thực hiện phản ứng ghép cặp c c giữa 3′ 4′ difluoroacetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde

Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt CS là một trong những phương pháp tổng hợp để sản xuất chalconoid, ưu điểm là đơn giản, thời gian tổng hợp ngắn nên đây là phương pháp sử dụng phổ biến

TỔNG QUAN

Khái quát về chalcone

Chalcone là một hợp chất hữu cơ có công thức phân tử C15H12O và được biết đến với tên gọi khác là 1,3-diphenyl-2-propen-1-one Hợp chất này có cấu trúc gồm hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua một hệ thống ba carbon không bão hòa ở vị trí α, β và chứa nhóm carbonyl

Hình 1 1: Khung sườn cơ bản của chalcone Chalconoid là các dẫn xuất từ chalcone, chúng có mặt trong tự nhiên ở nhiều loại thực vật, đặc biệt là trong hoa, lá, rễ và trái Chalconoid có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt Một số loại chalconoid còn có khả năng tiêu diệt khuẩn, kháng nấm và diệt côn trùng [1, 2] Trong lĩnh vực y học, chalconoid được sử dụng để điều trị các bệnh như ung thư, viêm, đau và các bệnh lý liên quan đến tim mạch và tiểu đường Ngoài ra, chalconoid còn được sử dụng trong sản xuất mỹ phẩm, chất tạo màu thực phẩm, thuốc nhuộm và thuốc diệt côn trùng [3]

Chalcone là một loại hợp chất hóa học quan trọng đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu lớn trong nhiều thập kỷ Điều này xuất phát từ sự phong phú tự nhiên của các hợp chất chalcone, khả năng tổng hợp dễ dàng và quan trọng nhất là sự đa dạng hoạt tính sinh học của chúng Thực tế, nhiều chalcone tự nhiên đã được chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng chống ung thư, chống viêm, chống đái tháo đường, khả năng chống oxy hóa và chống vi khuẩn [2, 4, 5] Trong nhiều trường hợp, một hợp chất đơn lẻ có thể thể hiện nhiều hoạt tính sinh học khác nhau Ví dụ, xanthohumol có khả năng chống ung thư, ngăn ngừa ung thư, chống oxy hóa và chống viêm; isoliquiritigenin có hoạt tính chống viêm, giảm căng thẳng và chống sắc tố; và isobavachalcone đã được chứng minh có hoạt tính hóa học ngăn ngừa, chống ung thư, chống vi khuẩn và chống

2 nấm [6] Điều này cho thấy sự đa dạng và đa tác động của chalcone trong lĩnh vực sinh học và y học [4].

Các phương pháp tổng hợp chalconoid

Cho đến nay đã có nhiều phương pháp khác nhau đã được phát triển để tổng hợp các dẫn xuất của chalconoid, bao gồm [7]:

1.2.1 Phản ứng Claisen-Schmidt (ngưng tụ chéo aldol)

Phương pháp nổi tiếng và thường được lựa chọn để tổng hợp chalconoid là phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt [8] Phản ứng này là quá trình ngưng tụ giữa một chất ketone và một chất aldehyde, và được xem là phương pháp hiệu quả với số lượng bước tối thiểu và ít sản phẩm phụ hơn Nó cho phép tiến hành quá trình ngưng tụ chỉ trong một bước phản ứng đơn giản Điều này giúp tăng hiệu suất và giảm chi phí trong quá trình tổng hợp chalconoid

Ngoài ra, phản ứng Claisen-Schmidt còn cho phép điều chỉnh cấu trúc và nhóm thế trên khung chalcone bằng cách lựa chọn chất ketone và chất aldehyde phù hợp Điều này mở ra khả năng tổng hợp các dẫn xuất chalconoid có cấu trúc và tính chất hoạt tính sinh học khác nhau

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng quá trình Claisen-Schmidt cũng có thể có một số nhược điểm, như khả năng hình thành sản phẩm phụ không mong muốn do sự khó kiểm soát của quá trình ngưng tụ Điều này đòi hỏi sự quan tâm đến điều kiện phản ứng và kiểm soát kỹ thuật để đảm bảo sự chọn lọc và độ tinh khiết của sản phẩm chalconoid

Trong những thập kỷ qua, phương pháp Mayer-Schuster đã nhận được sự quan tâm lớn trong việc tổng hợp chalconoid từ các chất phản ứng khác nhau, bao gồm propargyl alcohol [9], propargyl acetate [10] và siloxypropyne [11], với sự kết hợp của các dãy cơ học khác nhau Phương pháp Meyer-Schuster có nhiều nhược điểm như: độ phức tạp, hiệu suất thấp, yêu cầu điều kiện phản ứng khắt khe, hạn chế trong phạm vi ứng dụng, vì vậy cần xét kỹ lưỡng các yếu tố này khi tổng hợp chalconoid

Khử amine của các aziridine được thực hiện bằng phương pháp chuyển đổi nhóm amine

3 thành nhóm carbonyl, được thực hiện trong điều kiện N2O4 [12], iodine [13], organosilyllithium, n-butyl nitrite, N-nitroso-3-nitrocarbazole, nitrosyl chloride (NOCl) hoặc methyl nitrite (CH3NO2) phương pháp này có ưu điểm là cho năng suất cao nhưng nhược điểm là thuốc thử đắt tiền [14]

Nghiên cứu đã tiến hành quá trình tổng hợp chalconoid thông qua sử dụng phiên bản con của benzyl alcoholđể tạo thành các ketone tương ứng, với sự có mặt của chất oxy hóa như hydrogen peroxide[15] Nhược điểm của phương pháp này là hiệu suất thấp do sự hình thành nhiều sản phẩm phụ và đòi hỏi điều kiện phản ứng nghiêm ngặt

Phản ứng Wittig là phản ứng hóa học của aldehyde hoặc ketone với triphenyl phosphonium ylide để tạo ra alkene và triphenylphosphin oxide [16].Nhược điểm trong phương pháp tổng hợp này là cần đòi hỏi sự kiểm soát cẩn thận và tối ưu hóa điều kiện phản ứng để đạt được sự chọn lọc cao và độ tinh khiết của chalconoid

