Nghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carboline

Nghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carboline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀOTẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌCVÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ -

NGUYỄN MINH QUÂN

NGHIÊN CỨU CÁC CHẤT XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG GHÉP NỐI C-N ĐỂTỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG PYRIDOIMIDAZOINDOLE,

CARBAZOLE VÀ CARBOLINE

BỘ CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐLIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

Hà Nội – 2024

BỘ GIÁO DỤCVÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌCVÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ -

NGUYỄN MINHQUÂN

NGHIÊN CỨU CÁC CHẤT XÚC TÁC CHO PHẢNỨNG GHÉP NỐI C-N ĐỂ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT

DỊ VÒNG PYRIDOIMIDAZOINDOLE, CARBAZOLEVÀCARBOLINE

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Mã số: 9.44.01.14

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC1 GS.TS Nguyễn VănTuyến2 TS Trần QuangHưng

Hà Nội – 2024

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án này là sản phẩm của quá trình nghiên cứu củabản thân dưới sự hướng dẫn khoa học của tập thể hướng dẫn Những kết quảnghiên cứu đã được công bố chung với các tác giả khác đều được sự đồng thuậncủađồngtácgiảkhiđưavàovàoluậnánnày.Tấtcảsốliệuvàkếtquảđượctrình bày đều hoàntoàn trung thực và chưa từng xuất hiện trong bất kỳ công trìnhnghiêncứunàongoạitrừnhữngcôngtrìnhcôngbốcủabảnthânvànhómnghiên cứu Tôicam kết rằng tất cả các tài liệu tham khảo được trích dẫn đầy đủ, trung thực và rõ ràng,đảm bảo tính chính xác và sự đồng nhất trong quá trình nghiên cứu Luận án này đãđược hoàn thành trong khoảng thời gian tôi làm nghiên cứusinhtạiHọcviệnKhoahọcvàCôngnghệ,ViệnHànlâmKhoahọcvàCôngnghệ Việt Nam.Đồng thời, tôi xác nhận rằng mọi công đoạn và kết quả của luận án đều tuân thủ quyđịnh của Họcviện.

Hà Nội, ngày … tháng … năm 2024

Tác giả luận án

NCS Nguyễn Minh Quân

TôicũngxinđượcgửilờicảmơnchânthànhđếnPGS.TSĐặngThịTuyết Anh, TS.Lê Nhật Thùy Giang, TS Nguyễn Hà Thanh cùng các nghiên cứuviên trong phòng Hóadược, phòng Hóa sinh ứng dụng, cũng như các cán bộ tại ViệnHóahọc,ngườiđãhỗtrợtôimộtcáchtậntâmvềmặtthựcnghiệmtrongquátrình thực hiệnluậnán.

Lời cảm ơn cũng được dành đến các thầy cô Khoa Hóa học, Học việnKhoa học và Công nghệ, đã dành thời gian giảng dạy và hướng dẫn cho tôi hoànthànhcáchọcphầnvàchuyênđềtrongchươngtrìnhđàotạo.Tôicũngmuốngửi lời cảmơn đặc biệt đến Ban Lãnh đạo, phòng Đào tạo, và các phòng chức năngcủaHọcviệnKhoahọcvàCôngnghệ,đãhỗtrợtôivớicácthủtụcliênquanđến học tập vàthực hiện luậnán.

TôicũngmongmuốnbàytỏlòngbiếtơnsâusắcđếnBanlãnhđạocơquan công tác đãtạo ra điều kiện thuận lợi về thời gian, công việc và thủ tục để tôi có thể học tập và nghiêncứu một cách hiệuquả.

Cuốicùng,lờicảmơnđượcgửiđếngiađình,ngườithân,bạnbè,vàđồng nghiệp,những người đã luôn đồng hành và hỗ trợ tôi trong mọi khía cạnh suốt quá trìnhthực hiện luậnán.

