Nghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carboline

Nghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carbolineNghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carboline

phảnứngtổnghợp cácdẫn xuấttừ2- aminopyridinvàketonthôngquachứcnănghóaliênkếtC–Hcủaketonaryl

Tổng quanvềdẫnxuấtimidazo[1,2-a]pyridine

Imidazopyridinelàhợpchấtdịvòng nitơcóchứagốcimidazolegắnvới vòngpyridine [1],trongđóimidazo[1,2-a]pyridinlàquan trọng nhất trongsố các dẫnxuấtimidazopyridine.Cácdẫn xuất nàycóhoạttínhsinhhọclýthú nhưkhángkhuẩn, kháng nấm,chốngviêm,khángu,khángvirút[2–

12].Mộtsốloạithuốcthuộclớpchấtnàyđượcsửdụngtrongđiềutrịlâmsàngnhưzolpidem(1),đ ượcsửdụngtrongđiềutrịchứngmất ngủ) [13], alpidem(2, tácnhân chốnglo âu)

[13],olprinone(3, đểđiềutrịsuytimcấp) [14], zolimidine(4,đượcsửdụngđểđiềutrịloétdạdày tátràng)[15], necopidemvàsaripidem(5và6,tácnhânchốngloâu)[16](Hình1).

Hình 1 Các thuốc có chứa gốc imidazo[1,2-carbolinesa]pyridin

Do cóhoạt tính sinhhọc lýthúnên các hợpchấtimidazo[1,2- a]pyridineđãđượcnhiềunhàhóa họcquan tâm nghiêncứu cácphương pháptổnghợpcácdẫn xuấtimidazo[1,2-a]pyridine.

Phảnứngngưngtụgiữacácα-haloketonevớicác2-aminopyridinenhậnđượccácdẫn xuấtimidazo[1,2-a]pyridine(9),vídụphảnứngtổnghợp từ2- aminopyridine(7)vàα-bromo/chloroketone(8)trongđiềukiệnkhôngcóchấtxúctácnhưmôtả trongSơđồ1[17].

Sơ đồ 1 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine dưới điều kiện không xúc tác

Phảnứngcủaα-tosyloxyketone(11)với2- aminopyridine(10)trongchấtlỏngionBPyBF 4 ởnhiệtđộphòngtạothànhcác dẫnxuấtimidazopyridinevớihiệu suất72-90%

Sơ đồ 2 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine từ α-carbolinestosyloxyketone và từ ketone

Cácdẫnxuấtimidazo[1,2- a]pyridine(15)đượctổnghợptừcácketone(14)nhờphảnứngiốt hóa thànhα-iodoketone,sau đó phản ứngvới aminopyridinetạo thànhcácimidazopyridine(Sơđồ3)[19].

Sơđồ3.Tổnghợpimidazo[1,2-carbolinesa]pyridinetừcácketonebằngcáchtổnghợptạichỗcácα-carbolines iodoketone

Phảnứnggiữaα-diazoketone(17) và2-aminopyridine(16) với xúctác Cutạothànhcácdẫnxuấtimidazopyridine(18)vớihiệusuấtvàđộchọnlọccao.Phảnứnghìnhth ànhiminesauđólàvònghóanộiphântử,cuốicùngtáchloạinitơ(Sơđồ4)[20].

Sơ đồ 4 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine được xúc tác bởi đồng (Cu) giữa α-carbolines diazoketone và 2-carbolinesaminopyridine

Các dẫn xuất imidazopyridin (21) được tổng hợp từ muối alkynyl(phenyl)iotonium (20)và2-aminopyridine(10)vớihiệu suất53-71%.Phảnứngđượctiếnhành thôngqua sựchuyểnvị[3,3]-sigmatropic,sauđólàphảnứngvòng hóanộiphântử(Sơ đồ 5)[21].

Sơ đồ 5 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine từ muối alkynyl(phenyl)iodonium

Phảnứnggiữa2-aminopyridinevới cáchaloalkynetạothành chấttrunggianalkynylamine(24), sauđóđồng phân hóathànhchấttrung gian (25), cuối cùnglàđóng vòng nội phântửđểtạo3-arylimidazo[1,2-a] pyridine(Sơđồ 6)[22].