1.2.6 Khử hydro và khử oxy

Quá trình khử hydro của 3-phenylpropiophenone sử dụng Cu(OAc)2/bpy [17] và Pd(OAc)2 [18] Quá trình tổng hợp đòi hỏi điều kiện phản ứng khắt khe như: Quá trình khử hydro và khử oxy trong phản ứng tạo chalconoid đòi hỏi điều kiện nhiệt độ và áp suất cụ thể, cũng như sự hiện diện của xúc tác phù hợp, điều này có thể làm tăng độ phức tạp và chi phí của quá trình tổng hợp Độ chọn lọc của phản ứng cũng là một nhược điểm Phản ứng khử hydro và khử oxy có thể tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn, điều này đòi hỏi quá trình phải được kiểm soát cẩn thận để đảm bảo sự chọn lọc và độ tinh khiết của chalconoid Thêm vào đó, quá trình này cũng tiềm ẩn nguy cơ sinh ra chất thải độc hại Việc sử dụng các chất khử mạnh hoặc chất oxy hóa trong quá trình khử hydro và khử oxy có thể tạo ra chất thải gây ô nhiễm môi trường Loại bỏ hoặc xử lý chất thải này có thể gây khó khăn và tác động tiêu cực đến môi trường Khả năng điều chỉnh cấu trúc của chalconoid cũng có thể bị hạn chế trong phương pháp này Việc tạo ra các nhóm thế đa dạng và kiểm soát vị trí của chúng trên khung chalconoid có thể gặp khó khăn trong quá trình tổng hợp này

Trong các phương pháp tổng hợp chalconoid thì phương pháp ngưng tụ Claisen-

Schmidt, là phương pháp được sử dụng thường xuyên nhất để đạt được sản phẩm mong muốn Đánh giá này hữu ích để bao gồm loại phản ứng của thuốc thử và tính không tương thích của nhóm chức năng, để đạt được sản phẩm mong muốn [19].

Phương pháp ngưng tụ Claisen- Schmidt

Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt (CSC), được biết đến là phương pháp phổ biến của các nhà hóa học hữu cơ để tổng hợp phổ rộng các hợp chất quan trọng và các dẫn xuất của chúng như flavon và flavonoid, chalconoid, chất tạo hương vị, chất tạo màu, phụ gia thực phẩm, hợp chất dược liệu, chất chống oxy hóa, chất màu, thuốc trừ sâu,…[20]

Chalconoid được phân lập từ thực vật hoặc được điều chế tổng hợp bởi CSC có nhiều ứng dụng dược phẩm và sinh học Trong quá trình sinh tổng hợp flavonoid và isoflavonoid, chalconoid được sử dụng làm tiền chất chuỗi mở Chúng có hai vòng thơm nối với nhau bởi nhóm carbonyl α, β- không bão hòa trong cấu trúc của chúng có một số lượng lớn hydro có thể thay thế để tạo ra nhiều dẫn xuất chalcone có hoạt tính sinh học [21]

Ngưng tụ CSC là phương pháp phổ biến nhất sử dụng nhiều chất xúc tác như LiOH

H2O, K2CO3, NaOCH3, KOH, NaOH, AlCl3, Ba(OH)2, HCl, H3BO3, SiO2-H3PO4, B2O3-

ZrO2 Phản ứng Claisen-Schmidt, hay còn gọi là phản ứng aldol chéo, được sử dụng để tổng hợp chalconoid Phương pháp này được lựa chọn vì nó đơn giản và kinh tế hơn so với các phương pháp khác Trong phản ứng này, các dẫn xuất acetophenone và một chất aldehyde tạo thành chalconoid thông qua quá trình ngưng tụ với sự hiện diện của một chất xúc tác acid hoặc base

Hình 1 2: Quy trình tổng hợp chalconoid từ các dẫn xuất acetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde

1.3.1 Cơ chế phản ứng với chất xúc tác base

Cơ chế phản ứng với xúc tác base được diễn ra theo các giai đoạn sau [22].:

Trong giai đoạn này, proton Hα của acetophenone được tách bởi xúc tác NaOH, tạo thành một carbanion (enolate), enolate lúc này đóng vai trò như là một nucleophile

- Giai đoạn 2: Phản ứng cộng ái nhân

Carbanion tiếp tục phản ứng cộng vào nhóm carbonyl của dẫn xuất aldehyde thơm Phản ứng này tạo ra một chất trung gian hydroxy ketone

Trong giai đoạn này, chất trung gian hydroxy ketone tiếp tục phản ứng tách nước, tạo thành chalconoid

Cơ chế của phản ứng Claisen-Schmidt (CSC) với xúc tác base để tổng hợp chalconoid được biểu diễn như Hình 1 3 Theo cơ chế Hình 1 3 này, các dẫn xuất acetophenone đóng vai trò là một tác nhân nucleophile trong phản ứng Claisen-Schmidt (CSC), trong khi các dẫn xuất benzaldehyde sẽ là tác nhân electrophile Sự thay đổi các nhóm thế trên vòng thơm sẽ ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất của phản ứng

Các nhóm thế có khả năng đẩy electron sẽ làm tăng mật độ điện tích trên nguyên tử carbon trong nhóm chức carbonyl của benzaldehyde Nếu nhóm thế là nhóm thế hút electron, mật độ điện tích trên carbon carbonyl sẽ giảm, làm cho enolate dễ tấn công hơn Ngược lại, nếu nhóm thế là nhóm thế đẩy electron ở vị trí ortho hoặc para, nó sẽ làm giảm tính electron của nhóm carbonyl do hiệu ứng cộng hưởng, từ đó giảm hiệu suất tổng hợp chalconoid [23]

Tóm lại, các nhóm thế trên vòng thơm của benzaldehyde có thể ảnh hưởng đến mật độ điện tích trên carbon carbonyl và do đó, ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng Claisen-Schmidt trong tổng hợp chalconoid

Hình 1 3: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt với xúc tác base

1.3.2 Cơ chế phản ứng với chất xúc tác acid

Cơ chế phản ứng trong môi trường acid được diễn ra theo các giai đoạn sau [22, 24]

- Giai đoạn 1: Ban đầu, sự tautomer hóa ketone thành enol và nhóm carbonyl của aldehyde được proton hoá

- Giai đoạn 2: Quá trình tấn công tạo thành một liên kết C-C mới giữa enol và benzaldehyde, tạo thành sản phẩm ngưng tụ

- Giai đoạn 3: Trong giai đoạn này, một phân tử nước được loại bỏ, thường thông qua sự tạo thành một nhóm hydroxyl (-OH) ở vị trí alpha của sản phẩm ngưng tụ

- Giai đoạn 4: Quá trình tiếp tục cho đến khi không còn aldehyde hoặc enol trong hệ thống, và sản phẩm chalconoid cuối cùng được hình thành

Cơ chế phản ứng Claisen-Schmidt (CSC) được xúc tác bởi acid được biểu diễn Theo Hình 1 4 Nhược điểm chính của phản ứng này là tốc độ phản ứng chậm; phản ứng thường cần vài ngày để hoàn thành Phản ứng cũng có thể tạo ra một hỗn hợp phức tạp chứa sản phẩm mong muốn, sản phẩm phụ và đôi khi là nguyên liệu ban đầu Tuy nhiên,

7 phản ứng này đã được sử dụng trong hầu hết các ấn phẩm vì tính đơn giản trong thực nghiệm và sự hình thành chalconoid hiệu quả cao [25, 26]