Hà Nội, ngày … tháng … năm 2024

Tác giả luận án

NCS Nguyễn Minh Quân

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AIDS Acquired Immune DeficiencySyndrome–Hội chứng suy giảm miễndịch mắc phải do virus HIV

DMF-DMA N,N-dimethylformamide dimethyl acetal

DNA Deoxyribonucleic acid

EDDA Ethylenediaminediacetic acidEt3N Triethylamine

EtOAc Ethyl acetate

FTIR Fourier Transform Infrared Spectroscopy–phổhồngngoại biếnđổiFourier

HMBC Heteronuclear mutiplebondconnectivity–

PhổHMBC(Phổtươngtácdịhạt nhân qua nhiều liênkết)

HSQC Heteronuclearsingle-quantumcoherence–PhổHSQC(Phổtươngtác dịhạt nhân quamộtliênkết)

HRMS HighResolutionMassSpectrometry–Phổkhối lượng phân giảicao

IC50 Half maximal inhibitory concentration – Nồng độ tác dụng ức chế50% sự tăng sinh dòng tế bào thử nghiệm

IR Infrared Spectroscopy – Phổ hồng ngoạiK562 Dòng tế bào ung thư máu K562

KB Dòng tế bào ung thư biểu mô KB

LDA Lithium diisopropylamideLu-1 Dòng tế bào ung thư phổi Lu-1

PC-3 Dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến tiền liệt PC-3Pd(OAc)2 Palladium (II) acetate

Ph3P Triphenylphosphinep-TsOH p-Toluenesulfonic acid

13C NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon13C

1H NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton1H

Sơđồ 12.Cơchếcủa phảnứngtổnghợp cácdẫn aminopyridinvàketonthôngquachứcnănghóaliênkếtC–Hcủaketonaryl 11

Sơđồ15.Dẫnxuấtbenzo[c]carbazoletổnghợptừcáchợpchất2,2’-diaminobiaryl 15

Sơ đồ 41 Quy trình tổng hợpcácdẫn pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 35

Sơđồ49.Tổnghợpchấttrunggian2-(2-bromophenyl)-3-iodo6-methylimidazo[1,2-Sơđồ50 PhảnứngtổnghợpPIDI 61

Sơ đồ 51 Sơ đồ phản ứng tổng hợpcácdẫn xuất pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole167 63

Sơđồ52.Tổnghợpchấttrunggian2-(2-bromophenyl)-3-iodo6-methylimidazo[1,2-Sơ đồ53.Sơđồ52.Tổnghợpchấttrunggian2-(2-bromophenyl)-3-iodo6-methylimidazo[1,2-Sơđồphảnứngtổng hợpcác pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 67

DANHMỤC CÁCCHỮVIẾTTẮT iii

DANHMỤCBẢNG viii

Tổnghợphệdịvòng5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indolevà8-2.2.1 Tổnghợp các b]indoleđượcarylhóa 31

dẫnxuất5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-2.2.2 Tổnghợp8-methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole 35

2.3 Tổnghợpcáchợpchất9H-carbazoleđượcaryl,benzylvàalkylhóa 38

MỞ ĐẦU

Các phân tử dị vòng thơm có mặt khắp nơi trong cuộc sống và môi trường vàđược ứng dụng rộng rãi trong y học, nông nghiệp và công nghệ Các hợp chất cócấutrúc dị vòng liên hợp giáp cạnh được ứng dụng không những trong lĩnh vực bán dẫnhữucơnhưdiodephátquanghữucơ(OLED),pinmặttrờihữucơ(OPV)vàtransistor (linh kiện bándẫn) hiệu ứng trường hữu cơ (OFET), mà còn trong lĩnh vực y sinh như các cảm biến sinh học,nhuộm tế bào, đánh dấu thuốc, chuẩn đoán và điều trị bệnh.Imidazopyridinelàhợpchấtdịvòng