Sơ đồ 6 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine từ 1-carbolinesbromo-carbolines2-carbolinesphenylacetylene/1,1-carbolinesdibromo-carbolines

CácdẫnxuấtN-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)sulfonamide(29) đượctổnghợptừarylglyoxal hydrate, 2-aminopyridinevàsulfonamidevớihiệu suấttừ28- 90%trongđiềukiệntốiưusửdụngxúctácZnCl 2 ,hỗnhợpdungmôitoluen/

EtOHvớitỷlệ2:3(Sơđồ7)[23].Vớisự cómặt củaZnCl2,hợp chất30-Tschuyểnhóa thành iminevà phản ứng vớiEtOHtạochấttrunggian32,sauđólàphảnứngvới2- aminopyridine,vònghóanộiphântửvàcuốicùngđềprotonhóatạohợpchất35(Sơđồ7).

Sơ đồ 7 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine từ các arylglyoxal hydrate 1.1.2 Tổng hợp cácdẫnxuấtimidazo[1,2-a]pyridinequaphản ứng gép đôi giữa2- aminopyridinevànitroolefin

Phảnứngtổnghợpimidazo[1,2-a]pyridinetừnitro olefinvới2- aminopyridinvớixúctácFeCl 3 quaphảnứngcộngMichael,sau đólàquá trình vònghóanộiphântửvàcuối cùnglàquá trìnhloạibỏnướcvànitroxyl(HNO)(Sơ đồ 8)[24].

Sơ đồ 8 Tổng hợp imidazo[1,2-carbolinesa]pyridine bằng phản ứng gắn đôi Tandem 1.1.3 Tổnghợpcácdẫnxuấtimidazo[1,2-a]pyridinequaphảnứngghépnốioxihóa

Phảnứngghépnốiôxi hóa ankinvớiaminopyridineđểtổnghợpimidazopyridinđược xúctác bởiCu(II)/Fe(III)(Sơđồ 9)[26].

Sơ đồ 9 Tổng hợp imidazopyridin thông qua quá trình Tandem được xúc tác bởi

Cu(II)/Fe(III) của ankin

Sơ đồ 10 Cơ chế phản ứng Tandem tổng hợp imidazopyridin được xúc tác bởi

Cu(II)/Fe(III) của ankin.

Cơchếcủaphảnứngnàyđượcbiểudiễntrongsơđồ10.Đồngtạoliênkếtphốitửvớinguyê ntửnitơtạothànhsảnphẩm41,sauđókíchhoạtnốibachuyểnhóathànhchấttrunggian44quatrạ ng thái chuyển tiếp43 Chấttrunggian44tạorachất trung gian45, sauđóđượcôxyhóathànhhợpchấtCu(III)hoạtđộngkhicómặtcủaoxykhôngkhítạothànhchất

46,cuốicùngkhửhóaloạibỏcùngvớisựhìnhthànhphứcCu(I).Cu(I)bịoxi hóathànhCu(II)bởimuốiFe(III) vớisựtạo thànhFe(II).Fe(II)dễdàng chuyểnđổithànhFe(III)khicómặtoxykhôngkhíđểhoànthànhchutrìnhxúctác.

Các dẫn xuấtimidazo[1,2-a]-pyridinđược tổng hợptừ2- aminopyridinvàketonnhưmôtảtrongSơđồ11A [24] Phảnứngđược xúctácbằng Cu(OAc)2vàmuốikẽmđượcsửdụnglàm chấttrợ xúctáctrongkhicómặt củaoxy không khí. ỨngdụngphảnứngnàyđãtổnghợpthànhcôngthuốcZolimidine(điềutrịloétdạdày)và vậtliệu phát quangdựatrên hiệuứngESPIT(Excited State Intramolecular Protontranfer–ChuyểndịchProtonnộiphântửởtrạngtháikíchthích(Sơđồ11B,11C).