Hình 1 4: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt với xúc tác acid

1.3.3 Phản ứng ngưng tụ Claisen–Schmidt trong điều kiện phi dung môi bằng phương pháp nghiền

Trước đây, phản ứng CSC được thực hiện bằng cách sử dụng phương pháp thông thường trong môi trường cơ bản và dung môi phân cực, tạo ra một hỗn hợp phức tạp và khó phân tách [27, 28]

Vì vậy, trong những năm gần đây, đã có sự quan tâm đến việc tìm kiếm các chất xúc tác base rắn thân thiện với môi trường thay thế các chất xúc tác truyền thống, nhằm đạt được hiệu suất cao và tính chọn lọc trong quá trình ngưng tụ acetophenone và benzaldehyde Năm 2016 Arslan và các cộng sự [19] đã điều chế một số chalcone mới dựa trên cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt bằng cách sử dụng phương pháp nghiền ở nhiệt

8 độ phòng trong vòng 10-15 phút với sự hỗ trợ của xúc tác KOH rắn Trong nghiên cứu của Arslan và các cộng sự đã chỉ ra được hiệu quả về thời gian phản ứng và hiệu suất tổng hợp của phương pháp này so với phương pháp tổng hợp cổ điển, kết quả chỉ ra thời gian phản ứng trung bình của phương pháp nghiền là từ 10 - 15 phút và cho hiệu suất tốt từ 60-80% Ưu điểm của phương pháp này là phản ứng dễ thực hiện và diễn ra nhanh chóng [29] Tuy nhiên, một khó khăn đối với phản ứng này là khó kiểm soát quá trình để đạt được sản phẩm mong muốn, dẫn đến sự hình thành nhiều sản phẩm phụ và làm cho quá trình tinh chế sản phẩm trở nên phức tạp [21, 29]

Các nghiên cứu đã tìm hiểu hoạt tính xúc tác của những chất xúc tác base rắn này trong các phản ứng chuyển hóa khí-rắn-chất lỏng (CSC) của các chất phụ khác nhau Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh rằng các chất xúc tác base rắn có khả năng làm xúc tác trong hầu hết các phản ứng CSC không đồng nhất và có tiềm năng trong việc tạo thành các liên kết C-C mới Sử dụng các chất xúc tác base rắn này có thể mang lại hiệu suất cao, tính ổn định và khả năng tái sử dụng, từ đó giúp giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường Một số chất xúc tác base rắn phổ biến bao gồm hydroxide kim loại kiềm hoặc kiềm thổ, talcites hydro, nhựa trao đổi ion base, zeolit base, và nhiều loại khác [30].

Lý do chọn đề tài

Trong năm 2016, Burmaoglu và cộng sự đã báo cáo về việc tổng hợp một loạt các dẫn xuất chalconoid chứa nhóm thế fluoro từ trimethoxy acetophenone và các aldehyde chứa fluoro trong dung dịch base với hiệu suất cao (80 - 90%), dựa trên cơ chế của phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng việc thay đổi vị trí của nhóm thế fluoro trên vòng thơm ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính và tính chọn lọc của các dẫn xuất chalconoid trong việc ức chế acetylcholinesterase và butyrylcholinesterase [31]

Việc tổng hợp các cấu trúc chứa nhóm thế fluoro đã và đang nhận được sự quan tâm lớn của các nhà khoa học, hiện nay các thuốc chứa nguyên tố fluorine như fludrocortisone, 5-fluorouracil, Lipitor (atorvastatin) đã được FDA phê duyệt làm thuốc kháng viêm, kháng ung thư, giảm mức cholesterol trong máu, cho thấy tiềm năng hoạt tính dược học của các cấu trúc chứa -F

Tuy chalconoid có hoạt tính sinh học cao được tìm thấy trong nhiều loại thực vật và đã được nghiên cứu rộng rãi để phát triển thành thuốc nhưng hàm lượng chất này trong thực

9 vật thường thấp Vì vậy, phương pháp hóa học tổng hợp đã được áp dụng để tăng lượng chất và số lượng dẫn xuất chalconoid

Trên những cơ sở trên, tôi đã chọn đề tài “Thực hiện phản ứng ghép cặp C-C giữa 3′,4′- difluoroacetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde” để nghiên cứu trong bài luận văn

THỰC NGHIỆM – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Các dẫn xuất của chalcone được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen-

Toàn bộ hóa chất trong quá trình nghiên cứu được mua và sử dụng trực tiếp mà không qua quá trình tinh chế nào do độ tinh khiết cao hơn 95% Thông tin hóa chất được liệt kê ở Bảng 2.1:

Bảng 2 1: Hóa chất dùng cho nghiên cứu

Tên hóa chất Xuất xứ Hàm lượng

Benzaldehyde Across Organics ≥99% 100-52-7 4-Methoxybenzaldehyde Across Organics ≥99% 123-11-5

4-Fluorobenzaldehyde Across Organics ≥98% 459-57-4 n-Hexane J.T.Banker ≥98,5% 110-54-3

Sodium hydroxyde Xilong Scientific ≥95% 1310-73-2 Sodium sulfate Xilong Scientific ≥99% 7757-82-6 Silica gel 60 (0,063-0,200 mm) Merck ≥ 99% 231-545-4 TLC sử dụng bản nhôm silica gel 60 F254 Merck

Phương pháp nghiên cứu trong bài luận văn

2.2.1 Phương pháp phân lập và tinh chế sản phẩm

Phương pháp chiết là quá trình tách chất từ một hỗn hợp hóa học bằng cách sử dụng dung môi phù hợp Phương pháp này dựa trên khả năng phân chia chất giữa hai hoặc nhiều dung môi không hòa tan trong nhau Trong quá trình chiết, dung môi được lựa chọn để hiệu quả hòa tan chất cần chiết, đồng thời tách các chất khác trong hỗn hợp ban đầu Trong bài luận này sử dụng dung môi EtOAc, CH2Cl2, nước … trong quá trình chiết.

2.2.1.2 Phương pháp sắc kí cột

Sắc kí cột là quá trình tách một hỗn hợp các chất do sự phân bố không đồng đều của chúng giữa hai pha: pha tĩnh và pha động Pha động là dung môi di chuyển chảy qua cột sắc kí, có vai trò di chuyển các chất qua cột và phân tách chúng Việc lựa chọn dung môi phù hợp rất quan trọng trong quá trình chạy cột, và thường được kiểm tra bằng phương pháp sắc kí lớp mỏng Pha tĩnh, trong bài luận này này là silica gel, là một pha cố định

Khi sử dụng silica gel làm pha tĩnh thì pha tĩnh là một chất phân cực

Bảng 2 2: Dụng cụ và thiết bị thí nghiệm sử dụng cho nghiên cứu

Bộ cối, chày thạch anh Buồng soi UV (254, 365 nm)

Cột sắc kí Hệ thống cô quay chân không (Yamato –

Phễu chiết 100 mL& 250 mL Cân điện tử phân tích 4 số Ống Thiele đo nhiệt độ nóng chảy Cân điện tử kỹ thuật 2 số Ống mao quản Tủ hút, tủ sấy