nitơcóchứagốcimidazolegắn vớivòngpyridine, trongđóimidazo[1,2-α]pyridinlàquan

trọng nhấttrongsốcácdẫnxuất imidazopyridine.Cácdẫn xuất nàycóhoạttínhsinhhọclýthúnhưkhángkhuẩn, kháng nấm, chốngviêm,khángu,khángvirút Mộtsốloại thuốc thuộc lớp

mộthydrocacbonthơmđavòngbao gồmhai vòng benzenởhaibêncủamộtvòngpyrrole,nhiềuhợpchấtcarbazole alkaloidcótrongtựnhiên.Cáchợpchấtcarbazolesởhữu cácđặc điểmcấutrúchấpdẫnvà cáchoạt tính sinhhọc lýthúnhư chốngoxyhóa, khángviêm,khángvirus, khángu,kháng ung thư,chốngcogiật, chống

đượcsựquantâmđặcbiệtcủacộngđồngkhoahọc.Carboline,cònđượcgọilàpyridineindolescóthểđược chia thànhbốnloại theocác vịtrí khác nhaucủanguyêntửnitơ trên vòng

carboline.Tấtcảbốnloạicarbolineđãđượcphânlậptrongcácsảnphẩmtựnhiên,đặcbiệtlàβ-carbolineđãđượcnghiêncứurộngrãivớihoạttínhsinhhọclýthúnhưchốngungthư,chốngsốtrét,kháng khuẩn,đặc tính chống nấmvàchống động vật nguyên sinh, bên cạnhđó,nhữngcáchợpchấtnàycũngđãđượcsửdụngrộngrãitrongtổnghợphữucơ.

Donhữngứngdụngthúvịcủacáchợpchấtcấutrúchệdịvòngthơmgiápcạnh nói trên,hướng nghiên cứu phát triển phương pháp tổng hợp mới của kiểu cấu trúcnàynhậnđượcsựquantâmđặcbiệtcủacácnhàkhoahọctrênthếgiới.Gầnđây,các phươngpháp tổng hợp các hợp chất dị vòng và đa dị vòng sử dụng xúc tác kim loạiđangđượcpháttriểnmạnhmẽ.Trongsốđó,xúctácpaladiđãvàđangđượctậptrung

nghiêncứuvàchothấynhữngứngdụngquantrọngtrongtổnghợphữucơ.Gầnđây, việc sửdụng các kim loại sẵn có như đồng nhằm thay thế xúc tác kim loại paladi đắt tiền đang

được các nhà khoa học quan tâm, Do đó, chúng tôi chọn đề tài “Nghiêncứucácchấtxúctácchophảnứngghép nốiC-Nđểtổnghợpcáchợpchấtdị

vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carboline” với mục tiêu nghiên cứu tổng

một số hệ xúc tác trên cơ sở paladi và đồng sử dụng các ligan hữu cơ khác nhau đểtổng hợp các hợp chất dị vòng chứa dị tố nitơ qua phản ứng ghép cặp C-N.

Nội dung nghiên cứu:

- Nghiên cứu sử dụng hệ xúc tác Pd với các ligan hữu cơ khác nhau để tổng hợp các

hệ dị vòng pyridoimidazoindole qua phản ứng ghép cặp hai lần và xác định cấu trúchóa học của chúng;

- Nghiên cứu sử dụng hệ xúc tác Cu với ligan hữu cơ để tổng hợp các dẫn xuất

carbazole qua phản ứng ghép cặp hai lần và xác định cấu trúc hóa học củachúng;

- Nghiên cứu sử dụng hệ xúc tác Cu với ligan hữu cơ để tổng hợp các dẫn xuất

β-carbolinevàδ-carbolinebằngphảnứngghépcặphailầnvàxácđịnhcấutrúchóahọc củachúng.

