa, làm xét nghiệm theo quy trình của khoa Sinh hóa bệnh viện Nhi Trung ương Đánh giá Glucose máu: giảm nếu < 2,7 mmol/l hoặc tăng nếu đường máu lúc đói > 7 mmol/l hoặc đường huyết ngẫu nhiên ≥ 11,1 mmol/l
- Lactat: máu bệnh nhân được lấy từ tĩnh mạch, chuyển ngay lên khoa Sinh hóa, làm xét nghiệm theo quy trình của khoa Sinh hóa bệnh viện Nhi Trung ương
Tăng nhẹ từ 2 mmol/l đến 6 mmol/l
- Amoniac máu: máu bệnh nhân được lấy từ tĩnh mạch, cho vào khay đá chuyển ngay lên khoa Sinh hóa, làm xét nghiệm theo quy trình của khoa Sinh hóa bệnh viện Nhi Trung ương Đánh giá tăng amoniac máu khi ammoniac > 200 mol/l (giai đoạn sơ sinh); > 100 mol/l ngoài giai đoạn sơ sinh
- Công thức máu: máu bệnh nhân được lấy từ tĩnh mạch, chuyển ngay lên khoa Huyết học, làm xét nghiệm theo quy trình của khoa Huyết học bệnh viện Nhi Trung ương
Bạch cầu tăng khi > 10000 bạch cầu/ml Bạch cầu giảm khi < 5000 bạch cầu/ml
Thiếu máu: thiếu máu nhẹ Hb 90-120 mg/dl; vừa Hb 80 – 90 mg/dl; nặng Hb < 80mg/dl
- Xét nghiệm đông máu cơ bản: máu bệnh nhân được lấy từ tĩnh mạch, chuyển ngay lên khoa Huyết học, làm xét nghiệm theo quy trình của khoa Huyết học bệnh viện Nhi Trung ương
- Transaminase: máu bệnh nhân được lấy từ tĩnh mạch, chuyển ngay lên khoa Sinh hóa, làm xét nghiệm theo quy trình của khoa Sinh hóa bệnh viện Nhi Trung ương Tăng GOT máu khi > 55 U/L, tăng GPT máu khi > 40 U/L
- Định lượng acylcarnitin bằng kỹ thuật Tandem Mass
Mỗi bệnh nhân được lấy một giọt máu vào giấy thấm Guthrie, đảm bảo kín hết vòng tròn giấy thấm, để khô tự nhiên ở nhiệt độ phòng trong 4 giờ Ghi đầy đủ tên tuổi bệnh nhân và các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm vào các mẫu giấy in sẵn Bệnh phẩm được đưa đến khoa Sinh hóa định lượng acylcarnitine bằng kỹ thuật Tandem Mass
- Xét nghiệm tìm đột biến gen:
Các nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân được tuân thủ đúng theo y đức và được thông qua hội đồng y đức trong nghiên cứu y sinh của Viện Nghiên cứu hệ gen Mẫu máu của bệnh nhân và các thành viên trong gia đình bao gồm bố, mẹ, anh hoặc chị của bệnh nhân được thu thập bởi các bác sĩ sau khi được sự đồng ý của bệnh nhân và bố mẹ bệnh nhân Mỗi đối tượng tham gia nghiên cứu được thu thập 2 ml máu tĩnh mạch và giữ trong ống có sẵn chất chống đông máu EDTA 1,5 mg/ml Tất cả mẫu máu sau đó được bảo quản ở nhiệt độ -20 o C
Tách chiết DNA tổng số từ mẫu máu toàn phần
Mẫu máu của các bệnh nhân và thành viên trong gia đình được tách chiết bằng QIAamp DNA blood mini kit (Qiagen, Đức) theo hướng dẫn của nhà sản xuất Sản phẩm DNA tổng số được tiến hành điện di kiểm tra trên gel agarose 0,8% và đo quang phổ để xác định nồng độ cùng với độ tinh sạch
Giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa của các bệnh nhân
DNA tổng số sẽ được cắt, lai và tinh sạch bằng SureSelect All Exon V6 để gắn được tất cả các exome đã biết theo hướng dẫn của nhà sản xuất Illumina Thư viện lai exome sau khi được xử lý, được tiến hành giải trình tự trên máy giải trình tự thế hệ mới Illumina theo hướng dẫn của nhà sản xuất Illumina Kiểm định chất lượng đọc ban đầu bằng phần mềm FastQC Bước này đặc biệt quan trọng vì nó đảm bảo cho các bước phân tích tiếp theo
Xác định và chú giải biến thể
Sau khi giải trình tự trên máy Illumina, chất lượng đọc được kiểm tra bằng phần mềm FastQC
Sàng lọc đột biến liên quan đến bệnh
Kiểm chứng lại các đột biến trên bệnh nhân và thành viên gia đình