Bộ dụng cụ thủy tinh: Bình cầu đáy tròn

(50 mL, 100 mL), beaker, erlene, pipet, ống đong, đĩa petri, nhiệt kế,…

2.2 2 Phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm

2.2.2.1 Sắc kí lớp mỏng (TLC)

Sắc kí lớp mỏng (Thin Layer Chromatography - TLC) là phương pháp phổ biến trong hóa học sử dụng để tách và phân tích chất trong một hỗn hợp chất, theo dõi tiến trình phản ứng hóa học và xác định dung môi phù hợp cho sự tách hỗn hợp chất bằng sắc ký cột Ngoài ra, TLC còn được sử dụng để phân tích và đánh giá mức độ tinh sạch của sản phẩm sau khi tổng hợp

Hệ số di chuyển Rf (Retention factor) là một đại lượng đặc trưng trong phân tích sắc kí lớp mỏng (TLC) Nó được tính bằng cách lấy tỉ lệ giữa khoảng cách di chuyển của một cấu tử trên lớp mỏng và khoảng cách di chuyển của dung môi (hoặc dung dịch mẫu) trên cùng lớp mỏng

𝑏 a: khoảng cách từ điểm xuất phát đến tâm vết mẫu thử b: khoảng cách di chuyển của dung môi.

Sau khi giải ly TLC sẽ được soi dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 245 nm và 365 nm để phát hiện vết sản phẩm

Trong khóa luận này hệ dung môi sử dụng bao gồm: n-hexane và EtOAc

Hình 2 1: Cách xác định giá trị a, b trên TLC

Xác định nhiệt độ nóng chảy là một phương pháp quan trọng trong hóa học, được sử dụng để định tính, xác định và kiểm tra độ tinh khiết của một chất Mỗi chất sẽ có một khoảng nhiệt độ nóng chảy nhất định Khi chất còn lẫn tạp chất, nhiệt độ nóng chảy của nó thường thấp hơn so với nhiệt độ nóng chảy của chất đó trong dạng tinh khiết

❖ Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Có ba dạng phổ NMR thường được sử dụng:

- 1 H-NMR (proton NMR) được dùng để xác định số lượng và loại nguyên tử hydrogen trong phân tử

- 13 C-NMR (carbon NMR) được dùng để xác định số lượng và loại nguyên tử carbon trong phân tử

- Phổ HSQC cho thông tin về các carbon liên kết với hydrogen trong phân tử

Phổ 1 H-NMR và phổ 13 C-NMR của các hợp chất trong bài luận văn này được đo trên máy Bruker Avance III spectrometer 600 MHz và 150 MHz tại Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội

Phổ khối lượng được sử dụng để xác định khối lượng phân tử công thức của một hợp chất Trong bài luận này Khối phổ được đo trên máy LC – MSD – Trap – SL tại Viện hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.

Quy trình tổng hợp

2.3.1 Tổng hợp hợp chất NH01

NH01 được tổng hợp từ phản ứng giữa 3′,4′-difluoroacetophenone với benzaldehyde dựa trên cơ chế ngưng tụ Claisen-Schmidt diễn ra trong môi trường dung môi, khuấy từ

5 giờ với chất xúc tác là KOH và dung môi là ethanol

- Dùng micropipette rút 0,464 mL 3′,4′-difluoroacetophenone (3,7 mmol) và 0,377 mL benzaldehyde (3,7 mmol) vào bình cầu 100 mL Tiếp tục dùng pipet rút 3,1 mL KOH và 6 mL Ethanol vào bình cầu trên Sau đó tiến hành phản ứng bằng máy khuấy từ trong 5 giờ tại nhiệt độ phòng

Hình 2 3: Phản ứng tổng hợp NH01 trước (a) và sau 5 h phản ứng (b)

- Sau 5 giờ có hiện tượng kết tủa khá nhiều Sau đó lọc lấy lượng tủa bằng cách tráng bằng nước cất 1 lần sẽ thu được dịch lọc và một lượng chất rắn kết tủa (Hình 2 4)

Hình 2 2: Phương trình phản ứng tổng hợp NH01

Bảng 2 3 : Tỉ lệ các chất tham gia phản ứng trong quy trình tổng hợp NH01

(a) (b) Hình 2 4: NH01 lọc bằng nước cất (a) và chất rắn sau khi sấy (b)

- Kiểm tra độ sạch sau khi lọc bằng TLC

+ Hệ dung môi triển khai: n-hexane:EtOAc (9:1)

+ Vết so sánh: 2 tác chất: 3′,4′-difluoroacetophenone và benzaldehyde, lượng kết tủa sau phản ứng và dịch lọc bằng nước cất 1 lần

+ Phương pháp hiện vết: soi vết bằng máy UV ở bước sóng 365 nm và 254 nm

Tủa: lượng kết tủa sau khi lọc Dịch lọc: dung dịch sau khi lọc

Hình 2 5: Kết quả TLC sau phản ứng tổng hợp NH01 bằng đèn UV ở bước sóng (a)

- Chạy sắc kí cột phần kết tủa: tinh chế sản phẩm thô bằng sắc kí cột với hệ n- hexane:EtOAc (95:5) thu được phân đoạn sạch nghi ngờ là sản phẩm Vết sản phẩm nghi ngờ là vết đầu tiên

- Kiểm tra tính chất hóa lý: các phân đoạn sạch được trích ra để đo nhiệt độ nóng chảy, đo các phổ MS và NMR

❖ Sơ đồ quy trình thực hiện của NU02, NU03, NU04, NA03

2.3.2 Tổng hợp hợp chất NU02

Hợp chất NU02 được tổng hợp từ phản ứng giữa 3′,4′-difluoroacetophenone với 4-methoxybenzaldehyde dựa trên cơ chế ngưng tụ Claisen-Schmidt diễn ra trong môi trường phi dung môi với chất xúc tác là NaOH

Hình 2 6: Phương trình phản ứng tổng hợp NU02

Cân 0,4 g NaOH vào cối thạch anh, sau đó sử dụng micropipette rút chính xác 0,627 mL

3′,4′-difluoroacetophenone (5 mmol) vào cối và tiến hành nghiền mịn Trong quá trình nghiền thì cho từ từ 0,608 mL 4-methoxybenzaldehyde (5 mmol) vào Quá trình nghiền liên tục trong vòng 30 phút ở nhiệt độ phòng

Hiện tượng sau phản ứng: hỗn hợp dần chuyển sang màu vàng nhạt, càng nghiền thì hỗn hợp càng sệt lại

Hình 2 7: Hỗn hợp phản ứng NU02 sau khi nghiền 30 phút

Bảng 2 4: Tỉ lệ các chất tham gia phản ứng trong quy trình tổng hợp NU02

- Kiểm tra phản ứng bằng TLC

+ Hệ dung môi triển khai: n-hexane:EtOAc (85:15)