Sơđồ11 Tổnghợpcácdẫnxuấtimidazo[1,2-carbolinesa] -carbolinespyridintừ2-carbolines aminopyridinvàketonthôngqua chức nănghóaliênkết C–Hcủa keton aryl

Sơđồ12.Cơchếcủaphảnứngtổnghợpcácdẫnxuấttừ2-carbolines aminopyridinvàketonthôngquachứcnănghóaliênkếtC–Hcủaketonaryl.

Cơchếphảnứng có thểxảyrađượctrìnhbày trongSơđồ12 Ban đầu, imine48được tạo thànhdophản ứng củaaminopyridinevàacetophenone,saukhitautomerhóathành enamine49vàphảnứngvớiCu(OAc)2để tạothành trunggian50,sauđótách loạiprotonhìnhthànhchấttrunggian51.Chấttrunggian51[Cu(II)]đượcoxihóathànhchấttrun ggian52phức[Cu(III)]hoạt động Chất52tạo ra sảnphẩm19thôngquaquátrình khửvớiCu(I)quátrìnhoxyhóabởioxykhôngkhíđểhoànthànhchutrìnhxúctác.

Tổng quanvềhợpchấtcarbazole

Carbazolelàmộthydrocacbonthơmđavòngbaogồmhaivòng benzenởhai bên củamộtvòngpyrrole.Hợp chấtcarbazolealkaloidcótrongtựnhiên (hình2)đãđượcChakrabortyvàcộngsựchiếttáchtừlácủacâyMurrayakoenigiiSpreng,cáchợ pchấtđãđược khảosáthoạt tínhkhángsinh[27-29].Hầu hết cáchợp chấtcarbazole alkaloidđãđược phânlậptừthực vậtbậc cao từ các chiMurraya,Glycosmis,vàClausenathuộchọRutaceae[30].

Hình 2 Cấu trúc của các hợp chất carbazole alkaloid có trong tự nhiên

Các hợp chấtcarbazolesở hữu các đặcđiểmcấutrúchấp dẫnvàcáchoạttínhsinh họcthúvịnênnhậnđượcsựquantâmđặcbiệtcủacộngđồngkhoahọc.Bêncạnhcáchợpchất carbazole alkaloidcótrongtựnhiên,hàngloạt cácdẫn xuấtcarbazoleđãđược tổng hợpvà cóhoạt tínhhọclý thúnhưchống oxy hóa, khángviêm,khángvirus, khángu,khángungthư,chốngcogiật,chốngloạnthần,cũngnhưđiềutrịtiểuđường(hình2)[31- 32].

Celiptium @ ,Alecensa@vàRydapt @ (hình3)đãđượccấpphéplưuhànhlàmthuốcchốngungthưởmộ tsốquốcgia.

Ellipticine,đượcchiết táchtừlácủa câyOchrosia elliptica(Apocynacae)vàonăm1959vàsauđóđượctổnghợptoànphần,cóthểđượccoilàhợpc hấttiêubiểuđầutiêncủalớpchất carbazole[33].Một chấttươngtựellipticinecótênN-methyl- 9-hydroxyellipticinium acetate (Celiptium @ )đãđược phát triển, hiệnvẫnđượcsửdụngtrongđiềutrịung thưvú di căn[34].Alectinibđược phê duyệtlầnđầutiênvào năm 2015bởiFDA(Mỹ) [35]vàCơquan Dược phẩm ChâuÂu(EMA)

[36]dùngđểđiềutrịung thư phổikhôngphảitếbàonhỏ(NSCLC)vàbệnhkinaseulymphokhôngsảnsinh(ALK)

[37].Năm2017,FDAvàEMAđã chophépmidostaurin (CGP41251, PKC412,Rydapt @ )

(Novartis)(Hình 3), mộtchấtứcchếtyrosinekinase3(FLT3)sửdụngđểđiềutrịbệnhbạchcầudòngtủycấptính(AM L)vàbệnhtăngsinhtếbàomastocytosis(SM)[38-39].