Chương 1: TỔNG QUAN1.1 Tổng quanvềdẫn xuấtimidazo[1,2-a]pyridine

Imidazopyridinelàhợpchấtdịvòng nitơcóchứagốcimidazolegắnvới vòngpyridine[1],trongđóimidazo[1,2-a]pyridinlàquan trọng nhất trongsố cácdẫnxuấtimidazopyridine.Cácdẫn xuất nàycóhoạttínhsinhhọclýthú nhưkhángkhuẩn,

12].Mộtsốloạithuốcthuộclớpchấtnàyđượcsửdụngtrongđiềutrịlâmsàngnhưzolpidem(1),đượcsửdụngtrongđiềutrịchứngmất ngủ) [13], alpidem(2, tácnhân chốnglo âu)

zolimidine(4,đượcsửdụngđểđiềutrịloétdạdày tátràng)[15],

Hình 1 Các thuốc có chứa gốc imidazo[1,2-carbolinesa]pyridin

Do cóhoạt tính sinhhọc lýthúnên các a]pyridineđãđượcnhiềunhàhóa họcquan tâm nghiêncứu cácphương pháptổnghợpcácdẫn

Sơ đồ 1 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine dưới điều kiện không xúc tác

Sơ đồ 2 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine từ α-carbolinestosyloxyketone và từ ketone

Cácdẫnxuấtimidazo[1,2-a]pyridine(15)đượctổnghợptừcácketone(14)nhờphảnứngiốt hóa thànhα-iodoketone,sau

đó phản ứngvới aminopyridinetạo thànhcácimidazopyridine(Sơđồ3)[19].

Phảnứnggiữaα-diazoketone(17) và2-aminopyridine(16) với xúctác

Cơ chế phản ứng

Sơ đồ 5 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine từ muối alkynyl(phenyl)iodonium

Phảnứnggiữa2-aminopyridinevới cáchaloalkynetạothành

chấttrunggianalkynylamine(24), sauđóđồng phân hóathànhchấttrung gian (25), cuối

cùnglàđóng vòng nội phântửđểtạo3-arylimidazo[1,2-a] pyridine(Sơđồ 6)[22].

Cơ chế phản ứng

Sơ đồ 6 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine từ 1-carbolinesbromo-carbolines2-carbolinesphenylacetylene/1,1-carbolinesdibromo-carbolines2-carbolinesphenylethene

vớiEtOHtạochấttrunggian32,sauđólàphảnứngvới2-Cơ chế phản ứng

Sơ đồ 7 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine từ các arylglyoxal hydrate

1.1.2 Tổng hợp cácdẫnxuấtimidazo[1,2-a]pyridinequaphản ứng gép đôi aminopyridinevànitroolefin

giữa2-Phảnứngtổnghợpimidazo[1,2-a]pyridinetừnitro aminopyridinvớixúctácFeCl3quaphảnứngcộngMichael,sau đólàquá trìnhvònghóanộiphântửvàcuối cùnglàquá trìnhloạibỏnướcvànitroxyl(HNO)(Sơ đồ 8)[24].

olefinvới2-Sơ đồ 8 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine bằng phản ứng gắn đôi Tandem

Sơ đồ 10 Cơ chế phản ứng Tandem tổng hợp imidazopyridin được xúc tác bởiCu(II)/Fe(III) của ankin.

ntửnitơtạothànhsảnphẩm41,sauđókíchhoạtnốibachuyểnhóathànhchấttrunggian44quatrạng thái chuyển tiếp43 Chấttrunggian44tạorachất trung gian45,

hợptừ2-ỨngdụngphảnứngnàyđãtổnghợpthànhcôngthuốcZolimidine(điềutrịloétdạdày)vàvậtliệu phát quangdựatrên hiệuứngESPIT(Excited State Intramolecular Protontranfer–ChuyểndịchProtonnộiphântửởtrạngtháikíchthích(Sơđồ11B,11C).

Sơđồ11 Tổnghợpcácdẫnxuấtimidazo[1,2-carbolinesa] -carbolinespyridintừ2-carbolines

aminopyridinvàketonthôngqua chức nănghóaliênkết C–Hcủa keton aryl

aminopyridinvàketonthôngquachứcnănghóaliênkếtC–Hcủaketonaryl.