+ Vết so sánh: 3′,4′-difluoroacetophenone, 4-methoxybenzaldehyde và mẫu nghiền 30 phút

+ Phương pháp phát hiện: soi UV ở bước sóng 365 nm và 254 nm

3′4′FAc: 3′,4′-difluoroacetophenone 4OCH3Bd: 4-methoxybenzaldehyde Mẫu: sản phẩm sau phản ứng nghiền 30 phút

Hình 2 8: Kết quả TLC của phản ứng tổng hợp NU02 sau khi nghiền 30 phút bằng đèn

UV ở bước sóng (a) 254 nm, (b)365 nm

- Tiếp theo đến quá trình acid hóa: Thêm khoảng 3 mL nước cất vào cối để làm sạch hóa chất trên cối Nhỏ từng giọt dung dịch acid HCl 6 N, sử dụng spatula khuấy nhẹ và thử pH bằng giấy thử pH Dừng thêm dung dịch HCl khi pH đạt giá trị từ 6 đến 7

- Chiết: Chuyển toàn bộ hỗn hợp phản ứng vào phễu chiết loại 125 mL Dùng thêm 20 mL nước cất để rửa sạch cối Hỗn hợp được chiết với dung môi dichloromethane (CH2Cl2) có d=1,33 g/ mL

- Cách tiến hành: chiết 3 lần với dichloromethane, mỗi lần 30 mL, lắc đều để sản phẩm hòa tan hoàn toàn trong dung môi CH2Cl2 và tách khỏi pha nước Tách lấy pha hữu cơ

- Gom pha hữu cơ lại, sau đó làm khan bằng muối Na2SO4 Tiến hành lọc hỗn hợp

- Kiểm tra dịch lọc phản ứng bằng TLC

- Đuổi hoàn toàn dung môi hữu cơ bằng máy cô quay chân không ở 45 ◦ C, thu được hỗn hợp sản phẩm thô

- Chạy sắc kí cột: tinh chế sản phẩm thô bằng sắc kí cột với hệ n-hexane:EtOAc (85:15) thu được phân đoạn sạch nghi ngờ là sản phẩm Vết sản phẩm nghi ngờ là vết đầu tiên có phát quang xanh dương ở đèn UV365 nm

- Kiểm tra tính chất hóa lý: các phân đoạn sạch được trích ra để đo nhiệt độ nóng chảy, đo các phổ MS và NMR

2.3.3 Tổng hợp hợp chất NU03

Hợp chất NU03 được tổng hợp từ phản ứng giữa 3′,4′-difluoroacetophenone với 3-fluorobenzaldehyde dựa trên cơ chế ngưng tụ Claisen - Schmidt diễn ra trong môi trường phi dung môi với chất xúc tác là NaOH

Hình 2 9: Phương trình phản ứng tổng hợp NU03

Cân 0,4 g NaOH vào cối thạch anh, sau đó sử dụng micropipette rút chính xác 0,627

3′,4′-difluoroacetophenone (5 mmol) vào cối và tiến hành nghiền mịn Trong quá trình nghiền thì cho từ từ 0,531 mL 3-fluorobenzaldehyde (5 mmol) vào Quá trình nghiền liên tục trong vòng 30 phút ở nhiệt độ phòng

Hiện tượng sau phản ứng: hỗn hợp dần chuyển sang màu vàng nhạt, càng nghiền thì hỗn hợp càng đậm màu hơn và sệt lại sau đó xuất hiện cứng thành cục

Bảng 2 5: Tỉ lệ các chất tham gia phản ứng trong quy trình tổng hợp NU03

Hình 2 10: Hỗn hợp phản ứng NU03 sau khi nghiền 30 phút

- Kiểm tra phản ứng bằng TLC

+ Hệ dung môi triển khai: n-hexane:EtOAc (85:15)

+ Vết so sánh: 3′,4′-difluoroacetophenone, 3-fluorobenzaldehyde và mẫu nghiền 30 phút + Phương pháp phát hiện: soi UV ở bước sóng 365 nm và 254 nm

Nghiền: sản phẩm sau phản ứng nghiền 30 phút

Hình 2 11: Kết quả TLC của phản ứng tổng hợp NU03 sau khi nghiền 30 phút bằng đèn UV ở bước sóng (a) 254 nm, (b)365 nm

- Tiếp theo đến quá trình acid hóa: thêm khoảng 3 mL nước cất vào cối để làm sạch hóa chất trên cối Nhỏ từng giọt dung dịch acid HCl 6 N, sử dụng spatula khuấy nhẹ và thử pH bằng giấy thử pH Dừng thêm dung dịch HCl khi pH đạt giá trị từ 6 đến 7

- Chiết: chuyển toàn bộ hỗn hợp phản ứng vào phễu chiết loại 125 mL Dùng thêm 20 mL nước cất để rửa sạch cối Hỗn hợp được chiết với dung môi dichloromethane (CH2Cl2) có d=1,33 g/ mL

- Cách tiến hành: chiết 3 lần với dichloromethane, mỗi lần 30 mL, lắc đều để sản phẩm hòa tan hoàn toàn trong dung môi CH2Cl2 và tách khỏi pha nước Tách lấy pha hữu cơ

- Gom pha hữu cơ lại, sau đó làm khan bằng muối Na2SO4 Tiến hành lọc hỗn hợp

- Kiểm tra dịch lọc phản ứng bằng TLC

- Đuổi hoàn toàn dung môi hữu cơ bằng máy cô quay chân không ở 45 ◦ C, thu được hỗn hợp sản phẩm thô

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Kết quả tổng hợp các dẫn xuất của chalcone

3.1.1 Kết quả tổng hợp hợp chất NH01

3.1.1.1 Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất phản ứng tổng hợp NH01

(E)-1-(3,4-difluorophenyl)-3-phenylprop-2-en-1-one (NH01) là tinh thể rắn có màu trắng Sắc kí lớp mỏng cho kết quả R f lần lượt là 0,78: 0,46: 0,37 tương ứng với hệ dung môi n- hexane:EtOAc giải ly là 85:15; 9:1; 95:5 (Hình 3 1)

Hình 3 1: Kết quả TLC hợp chất NH01 sau khi tinh sạch với hệ dung môi là 85:15;

9:1; 95:5 Hiệu suất tổng hợp của hợp chất NH01 là: H = 51%

Nhiệt độ nóng chảy của hợp chất NH01 đo được là: 81-83 °C

3.1.1.2 Biện luận giải phổ hợp chất NH01

Phổ MS của hợp chất NH01 (Phụ lục 1) có mũi ion phân tử giả [M+H] + = 244,9 phù hợp với công thức phân tử C15H10F2O (M = 244,07 g/mol)

Phổ đồ 1 H-NMR (CDCl 3 -600 MHz)