Đánh giá ảnh hưởng của đột biến sử dụng các công cụ tin sinh
Phân loại khả năng gây bệnh của biến thể
- Kết quả điều trị cơn cấp:
+ Thời gian điều trị cơn cấp mất bù đầu tiên: (ngày, tháng, năm xuất viện) – (ngày, tháng, năm nhập viện)
+ Kết quả điều trị: chia thành 2 nhóm sống và tử vong
2.3.4 Phương pháp thu thập số liệu
Các bệnh nhi có đủ điều kiện chẩn đoán đợt cấp rối loạn chuyển hóa acid béo được chọn vào mẫu nghiên cứu sẽ được ghi nhận các biến số nghiên cứu theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất
2.3.4.1 Quy trình thu thập số liệu
Đối với nhóm bệnh nhân hồi cứu:
Để đảm bảo việc thu thập dữ liệu không bị sai sót, trước tiên chúng tôi tìm danh sách và hồ sơ của tất cả bệnh nhân được chẩn đoán cơn cấp rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh nhập viện tại Bệnh viện Nhi Trung ương dựa trên danh sách mã bệnh nhân lưu trữ
Liên hệ phòng lưu trữ hồ sơ mượn bệnh án Chọn các bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn của nghiên cứu
Đạo đức nghiên cứu
- Nghiên cứu được tiến hành đảm bảo đầy đủ các nguyên tắc về đạo đức nghiên cứu Việc tiến hành nghiên cứu có sự xin phép và được đồng ý của Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi trung ương, thông qua Hội đồng đạo đức của Bệnh viện Nhi trung ương theo quyết định số 2095/BVNTW- HĐĐĐ
- Nghiên cứu được tiến hành ở bệnh nhân khi có sự đồng ý của cha, mẹ hoặc người bảo hộ của đối tượng nghiên cứu
- Tôn trọng quyền lợi và quyết định của cha, mẹ hoặc người bảo hộ đối tượng nghiên cứu
- Nghiên cứu không gây nên các nguy cơ có hại cho đối tượng tham gia nghiên cứu và cộng đồng
Sơ đồ nghiên cứu
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu
- Bệnh nhân mắc Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh
- Bệnh nhân có cơn cấp của rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh
- Bệnh nhân hồi cứu: khai thác bệnh án, phỏng vấn gia đình
- Bệnh nhân tiến cứu: khám lâm sàng, xét nghiệm cần thiết
Thu thập thông tin theo bệnh án nghiên cứu Đặc điểm kiểu hình của đợt cấp ở trẻ mắc rối loạn chuyển hóa acid béo
Nhận xét kết quả điều trị và các yếu tố liên quan đến tử vong
KẾT QUẢ
Đặc điểm chung
Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về giới tính
* Nhận xét: Tỷ lệ mắc cơn cấp RLCHAB bẩm sinh phân bố theo 2 giới nam và nữ tương đương nhau lần lượt là 57,4% và 42,6%
Bảng 3.1 Phân bố tuổi của bệnh nhân Tuổi khởi phát cơn cấp n % Trung vị
Thể khởi phát muộn 13 21,3 27,8 tháng
* Nhận xét: Bệnh nhân có thể khởi phát cơn cấp ở mọi lứa tuổi Sớm nhất là khởi phát ngay sau sinh, muộn nhất là 160 tháng
Bảng 3.2 Phân bố địa dƣ của bệnh nhân
Tỉnh Số bệnh nhân % Đồng bằng sông Hồng
Trung du và miền núi phía
Bắc Trung Bộ và Duyên hải miền Trung
Quảng Nam 1 1,6 Đông Nam Bộ Đồng Nai 1 1,6
* Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân tập trung ở khu vực Miền Bắc và Bắc Trung
Bộ, đặc biệt là gần Hà Nội (60,6%), chỉ có 2 bệnh nhân khu vực Miền Nam Tất cả 61 bệnh nhân đều thuộc dân tộc Kinh
Bảng 3.3 Tiền sử gia đình
Số bệnh nhân % Số bệnh nhân %
Có trẻ chết khác bệnh cảnh 13 27,1 3 23,1
Có anh chị em ruột mắc bệnh tương tự 15 31,2 0 0,0
Không có tiền sử gia đình 20 41,7 10 76,9
* Nhận xét: Qua nghiên cứu 61 trẻ mắc bệnh RLCHAB bẩm sinh thuộc 61 gia đình không cùng huyết thống thấy tần suất gia đình có tỷ lệ bất thường ở thể sơ sinh là 58,3% Tuy nhiên, ở thể khởi phát muộn phần lớn không có tiền sử gia đình bất thường.