Cơchếphảnứng có thểxảyrađượctrìnhbày trongSơđồ12 Ban đầu, imine48được

tạo thànhdophản ứng củaaminopyridinevàacetophenone,saukhitautomerhóathành

enamine49vàphảnứngvớiCu(OAc)2để tạothành trunggian50,sauđótáchloạiprotonhìnhthànhchấttrunggian51.Chấttrunggian51[Cu(II)]đượcoxihóathànhchấttrunggian52phức[Cu(III)]hoạt động Chất52tạo ra sảnphẩm19thôngquaquátrình

pchấtđãđược khảosáthoạt tínhkhángsinh[27-29].Hầu hết cáchợp chấtcarbazole

Hình 2 Cấu trúc của các hợp chất carbazole alkaloid có trong tự nhiên

Các hợp chấtcarbazolesở hữu các đặcđiểmcấutrúchấp dẫnvàcáchoạttínhsinhhọcthúvịnênnhậnđượcsựquantâmđặcbiệtcủacộngđồngkhoahọc.Bêncạnhcáchợpchấtcarbazole alkaloidcótrongtựnhiên,hàngloạt cácdẫn xuấtcarbazoleđãđược tổng hợpvàcóhoạt tínhhọclý thúnhưchống oxy hóa, khángviêm,khángvirus,khángu,khángungthư,chốngcogiật,chốngloạnthần,cũngnhưđiềutrịtiểuđường(hình2)[31-32].

Hiệnnay,các dẫnxuấtcarbazolebao gồmEllipticine,

Celiptium@,Alecensa@vàRydapt@(hình3)đãđượccấpphéplưuhànhlàmthuốcchốngungthưởmộtsốquốcgia.

Ellipticine,đượcchiết táchtừlácủa câyOchrosia

hấttiêubiểuđầutiêncủalớpchất carbazole[33].Một

chấttươngtựellipticinecótênN-methyl-9-hydroxyellipticinium acetate (Celiptium@)đãđược phát triển,hiệnvẫnđượcsửdụngtrongđiềutrịung thưvú di căn[34].Alectinibđược phêduyệtlầnđầutiênvào năm 2015bởiFDA(Mỹ) [35]vàCơquan Dược phẩm ChâuÂu(EMA)

Hình 3 Một số hợp chất carbazole tiêu biểu đã được sử dụng làm thuốc chống ung thư

Docóhoạttínhvàcấutrúclýthúnênlớpchấtnàyđượcrấtnhiềunhàkhoahọcquantâmnghiêncứuvàpháttriểncácphươngpháptổnghợp.Hiệnnaycónhiềuphươngphápđểtổnghợpcácdẫnxuấtcarbazole.

Sơ đồ 13 Phương pháp tổng hợp Fischer – Borsche

Phảnứngđóng vòng Fischer–Borschecủahydrazone tươngtựnhư phương

diaminobiarylbanđầu[45]sửdụngxúctáclàdungdịch0.4MHCl(aq)trongdungmôi1,4-Sơ đồ 15 Dẫn xuất benzo[c]carbazole tổng hợp từ các hợp chất 2,2’-carbolinesdiaminobiaryl

carbazole58[46-Sơ đồ 16 Phương pháp Graebe – Ullmann

Cácphươngpháptổnghợpcarbazoletruyềnthống (Fischer–Borsche, Graebe–Ullmann)thôngthườngxảyraởcácđiềukiệnphảnứngphứctạpvàbịgiớihạnphạmvi ứngdụngđối với nhiều nhóm chức khácnhau[40-48].Bên cạnhđó, hạnchếcủacácphươngpháptổnghợptruyềnthốngnàylàsửdụngcáctácnhâncóđộctínhcao,gâyungthư Chínhvìvậy, việc tìm kiếmcácphương phápmớiđểtổnghợpcarbazolevẫnđangđượccácnhà khoahọcquantâmnghiêncứu Cácphươngpháptổnghợpcarbazolehiệnnaychủyếu dựa trênsựhình thànhcácliênkếtmới C-C, C-Nhoặckích hoạt liênkết C-H(C-Hinsertion).