Hình 3 Một số hợp chất carbazole tiêu biểu đã được sử dụng làm thuốc chống ung thư

1.2.1 Phươngpháptổnghợp Fischer–Borsche Đâylàphươngpháp truyền thốngđểtổnghợp các hợpchấtcarbazole.Hầu hếtcáchợp chấtcarbazole alkaloidđượctổnghợptheoconđường Fischer–Borsche nhưsau:Phảnứngngưngtụgiữacyclohexanone54vớihydrazine55trong dung môi acetic acid nhậnđượcarylhydrazone56.Sauđóhydrazone56đóngvòng,táchhydrovớixúctácPd/C hoặcchloranilđểtạothànhhợpchấtcarbazole58[40-43].

Sơ đồ 13 Phương pháp tổng hợp Fischer – Borsche

Phảnứngđóng vòng Fischer–Borschecủahydrazone tươngtựnhư phương phápFischertổnghợpindole[44].Đầutiênhydrazone56chuyểnhóathànhchấttrunggian59d ướitácdụngcủaxúctácacid.Sauđó,dướitácdụngnhiệtxảyraphảnứngchuyểnvị3,3- sigmatropictạothànhhợpchấtdiimine60.Hợpchấtdiimine60thamgiaphảnứngprotonhóa, đóng vòngvàtách NH3tạo thànhtetrahydroindole62.

Sơ đồ 14 Phản ứng đóng vòng Fischer – Borsche của hydrazone

Tươngtự,mộtsốdẫnxuấtbenzo[c]carbazoleđãđượctổnghợptừcáchợpchất2,2’- diaminobiarylbanđầu[45]sửdụngxúctáclàdungdịch0.4MHCl(aq)trongdungmôi1,4- dioxane(sơ đồ15).

Sơ đồ 15 Dẫn xuất benzo[c]carbazole tổng hợp từ các hợp chất 2,2’-carbolinesdiaminobiaryl 1.2.2 Phươngpháp tổng hợp Graebe–Ullmann

Ullmannlàphươngpháptruyềnthốngđơngiảnđểtổnghợpcáchợpchấtcarbazoleđitừnguyênli ệuđầulàN 1 -phenylbenzene-1,2-diamine.HợpchấtN 1 -phenylbenzene-1,2- diamine68thamgiaphảnứngdiazohóavớiaixitnitricnhậnđượcchất trunggian1- phenylbenzotriazole69,sauđótáchloạinitơ dướitácdụngnhiệttạothành carbazole58[46-

Sơ đồ 16 Phương pháp Graebe – Ullmann

Cácphươngpháptổnghợpcarbazoletruyềnthống (Fischer–Borsche, Graebe–Ullmann)thôngthườngxảyraởcácđiềukiệnphảnứngphứctạpvàbịgiớihạnphạmvi ứngdụng đối với nhiều nhóm chức khácnhau[40-48].Bên cạnhđó, hạn chếcủacácphươngpháptổnghợptruyềnthốngnàylàsửdụngcáctácnhâncóđộctínhcao,gâyun gthư Chínhvìvậy, việc tìm kiếmcácphương phápmớiđểtổnghợpcarbazolevẫnđang đượccácnhà khoahọcquantâmnghiêncứu Cácphươngpháptổnghợpcarbazolehiện naychủyếu dựa trênsựhình thànhcácliênkếtmới C-C, C-Nhoặckích hoạt liênkết C-H(C-Hinsertion).