Đặc điểm kiểu hình của cơn cấp ở trẻ mắc rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh
3.2.1 Đặc điểm lâm sàng của đợt cấp
Bảng 3.4 Thời gian từ lúc xuất hiện triệu chứng đến khi nhập viện tại bệnh viện Nhi Trung ƣơng Thời gian
* Nhận xét: Có 87,5% bênh nhân ở thể sơ sinh và 76,9% bệnh nhân thể khởi phát muộn có thời gian khởi phát đến khi nhập viện dưới 5 ngày
Bảng 3.5 Tuổi khởi phát cơn cấp đầu tiên và tuổi chẩn đoán bệnh
Tuổi khởi phát cơn cấp đầu tiên trung vị 2,4 ngày
Tuổi chẩn đoán trung vị 10,9 ngày
* Nhận xét: Tuổi khởi phát cơn cấp đầu tiên trung vị ở thể sơ sinh và thể khởi phát muộn lần lượt là 2,4 ngày và 27,8 tháng Có sự khác biệt giữa tuổi khởi phát và tuổi chẩn đoán xác định
Bảng 3.6 Các triệu chứng lâm sàng Triệu chứng
Bỏ bú, bú kém Có 24 50,0 11 84,6
Biểu hiện thần kinh, tâm thần
Biểu hiện cơ xương khớp
*Giá trị p của kiểm định Χ² Test
**Giá trị p của kiểm định Fisher's Exact Test
* Nhận xét: Triệu chứng lâm sàng tím tái ở thể sơ sinh có tỷ lệ cao hơn, khám lâm sàng gan to có tỷ lệ thấp hơn so với thể khởi phát muộn, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p< 0,05
3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng
Bảng 3.7 Kết quả xét nghiệm huyết học
Thể sơ sinh Thể khởi phát muộn n (%)
* Nhận xét: Kết quả xét nghiệm huyết học thường tăng bạch cầu ở thể sơ sinh (80,5%) Giảm huyết sắc tố gặp ở thể khởi phát muộn (76,9%)
Bảng 3.8 Kết quả xét nghiệm sinh hóa máu
Thể sơ sinh Thể khởi phát muộn n (%) Trung vị
* Nhận xét: Hạ glucose máu, tăng GOT, GPT, toan chuyển hoá, tăng lactat máu là các đặc điểm cận lâm sàng thường gặp
Bảng 3.9 Mức độ tăng ammoniac máu lúc vào viện
Thể sơ sinh Thể khởi phát muộn n (%)
* Nhận xét: Thể sơ sinh thường tăng amoniac máu (81,8%), ít gặp ở thể khởi phát muộn
Bảng 3.10 Phân bố thể bệnh theo bất thường của xét nghiệm sắc ký phổ khối kép
* Nhận xét: CACT/ CPT2 là thể bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất với 37 bệnh nhân (60,7%), đây cũng là thể bệnh thường gặp ở nhóm khởi phát sơ sinh Trong nhóm khởi phát muộn, GA2 là thể bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất 8/13 trường hợp
Bảng 3.11 Phân bố bệnh theo các gen bất thường
* Nhận xét: Trong tổng số 27 bệnh nhân đã xác định được kiểu gen, chủ yếu gặp đột biến trên gen SLC25A20.
Kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến tiên lượng tử vong
Biểu đồ 3.2 Kết quả điều trị
* Nhận xét: Trong 61 bệnh nhân mắc cơn cấp RLCHAB bẩm sinh có 26 trẻ tử vong, chiếm tỷ lệ 42,6%
Bảng 3.12 Thời gian điều trị tại bệnh viện trong cơn cấp mất bù đầu tiên
* Nhận xét: Thời gian điều trị cơn cấp mất bù đấu tiên ở thể sơ sinh chủ yếu dưới 15 ngày; ở thể khởi phát muộn từ 15- 30 ngày
Bảng 3.13 Phương pháp điều trị
*Giá trị p của kiểm định Χ² Test
**Giá trị p của kiểm định Fisher's Exact Test
* Nhận xét: Hầu hết các bệnh nhân đều được điều trị truyền Glucose, uống L- carnitine và kháng sinh Có 12/48 (25%) bệnh nhân thể sơ sinh và 2/13 (15,4%) bệnh nhân thể khởi phát muộn cần lọc máu
Bảng 3.14 Mối liên quan giữa phương pháp điều trị và thể bệnh, kết quả điều trị
Tử vong Sống p Tử vong Sống p
*Giá trị p của kiểm định Χ² Test **Giá trị p của kiểm định Fisher's Exact Test
* Nhận xét: Bệnh nhân ở thể sơ sinh không sử dụng L-carnitine có tỷ lệ tử vong cao hơn, không sử dụng thuốc vận mạch có tỷ lệ tử vong thấp hơn, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p 15 ngày (30%), sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p=0,053 Những trẻ tử vong trong nhóm điều trị < 15 ngày thường nhập viện trong bệnh cảnh toàn trạng nặng, sốc, suy đa tạng, rối loạn chuyển hóa toan- kiềm, đáp ứng kém với các biện pháp điều trị hỗ trợ như thở máy, thuốc vận mạch, lọc máu Những trẻ > 15 ngày điều trị thường tử vong do nguyên nhân nhiễm trùng
Thời gian từ lúc xuất hiện triệu chứng đên lúc nhập viện < 5 ngày có tỷ lệ bệnh nhân tử vong là 44,2% cao hơn so với tỷ lệ 33,3% ở trẻ có thời gian ≥
5 ngày (bảng 3.18) Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p=0,544 Những trẻ có thời gian khởi phát đến lúc nhập viện ngắn hơn thường có triệu chứng lâm sàng nặng, khởi phát đột ngột, toàn trạng nặng trước khi nhập viện điều trị, nguy cơ tử vong cao hơn
Trong bảng 3.19, trẻ mắc RLCHAB chuỗi dài (LCHADD) chiếm tỷ lệ cao nhất là 66,7% tương đương với tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu của Baruteau và cộng sự năm 2012 là trên 60% Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong ở trẻ mắc các RLCHAB khác GA2 (54,5%), MCAD (50%), CPT2/CACT (37,8%) của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu này Đặc biệt, bệnh nhân nhóm CPT2/CACT thường khởi phát ở tuổi sơ sinh là nhóm bệnh có số lượng bệnh nhân cao nhất trong nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ sống sót là 62,2% cao hơn rất nhiều so với trong nghiên cứu của Baruteau và cộng sự là 8% Bệnh nhân rối loạn chuyển hóa gluctaric acid typ 2 (GA2) trong nghiên cứu của chúng tôi đều thuộc loại 3 (khởi phát muộn và không có dị tật bẩm sinh: thận đa nang, bất thường bộ mặt) có tỷ lệ tử vong tương đương với nghiên cứu của Kenji Yamada và cộng sự năm 2022 với tỷ lệ tử vong trên 50% Trong nghiên cứu này, chúng tôi có 1 bệnh nhân được chẩn đoán MTPD2 qua phân tích gen và đã tử vong Đây là trẻ nữ, tiền sử gia đình không