1.2.3 TổnghợpcarbazolesửdụngxúctácPd

chấtN,N-diarylamineđượcxemlàphươngpháphiệuquảnhấtđểtổnghợpcácdẫnxuấtcarbazole.SựhìnhthànhliênkếtC-CvớisựxúctáccủaPd,đặcbiệtlàphảnứngHeck (aryl hóahoặcvinylhóaankenvàalkyne),đãthuhútsựquantâmđángkểcủacácnhàhóahọchữucơtổnghợpcáchợpchấtnày.Mộtsốcácnhómđãchứngminhrằngcácphảnứngghépnối(couplingreactions)sửdụngxúctácPdthựcsựhiệuquảđểtổnghợpkhungcarbazole[49].

Åkermarkvàcộngsựđãtổnghợp một sốdẫn xuấtcarbazolebằngphảnứngđóngvòngnộiphântửdiphenylaminevớixúctácPd(OAc)2trongdungmôiaxitaceticởnhiệtđộsôihồi lưu[49] XúctácPd(II) tấn côngvàovòng thơmtạotrung

gianarylpalladium71, sauđóđóng vòng đồng thời tách AcOH tạopalladacycle72.Trung

Sơ đồ 17 Cơ chế phản ứng tổng hợp carbazole qua trung gian palladacycle

g cáchsửdụngcácchấthỗtrợoxy hóa khác nhau nhưt-BuOK,

Sn(OAc)2,benzoquinonekếthợpvớikhíoxyhoặcoxykhôngkhí.

Phảnứngđóng vòng2-iododiphenylamine-2-carboxylicacid74sửdụng

2.7%molxúctácPd(OAc)2trongdungmôiacetonitrilevớibazơEt3Ntạothànhdẫnxuấtcarbazole-

1-carboxylicacid75với hiệu suất 73% NhómCarboxylicởđây đóngvaitrò nhómđịnh hướng.

phảnứngone-potPd-catalyzed cross-couplinggiữaiodoanilinevàsilyl triflatevớisựcómặt

củacaesium fluoride [51-52].Đầu tiênlàgiaiđoạnhìnhthànhtrung

gianN-arylatedo-iodoanilineAtrong điều kiệnphảnứngêmdịu (nhiệtđộphòng), sauđódưới tác dụng của

thànhsảnphẩmcarbazoleB.TrongsốcácxúctácPd(II)đượcthửnghiệmnhư[PdCl2(PPh3)2,Pd(PPh3)4,Pd(dba)2],Pd(OAc)2,thìPd(OAc)2chohiệusuấtphảnứngcaonhất77-85%.

Phương phápsửdụng ligandhỗtrợxúctácPdthúcđẩyquá trình đóngvòng,mởrộngphạmvi ứngdụngso vớiphương pháp trước (phải dùng nhómcarboxyliclàmđịnh hướng).

Sơ đồ 20 Tổng hợp carbazole theo phương pháp Larock

HsửdụngxúctácPdtrongmôitrườngbase[53-

Sơ đồ 21 Tổng hợp carbazole theo phương pháp Ackermann và Althammer

Phương pháp nàycóthểtổnghợpcarbazoletự dovàcarbazolethếởvịtríN.Phảnứngaminehóavàđóngvòngnộiphântửcácdẫnxuất2-

aminobiphenyltạothànhcáchợpchất carbazolexảy rakhi được xúctácbởiPd(OAc)2vớisựcómặtcủa chất oxy hóaPhI(OAc)2trong dung môi toluene [55] Rấtnhiều dẫn xuấtcarbazolechứacácnhómthếkhác nhautạivòngAvàvòngCcũngnhưtạinguyêntửnitơđãđượctổng hợpvớihiệu suấtcaobằngphươngphápnày.