Hợp chất NH01 được tổng hợp từ phản ứng giữa 3′,4′-difluoroacetophenone với benzaldehyde dựa trên cơ chế ngưng tụ Claisen-Schmidt diễn ra trong môi trường có dung môi, với sự hiện diện chất xúc tác là KOH và dung môi: Ethanol Vì vậy sản phẩm mong muốn là chalcone Phổ 1 H-NMR của hợp chất NH01 cho thấy các tín hiệu từ 7,25-

7,95 ppm Đây là vùng cộng hưởng của các proton vòng thơm

Trên phổ đồ xuất hiện 10 proton, tương ứng với cấu trúc dự đoán là vòng A có 3 proton và vòng B có 5 proton, 02 proton H và H

Hai tín hiệu mũi đôi tại δH = 7,83 (d, 3 J(H, H) = 15,6 Hz, 1H) ppm và δH = 7,45 (d,

3 J(H,H) = 15,6 Hz, 1H) ppm là đặc trưng của hai proton ghép với nhau ở vị trí trans

Dựa vào cấu trúc dự đoán của sản phẩm tổng hợp thì 02 proton này có thể quy cho tín hiệu của 02 proton H và H trong cấu hình trans của nối đôi >C=C< trong mạch 3C

Tín hiệu tại δH = 7,83 ppm là tín hiệu của proton H do ảnh hưởng của nhóm carbonyl

Dựa vào cấu trúc dự đoán, vòng A sẽ chịu ảnh hưởng của nhóm carbonyl (>C=O) nên là vùng có cộng hưởng ở trường thấp và có độ dịch chuyển hóa học cao

Vòng A có 02 nhóm thế Fluoro ở vị trí 3’ và 4’ nên không có proton nào tương đương nhau Nhóm thế -F là nhóm đẩy điện tử vào vòng thơm theo hiệu ứng công hưởng nên

H2′và H5′ dự đoán cộng hưởng ở trường cao hơn so với H6′ Vì vậy tín hiệu mũi đa ở δH

= 7,87 (m,1H) ppm được quy cho H6′ Dựa vào cấu trúc dự đoán thì H2′ sẽ chịu ảnh hưởng bởi nhóm carbonyl nên sẽ có trường thấp hơn so với proton H5′, vì vậy tín hiệu mũi đôi- đôi tại δH = 7,31 (dd, 3 J(H,F) = 17,4 Hz, 3 J(H,H) = 7,8 Hz) ppm được gán cho

H5′ Tín hiệu mũi đa xuất hiện ở vùng δH = 7,809 (m,1H) ppm gán cho H2′

Hình 3 2: Các proton trên vòng A của hợp chất NH01 Vòng B không có nhóm thế nào nên vị trí H2 tương đương với H6, H3và H5 tương đương nhau Vòng B chịu ảnh hưởng của nhóm   - carbonyl bất bão hòa nên proton H2và

H6 dự đoán cộng hưởng ở vùng trường thấp hơn so với H3và H5 Vì thế tín hiệu 2 mũi đôi được quy cho tín hiệu của 2 proton H2và H6 ở δH = 7,66 (d, 3 J(H,H) = 6 Hz, H2) ppm do xuất hiện 2 tín hiệu nên H2và H6 không tương đương nhauvà δH = 7,64 (d, 3 J(H,H)

= 7,2 Hz, H6) ppm Tín hiệu mũi đôi ở δH = 7,44 (d, 3 J(H,H) = 5,4 Hz) ppm được quy cho tín hiệu của H3và H5

Phổ 13 C NMR (CDCl 3 -150MHz) và HSQC

Phổ 13 C-NMR của hợp chất NH01 (Phụ lục 5, Phụ lục 6) có 15 tín hiệu trong đó có 01 tín hiệu tại δC = 187,5 ppm có độ dịch chuyển hóa học cao là tín hiệu đặc biệt đặc trưng của nhóm carbonyl (>C=O) Dựa vào phổ HSQC (Phụ lục 8) thì tín hiệu tại δC = 120,9 ppm và δC = 145,8 ppm tương ứng với tín hiệu của C và C Các tín hiệu còn lại từ 117,3-135,5 ppm là vùng cộng hưởng của các carbon và tín hiệu từng carbon được xác định từ phổ HSQC

Bảng 3 1: Bảng tổng hợp kết quả phân tích phổ NMR và HSQC của hợp chất NH01

Vị trí δ H (ppm), J(Hz) δ C (ppm) HSQC

Từ dữ liệu phổ trên hợp chất NH01 là (E)-1-(3,4-difluorophenyl)-3-phenylprop-2-en-1- one Cấu trúc hóa học của hợp chất NH01 được trình bày trong Hình 3 3:

Hình 3 3: Cấu trúc hóa học của hợp chất NH01

3.1.2 Kết quả tổng hợp hợp chất NU02

3.1.2.1 Tính chất, độ tinh khiết, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất phản ứng tổng hợp NU02

(E)-1-(3,4-difluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (NU02) là tinh thể rắn có màu trắng Sắc kí lớp mỏng cho 1 vết duy nhất kết qủa Rf lần lượt là 0,23: 0,31: 0,61: 0,74 tương ứng với hệ dung môi n- hexane:EtOAc giải ly là 95:5; 9:1; 85:15; 8:2 (Hình

Hình 3 4: Kết quả TLC hợp chất NU02 sau khi tinh sạch với hệ dung môi là 95:5; 9:1;

85:15; 8:2 Hiệu suất tổng hợp của hợp chất NU02 là: H = 43%

Nhiệt độ nóng chảy của hợp chất NU02 đo được là: 115-119 °C

3.1.2.2 Biện luận giải phổ hợp chất NU02

Phổ MS của hợp chất NU02 ( Phụ lục 9) có mũi ion phân tử giả [M-H] - = 272,7 phù hợp với công thức phân tử C16H11F2O2 (M = 274,07 g/mol)

Phổ đồ 1 H-NMR (CDCl 3 -600 MHz)

Hợp chất NU02 được tổng hợp từ phản ứng giữa 3′,4′-difluoroacetophenone với 4-methoxybenzaldehyde dựa trên cơ chế ngưng tụ Claisen-Schmidt diễn ra trong môi trường phi dung môi với chất xúc tác là NaOH Vì vậy sản phẩm mong muốn là chalcone

Phổ 1 H-NMR của hợp chất NU02 cho thấy các tín hiệu từ 6,9-7,9 ppm Đây là vùng cộng hưởng của các proton vòng thơm

Trên phổ đồ xuất hiện 9 proton, tương ứng với cấu trúc dự đoán là vòng A có 3 proton và vòng B có 4 proton, 02 proton H và H

Hai tín hiệu mũi đôi tại δH = 7,87 (d, 3 J(H, H) = 15,6 Hz, 1H) ppm và δH = 7,33 (d,