Phảnứngđóng vòngloạihydrocủa cáchợp chấtN,N- diarylamineđượcxemlàphươngpháphiệuquảnhấtđểtổnghợpcácdẫnxuấtcarbazole.Sựhìnht hànhliênkếtC-CvớisựxúctáccủaPd,đặcbiệtlàphảnứngHeck (aryl hóahoặcvinylhóa ankenvàalkyne),đãthuhútsựquantâmđángkểcủacácnhàhóahọchữucơtổnghợpcáchợpchất này.Mộtsốcácnhómđãchứngminhrằngcácphảnứngghépnối(couplingreactions)sửdụngxú ctácPdthựcsựhiệuquảđểtổnghợpkhungcarbazole[49]. Åkermarkvàcộngsựđãtổnghợp một sốdẫn xuấtcarbazolebằng phảnứngđóngvòngnộiphântửdiphenylaminevớixúctácPd(OAc) 2trong dungmôiaxitaceticởn hiệtđộsôihồi lưu[49] XúctácPd(II) tấn côngvàovòng thơmtạotrung gianarylpalladium71, sauđóđóng vòng đồng thời tách AcOH tạopalladacycle72.Trung gianpalladacyclethamgiaphảnứngkhửvàtáchloạixúctácbằng1chấtoxyhóanhưCu(OAc) 2nh ậnđượcsảnphẩmcarbazole.Phươngphápnàyđượcápdụngrộngrãiđểtổnghợpnhiềudẫnxuấtc arbazolekhácnhau.

Sơ đồ 17 Cơ chế phản ứng tổng hợp carbazole qua trung gian palladacycle

HạnchếcủaphươngphápnàyđólàgiáthànhcủaxúctácPd(II).Dođó,đãcónhiều nhómnghiêncứuđềxuấtthêmgiaiđoạnkhửPd(0)thànhPd(II)nhằmgiảmlượngxúctácPdbằn g cáchsửdụngcácchấthỗtrợoxy hóa khác nhau nhưt-BuOK,Sn(OAc)2,benzoquinonekếthợpvớikhíoxyhoặcoxykhôngkhí.

Phảnứngđóng vòng2-iododiphenylamine-2-carboxylicacid74sửdụng2.7%molxúctácPd(OAc) 2trong dungmôiacetonitrilevớibazơEt3Ntạothànhdẫnxuấtcarbazol e-

1-carboxylicacid75với hiệu suất 73% NhómCarboxylicởđây đóngvaitrò nhómđịnh hướng.

Sơđồ18.Tổnghợpcarbazolebằngphảnứngđóngvòng2-carbolinesiododiphenylamine-carbolines2-carbolines carboxylic

Năm2008,Fagnouvàcộngsựđãsửdụngpivalicacidthaychoaxitaceticlàmdung môichophảnứngtổnghợpcarbazoletừN,N-diarylaminesửdụngphảnứngoxihóakích hoạtliênkếtC-Hvớihiệusuấtcao[50].

Sơ đồ 19 Tổng hợp carbazole theo phương pháp Fagnou

Larockvàcộngsựđãcảitiến phươngpháptổnghợp bằng phảnứngđóng vòng2- iododiphenylamine-2-carboxylic(sơđồ18)vàđưaraphươngpháptổnghợpcarbazoleBbằng phảnứngone-potPd-catalyzed cross-couplinggiữaiodoanilinevàsilyl triflatevớisựcómặt củacaesium fluoride [51-52].Đầu tiênlàgiaiđoạnhìnhthànhtrung gianN-arylatedo- iodoanilineAtrong điều kiệnphảnứngêmdịu (nhiệtđộphòng), sauđódưới tác dụng của xúc tác Pd(II) trung gianAchuyển hóa thànhsảnphẩmcarbazoleB.TrongsốcácxúctácPd(II)đượcthửnghiệmnhư[PdCl 2 (PPh3)2,Pd(PPh3)4,Pd(dba)2],Pd(OAc)2,thìPd(OAc)2chohiệusuấtphảnứngcaonhất77-85%.

Phương phápsửdụng ligandhỗtrợxúctácPdthúcđẩyquá trình đóngvòng,mởrộng phạmvi ứngdụngso vớiphương pháp trước (phải dùng nhómcarboxyliclàmđịnh hướng).

Sơ đồ 20 Tổng hợp carbazole theo phương pháp Larock

HsửdụngxúctácPdtrongmôitrườngbase[53- 54].Theođó,phảnứngone- potdominogiữaanilinevà1,2-dihaloarenexảyratrongdungmôiN- methylpyrrolidinone(NMP)vớisựcómặtcủabaseK3PO4vàligandPCy3.