Sơ đồ 22 Tổng hợp carbazole sử dụng hypervalent Iodine

1.2.4 SửdụngxúctácCu,Au,Ag

Gầnđây,nhóm tácgiảSuzukiC đãsửdụnghệIr/Cu(II)đểthaythếPd(II) làm xúc tác

chophảnứngtổng hợp9H-carbazoletừ2-aminobiphenyl [56].

Sơ đồ 23 Tổng hợp carbazole sử dụng hệ xúc tác Ir/Cu

Cơ chế phản ứng được đề xuất như sau:

Sơ đồ 24 Cơ chế tổng hợp carbazole sử dụng hệ xúc tác Ir/Cu

Sơ đồ 25 Tổng hợp carbazole bằng phản ứng coupling Buchwald-carbolinesHartwig

1.3 Tổngquanvềcáchợpchấtcarboline.

Carboline,còn đượcgọi làpyridine indoles,đãđược nghiêncứurộngrãivớihoạt tínhsinhhọc lý thúnhư chốngungthư, chống sốt rét, kháng khuẩn, đặc tính chốngnấmvàchống độngvậtnguyên sinh[59-66],bên cạnh đó, nhữngcác hợpchất nàycũngđãđượcsửdụng rộngrãitrongtổnghợp hữucơ[67-70] Carbolinecóthểđược chia

đượcsửdụngđểđiềutrịung thư đường tiêu hóavà bệnhsốtrét[76-77].

Nhiềuhợpchấttựnhiêncó tácdụng chốngungthưcó chứaβ-carboline,chẳng hạn như

harmane(92a),harmine (92b), harmol

(92c)vàcallophycinA(93)[60,78](hình4).γ-Carboline,một dẫnxuấtcủaindole quinolineđượcphânlập từCryptolepis

khámphávớimộtloạtcáctácdụngsinhhọc,baogồmcảthuốcchốngloạnthần,cáchoạt độngchống loạn nhịptim,chống trầm cảm, khángu,kháng vi-rútvàkháng khuẩn [79-

iệt[83-84].δ-Carbolinelàcấutrúcítđược

uancaloittựnhiên,đặcbiệtlàquindoline(98)vàcryptolepine(99).Chođếnnay,

cryptoquindolinevàcryptomisrine[85-87] Tuy nhiên,các

α-Carbolinevà cácdẫnxuấtcủa nó chủyếu được tổnghợp dựatrên phản

ứngGraebe-Ullmann.Kermackvà cộngsựđãcải tiến phảnứngGraebe-Ullmannchophép

tổnghợpcarbazoletrong axitphotphorictạinhiệtđộthấp.Khithaythếbenzenbằng carbolineđượctổnghợpbằngphươngphápGraebe-Ullmann(Sơđồ26A)[90] Đunnóngo-

phenylenediamine(100)và2-chloropyridine(101)trongetanol,thuđượchợpchấtmangnốiđôi102,sauđó102bịdiazohóađểtạorahợpchấtdiazo104quachấttrung

gian103 Chất104sauđóchuyển đổi thành1,2,3-triazole105.Trongđiều kiện

axitpolyphosphoric,hợpchất105được đun nóngđểloạibỏnitơ,vàtạoraα-carboline

(88).Phảnứng củabenzotriazole106và2-chloropyridine tronglòvisóngvàkhôngcódungmôi đượcsửdụngđểtổnghợppyridylbenzotriazole107(Sơ đồ 26B)với hiệu

suấtcaohơnvàthời gianngắnhơnsovới khôngcó hỗtrợvisóng [91].

Sơ đồ 26 Quy trình tổng hợp α-carbolinescarboline bằng phản ứng Graebe-carbolinesUllmann cải tiến.Phản ứng Diels-carbolinesAlder:

PhảnứngDiels-Alderlàmộtphảnứngquan trọngđểtổng hợpα-carboline.