3 J(H,H) = 15,6 Hz, 1H) ppm là đặc trưng của hai proton ghép với nhau ở vị trí trans

Dựa vào cấu trúc dự đoán của sản phẩm tổng hợp thì 02 proton này có thể quy cho tín hiệu của 02 proton H và H trong cấu hình trans của nối đôi >C=C< trong mạch 3C

Tín hiệu tại δH = 7,87 ppm là tín hiệu của proton H do ảnh hưởng của nhóm carbonyl

Dựa vào cấu trúc dự đoán, vòng A sẽ chịu ảnh hưởng của nhóm carbonyl (>C=O) nên là vùng có cộng hưởng ở trường thấp và có độ dịch chuyển hóa học cao

Vòng A có 02 nhóm thế fluoro ở vị trí 3’ và 4’ nên không có proton nào tương đương nhau Nhóm thế -F là nhóm đẩy điện tử vào vòng thơm nên H2′và H5′ dự đoán cộng hưởng ở trường cao hơn so với H6′ Vì vậy tín hiệu mũi đa ở δH = 7,86 (m,1H) ppm được quy cho H6′ Dựa vào cấu trúc dự đoán thì H2′ sẽ chịu ảnh hưởng bởi nhóm carbonyl nên sẽ có trường thấp hơn so với proton H5′, vì vậy tín hiệu mũi đôi- đôi tại δH = 7,29 (dd,

3 J(H,F) = 8,4 Hz, 3 J(H,H) = 6,6 Hz) ppm được gán cho H5′ Tín hiệu mũi đa xuất hiện ở vùng δH = 7,80 (d, 3 J(H,H) = 9 Hz) ppm gán cho H2′

Hình 3 5:Các proton trên vòng A của hợp chất NU02

Vòng B có 01 nhóm thế -OCH3 gắn ở vị trí para nên vị trí H2 tương đương với H6, H3 và H5 tương đương nhau Do trên vòng B có nhóm methoxy (-OCH3) ở vị trí para đây là nhóm đẩy điện tử vào vòng thơm Điều này làm cho proton H3 và H5 được được dự đoán cộng hưởng ở vùng trường cao dẫn đến độ dịch chuyển hóa học thấp hơn so với proton H2 và H6 Vì thế tín hiệu mũi đôi ở δH = 6,95 (d, 3 J(H, H) = 9 Hz) ppm được quy cho tín hiệu của H3và H5.Và tín hiệu mũi đôi ở δH = 7,61 (d, 3 J(H,H) = 9 Hz) ppm được quy cho tín hiệu của H3và H5

Hình 3 6:Các proton trên vòng B của hợp chất NU02

Phổ 13 C NMR (CDCl 3 -150MHz) và HSQC

Phổ 13 C-NMR của hợp chất NU02 (Phụ lục 13, Phụ lục 14) có 16 tín hiệu trong đó có

Cơ chế tổng hợp các dẫn xuất chalcone

Trong môi trường kiềm, nhóm methyl của 3′,4′-difluoroacetophenone (hợp chất ban đầu) bị khử và tách ra một proton ở vị trí α Quá trình này tạo ra một enolate, đóng vai trò là

45 tác chất ái nhân (nucleophile) trong các phản ứng tiếp theo (3′,4′-difluoroacetophenone tạo thành 3′,4′-difluoroacetophenone enolate) Enolate được sử dụng để tấn công vào gốc carbonyl của một dẫn xuất benzaldehyde Quá trình này tạo ra một liên kết mới giữa enolate và dẫn xuất benzaldehyde, tạo thành sản phẩm aldol Sản phẩm aldol tạo ra không bền và tự động tách nước Quá trình này gây mất một phân tử nước từ sản phẩm aldol, tạo ra một chalconoid Cơ chế được biểu hiện dưới Hình 3.25:

Hình 3 20: Cơ chế tổng hợp

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

Trong luận văn này, 05 dẫn xuất của chalcone từ 3′,4′-difluoroacetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde đã được tổng hợp thành công thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen– Schmidt bằng phương pháp khuấy từ với chất xúc tác là KOH và phản ứng nghiền trong điều kiện phi dung môi, chất xúc tác là NaOH Sản phẩm thu được được tinh sạch bằng phương pháp sắc kí cột và có hiệu xuất cùng nhiệt độ nóng chảy được thể hiện dưới Bảng 3.6:

Bảng 3 6: Hiệu suất tổng hợp và nhiệt độ nóng chảy của 5 dẫn xuất chalcone được tổng hợp trong luận văn

Hiệu suất tổng hợp Nhiệt độ nóng chảy

❖ So sánh 2 phương pháp sử dụng trong bài luận văn:

Pháp pháp khuấy từ Phương pháp nghiền

Trong quá trình tham gia phản ứng sử dụng trong môi trường dung môi gây tốn kém, ảnh hưởng đến môi trường

Tốn ít thời gian khi hình thành phản ứng

Sử dụng trong môi trường phi dung môi

Cấu trúc hóa học các dẫn xuất của chalcone được xác định bằng phổ 1 H, 13 C-NMR, HSQC, MS

05 dẫn xuất tổng hợp thành công và được xác định công thức qua phổ nghiệm được trình bày ở Hình 3.26

Hình 3 21: Các dẫn xuất chalcone được tổng hợp trong luận văn

Kết quả của bài luận này mở ra tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong việc phát triển phương pháp tổng hợp mới cho việc tổng hợp các chalconoid chứa nhóm fluoro Tuy nhiên, để tối ưu hóa và tăng cường hiệu suất tổng hợp, cần tiếp tục nghiên cứu và khám phá thêm các phương pháp mới

Các dẫn xuất của chalcone có triển vọng trong ứng dụng trị liệu, do đó cần tiếp tục nghiên cứu và thiết kế thêm nhiều dẫn xuất mới Để nâng cao tính khoa học của đề tài có thể mở rộng phạm vi nghiên cứu bằng cách thực hiện thêm các thử nghiệm để đánh giá khả năng ức chế enzyme, khả năng chống oxy hóa, khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và các hoạt tính khác có liên quan, việc thực hiện các thử nghiệm này sẽ giúp khám phá và khai thác các khía cạnh khác nhau của chalconoid và tiềm năng của chúng trong ứng dụng điều trị Ngoài ra, có thể hợp tác với các đơn vị nghiên cứu hoặc viện nghiên cứu y tế để mở rộng phạm vi nghiên cứu và thực hiện các thử nghiệm trên động vật hoặc cả trên người Điều này sẽ giúp đánh giá hiệu quả và độ an toàn của các dẫn xuất chalcone trong điều trị thực tế và đưa ra những kết quả có giá trị lâm sàng

DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] M Rayees Ahmad, V Girija Sastry, N Bano, and S Anwar, "Synthesis of novel chalcone derivatives by conventional and microwave irradiation methods and their pharmacological activities," Arabian Journal of Chemistry, vol 9, pp S931- S935, 2016/09/01/ 2016