có bất thường, mẹ bị tiền sản giật năng và rối loạn đông máu nặng Trẻ con lần 2, đẻ non 32 tuần, cân nặng lúc sinh 1530 gram, sau sinh trẻ suy hô hấp và được hỗ trợ thở CPAP, ăn sữa công thức Biểu hiện bệnh của trẻ xu hướng nặng dần lên: trẻ suy hô hấp tăng, phù cứng bì, toan chuyển hóa máu, lactat máu tăng cao liên tục Trẻ đột ngột ngừng tim tại bệnh viện tuyến trước, sau khi cấp cứu ngừng tuần hoàn (kéo dài trên 30 phút) trẻ có tim trở lại nhưng toàn trạng nặng, suy đa tạng (suy hô hấp, suy tuần hoàn, rối loạn đông máu, toan chuyển hóa) Trẻ được chuyển đến Bệnh viện Nhi Trung ương xuất hiện ngừng tim, không đáp ứng với các biện pháp cấp cứu và tử vong sau 2 giờ nhập viện Các nghiên cứu trên thế giới cũng đã ghi nhận những bệnh nhân với biểu hiện nặng, có mẹ có hội chứng HELLP Một số giả thuyết để giải thích cho vấn đề này là: nhau thai của con người biểu hiện sáu loại enzyme của quá trình β- oxy hóa ở mức độ tương tự như ở cơ xương và một số rối loạn nhất định ảnh hưởng đến quá trình oxy hóa acid béo có thể có tác dụng phụ đối với phụ nữ trong thời kỳ mang thai [57] Ví dụ, một số bà mẹ có con mắc bệnh LCHADD hoặc TFPD (MTPD2) bị gan nhiễm mỡ cấp tính khi mang thai hoặc tan máu ở mẹ, men gan tăng cao và hội chứng tiểu cầu thấp [57], [58] Những bà mẹ dị hợp tử về FAODs và mang thai với thai nhi bị ảnh hưởng có thể bị tiền sản giật, gan nhiễm mỡ cấp tính khi mang thai, tan máu ở mẹ, men gan tăng cao và hội chứng tiểu cầu thấp có thể sinh non, trẻ bị hạn chế tăng trưởng trong tử cung Trong thai kỳ của thai nhi mắc LCHADD hoặc TFPD (MTPD2) nói chung, bệnh gan xảy ra 20–70% các bà mẹ [58] Hơn nữa, 62% bà mẹ bị gan nhiễm mỡ cấp tính khi mang thai hoặc tan máu ở mẹ, men gan tăng cao và hội chứng tiểu cầu thấp trong thai kỳ của thai nhi mắc LCHADD [58] Trong số những phụ nữ mang thai với thai nhi mắc FAODs, cả thai nhi và nhau thai đều không thể oxy hóa hoàn toàn acid béo, dẫn đến việc chuyển các chất trung gian trao đổi chất vào tuần hoàn của mẹ [58] Những chất trung gian này là nguyên nhân dẫn đến tiền sản giật, tan máu ở mẹ, men gan tăng cao, hội chứng tiểu cầu thấp và gan nhiễm mỡ cấp tính khi mang thai
Qua phân tích các yếu tố lâm sàng tiên lượng nặng, chúng tôi nhận thấy biểu hiện ngừng tim, suy hô hấp, suy tuần hoàn là các yếu tố tiên lượng nặng trong các đợt cấp với p tương ứng là 0,035; 0,032; 0,037 (bảng 3.20)
Các yếu tố cận lâm sàng tiên lượng nặng, liên quan đến tử vong trong các đợt cấp là thiếu máu, amoniac máu tăng cao đến rất cao, lactat máu tăng cao, toan chuyển hóa vừa và nặng với p tương ứng là 0 048; 0,039; 0,043; 0,047
Những trường hợp được điều trị L- carnitine và dùng thuốc vận mạch có liên quan đến tiên lượng sống và tử vong của bệnh nhân với p tương ứng là 0,035 và 0,012 Qua quá trình nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy rằng việc sử dụng thuốc L-carnitin cho bệnh nhân thường từ ngày thứ 3 sau khi nhập viện và được hội chẩn với các bác sỹ chuyên khoa với liều 50mg/kg/ngày.