Bằngcáchsửdụngcác dẫnxuấtcarbodiimidechứacảdienevàdienophile,mộtphương pháptổnghợpđãđược thực hiện thông qua chuỗicácphảnứngliên tiếp:cộngđóng vòngvàvòng

thơmhóa nội phân tửDiels-Alder.Dungdịchtoluenecủacarbodiimide108được đunnóngở160°Cđểtạorachấttrunggian109(Sơ đồ27) Cuối cùng, quátrìnhvòng thơm hóaoxyhóa củahợp chất109tiếp theođó làsựchuyểnvị1,3-protontạothànhpyridineindoles110ởdạngrắn.Trongtrườnghợpnày,pyridinevàvòngpyrroleđượctạo

rađồngthờithôngquaphảnứngDiels-Alder.

Sơ đồ 27 Tổng hợp α-carbolinescarboline qua phản ứng Diels-carbolinesAlder

Miyaurađượcxúctácbởipalladiumđãđượcsửdụngtrongtổnghợpcácα-carboline.Vớisựcómặtcủakiềm,nhómthếhalogen

115vàcáctácnhânboronhữucơ116đượcghépđôichéodướixúctácpalladiumđểtạo ra

hợpchất diaryl117, hợp chất117được chuyển thànhα-carboline120qua chấttrunggian

nitrene tươngứng119với hiệu suấtcaobằng cách đốt nóng azide118(Sơ đồ29)[93].

Ngoàira,α-carbolineđượctổnghợpthôngquaphảnứngghépđôiStillevớixúctácpalladium[94] Trongphảnứngnày,quátrình ghép đôi được thực hiện giữacácpyridiniumhalogenuavàcácdẫnxuất anilinđểtạothànhliênkếtC-C,sauđóquá trình vòng hóanộiphântử của cáchợpchấtbisaryltrung gianđãđược xúc tiếnbởimột bazơđểtạoraα-

carboline[94].Nhưtrongsơđồ30,vớisựhiệndiệncủachấtxúctácpalladium,anilin121vàpyridinium halogenua122được hồilưutrongdioxanđểtạorachất trung gian123vớihiệu suất

tốt.Sựchuyển hóa của hợp chất biaryl123thànhα-carbolines

KHvàxúctác“18-Crown-6”trongDimethylformamide(DMF).

Sơ đồ 30 Tổng hợp α-carbolinescarboline bằng phản ứng ghép Stille xúc tác với palladium

1.3.2 Tổnghợpcáchợpchấtβ-carboline

Phản ứng Pictet-carbolinesSpengler

PhảnứngPictet-carboline[95-98],nhiềuancaloitβ-carbolinevớihoạttính sinh họclý thú đãđược tổng hợp

đồ31,este129thamgiaphảnứngvònghóaPictet-Spenglervớialdehydeđểtạoratetrahydro-β-carboline130 Sau đó, quá trình vòng thơm hóacủa dịvòng nitơ được thúcđẩy

Sơ đồ 31 Tổng hợp β-carbolinescarboline bằng phản ứng Pictet-carbolinesSpengler

Phản ứng vòng hóa với xúc tác palladium

Kể từkhi phảnứngghépnốiquatrung gianSuzuki-Miyaurađược

sửdụngthànhcôngđểtổnghợpα-carboline,phương phápnàysauđó đãđượcnghiêncứu đểtạoraβ-carboline.Nhưđượctrìnhbàytrongsơđồ32A,phảnứngghépSuzuki-

Miyaurađãthànhcôngtạo hợpchất134,vàliênkếtCsp2-H/N-Hcủa132sauđóđược kích hoạt

dướisự cómặt của chất oxi hóaCu(OAc)2vàchất xúctácPd(OAc)2

đểtạoraβ-carbolinehalogenhóa (135) [76] Tươngtự,hợp chấtbiphenyl138cũng được tạorabởi

phảnứngSuzuki-Miyagi,sauđóthamgiađóng vòngvớianilinthôngquaphản

ứngBuchwald-Hartwigdướixúctáccủapalladiumđểtạoraβ-carboline(Sơđồ32B)[101-102].