[2] N Singh et al., "Privileged Scaffold Chalcone: Synthesis, Characterization and

Its Mechanistic Interaction Studies with BSA Employing Spectroscopic and Chemoinformatics Approaches," (in eng), ACS Omega, vol 5, no 5, pp 2267-

[3] R J Anto, K Sukumaran, G Kuttan, M N A Rao, V Subbaraju, and R Kuttan,

"Anticancer and antioxidant activity of synthetic chalcones and related compounds," Cancer Letters, vol 97, no 1, pp 33-37, 1995/10/20/ 1995

[4] D I Batovska and I T Todorova, "Trends in utilization of the pharmacological potential of chalcones," (in eng), Curr Clin Pharmacol, vol 5, no 1, pp 1-29, Feb 2010

[5] P Singh, A Anand, and V Kumar, "Recent developments in biological activities of chalcones: A mini review," European Journal of Medicinal Chemistry, vol

[6] B Zhou and C Xing, "Diverse Molecular Targets for Chalcones with Varied

Bioactivities," (in eng), Med Chem (Los Angeles), vol 5, no 8, pp 388-404, Aug

[7] S Farooq and Z Ngaini, "Recent Synthetic Methodologies for Chalcone

Synthesis (2013-2018)," Current Organocatalysis, vol 6, no 3, pp 184-192,

[8] G Ananthnag, A Adhikari, and B Maravanji, "Iron-catalyzed aerobic oxidative aromatization of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines," Catalysis Communications, vol 43, pp 240-243, 01/05 2014

[9] Z Zhang et al., "The cascade synthesis of α,β-unsaturated ketones via oxidative

C–C coupling of ketones and primary alcohols over a ceria catalyst," Catalysis Science & Technology, 10.1039/C5CY01607J vol 6, no 6, pp 1693-1700, 2016

[10] S Sabater, J A Mata, and E Peris, "Synthesis of Heterodimetallic Iridium–

Palladium Complexes Containing Two Axes of Chirality: Study of Sequential Catalytic Properties," European Journal of Inorganic Chemistry, vol 2013, 09/10

[11] N Marion, P Carlqvist, R Gealageas, P de Frémont, F Maseras, and S P

Nolan, "[(NHC)AuI]-catalyzed formation of conjugated enones and enals: an experimental and computational study," (in eng), Chemistry, vol 13, no 22, pp 6437-51, 2007

[12] K Yoshizawa and T Shioiri, "Siloxyallenes revisited A useful functional intermediate for the synthesis of (Z)-β-branched Morita–Baylis–Hillman type

51 adducts and (Z)-chalcones," Tetrahedron, vol 63, no 27, pp 6259-6286, 2007/07/02/ 2007

[13] "Editorial board page for “Synthetic Communications”, Volume 29, Number 7,"

Synthetic Communications, vol 29, no 7, pp a-a, 1999/04/01 1999

[14] H A Samimi, Z Shams, and A Momeni, "Deamination of cis and trans- aziridines using diethyl thiourea and iodine," Journal of the Iranian Chemical Society, vol 9, 10/01 2012

[15] H A Samimi, H Kiyani, and Z Shams, "Stereo-Controlled Deamination of

Ketoaziridines Using Ph3P/I2," Journal of Chemical Research, vol 37, 05/01

[16] 유병우, K Jong Ho, and Y Min Hye, "A Facile and Efficient Method for the

Debromination of vic-Dibromides to Alkenes with BiCl3/Indium System," (in Korean), BULLETIN OF THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY, vol 31, no 4, pp 791-792, 2010

[17] X Jie, Y Shang, X Zhang, and W Su, "Cu-Catalyzed Sequential

Dehydrogenation-Conjugate Addition for β-Functionalization of Saturated Ketones: Scope and Mechanism," (in eng), J Am Chem Soc, vol 138, no 17, pp 5623-33, May 4 2016

[18] Y Sakamoto, T Amaya, T Suzuki, and T Hirao, "Palladium(II)-Catalyzed

Dehydroboration via Generation of Boron Enolates," (in eng), Chemistry, vol 22, no 52, pp 18686-18689, Dec 23 2016

[19] A Rammohan, J S Reddy, G Sravya, C N Rao, and G V Zyryanov,

"Chalcone synthesis, properties and medicinal applications: a review,"

Environmental Chemistry Letters, vol 18, no 2, pp 433-458, 2020

[20] G Yadav and D Wagh, "Claisen‐Schmidt Condensation using Green Catalytic

Processes: A Critical Review," ChemistrySelect, vol 5, pp 9059-9085, 08/01

[21] S Gaonkar and V Nagaraj, "Synthesis and pharmacological properties of chalcones: a review," Research on Chemical Intermediates, vol 43, p 6043, 11/01 2017

[22] M J Climent, A Corma, S Iborra, and J Primo, "Base Catalysis for Fine

Chemicals Production: Claisen-Schmidt Condensation on Zeolites and Hydrotalcites for the Production of Chalcones and Flavanones of Pharmaceutical Interest," Journal of Catalysis, vol 151, no 1, pp 60-66, 1995/01/01/ 1995 [23] D Rocchi, J F González, and J C Menéndez, "Montmorillonite Clay-Promoted,

Solvent-Free Cross-Aldol Condensations under Focused Microwave Irradiation,"

Molecules, vol 19, no 6, pp 7317-7326 doi: 10.3390/molecules19067317

[24] M L Go, X Wu, and X L Liu, "Chalcones: an update on cytotoxic and chemoprotective properties," (in eng), Curr Med Chem, vol 12, no 4, pp 481-

[25] G L Beutner and S E Denmark, "Lewis base catalysis of the Mukaiyama directed aldol reaction: 40 years of inspiration and advances," (in eng), Angew Chem Int Ed Engl, vol 52, no 35, pp 9086-96, Aug 26 2013

[26] T Constantinescu and C N Lungu, "Anticancer Activity of Natural and

Synthetic Chalcones," (in eng), Int J Mol Sci, vol 22, no 21, Oct 20 2021 [27] F Micheli et al., "A combinatorial approach to [1,5]benzothiazepine derivates as potential antibacterial agents," (in eng), J Comb Chem, vol 3, no 2, pp 224-8, Mar-Apr 2001

[28] D G Powers, D S Casebier, D Fokas, W J Ryan, J R Troth, and D L Coffen,

"Automated parallel synthesis of chalcone-based screening libraries,"

[29] A Bose, S Pednekar, S Ganguly, G Chakraborty, and M Manhas, "A

Simplified Green Chemistry Approach to the Biginelli Reaction Using

[30] W Bing and M Wei, "Recent advances for solid basic catalysts: Structure design and catalytic performance," Journal of Solid State Chemistry, vol 269, 09/01

[31] S Burmaoglu et al., "Synthesis and anti-proliferative activity of fluoro- substituted chalcones," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 26, no