Sơ đồ 21 Tổng hợp carbazole theo phương pháp Ackermann và Althammer

Phương pháp nàycóthểtổnghợpcarbazoletự dovàcarbazolethếởvị tríN.Phảnứngaminehóavàđóngvòngnộiphântửcácdẫnxuất2- aminobiphenyltạothànhcáchợpchất carbazolexảy rakhi được xúctác bởiPd(OAc)2vớisựcómặtcủa chất oxy hóaPhI(OAc)2trong dung môi toluene [55] Rất nhiều dẫn xuấtcarbazolechứacácnhómthếkhác nhautạivòngAvàvòngCcũng nhưtạinguyêntửnitơđãđượctổng hợpvớihiệu suấtcaobằngphươngphápnày.

Sơ đồ 22 Tổng hợp carbazole sử dụng hypervalent Iodine 1.2.4 SửdụngxúctácCu,Au,Ag

Gầnđây,nhóm tácgiảSuzukiC đãsửdụnghệIr/Cu(II)đểthaythếPd(II) làm xúc tác chophảnứngtổng hợp9H-carbazoletừ2-aminobiphenyl [56].

Sơ đồ 23 Tổng hợp carbazole sử dụng hệ xúc tác Ir/Cu

Cơ chế phản ứng được đề xuất như sau:

Sơ đồ 24 Cơ chế tổng hợp carbazole sử dụng hệ xúc tác Ir/Cu

PhảnứngcouplingBuchwald-Hartwiggiữabiphenyl-2,2’-diyltriflatehoặcdẫnxuất bromcủanóvớicácaminebậc1đượcxúctácbởiCu(I)hoặcPd(0)tạothànhcáchợpchấtcarbazol echứacácnhómthếkhácnhau[57-58].

Sơ đồ 25 Tổng hợp carbazole bằng phản ứng coupling Buchwald-carbolinesHartwig

Tổng quanvề cáchợpchấtcarboline

Carboline,còn đượcgọi làpyridine indoles,đãđược nghiêncứurộngrãivớihoạt tính sinhhọc lý thúnhư chốngungthư, chống sốt rét, kháng khuẩn, đặc tính chốngnấm vàchống độngvậtnguyên sinh[59-66],bên cạnh đó, nhữngcác hợpchất này cũngđãđượcsửdụng rộngrãitrongtổnghợp hữucơ[67-70] Carbolinecóthểđược chia thành bốnloạitheocácvịtríkhácnhaucủanguyêntửnitơtrênvòngpyridin,đượcđặttênlàα- carboline(88, Hình 4),β-carboline(89),γ-carboline(90)vàδ-carboline(91)[71].Tấtcảbốn loạicarbolineđãđược phân lập trongcác sảnphẩmtựnhiên,đặcbiệtlàβ-carbolinevàγ- carboline[72].Mặcdùα-carbolineítphổbiếnhơnβ-carbolinevàγ- carboline,cácdẫnxuấtcủanócũngthuhútsựchúývìkhảnăngchốngungthưrõrệt[73-

74].Mộtsốítcácα-carbolineđãđượcphânlậptrongtựnhiên,chẳnghạnnhưchấtứcchếtếbào ungthưgrossularine1(97a)và2(97b)đãđượcpháthiệntrongStreptomycesgriseoflavus[75], β-CarbolinelàmộtalkaloidnổitiếngvàbanđầuđượcphânlậptừhạtcủaPeganumharmalaL., đượcsửdụngđểđiềutrịung thư đường tiêu hóavà bệnhsốtrét[76-77]. Nhiềuhợpchấttựnhiêncó tácdụng chốngungthưcó chứaβ-carboline,chẳng hạn như harmane(92a),harmine (92b), harmol (92c)vàcallophycinA(93)[60,78](hình4).γ- Carboline,một dẫnxuấtcủaindole quinolineđượcphânlập từCryptolepis sanguinolenta,đãđược khámphávớimộtloạtcáctácdụngsinhhọc,baogồmcảthuốcchốngloạnthần,cáchoạt động chống loạn nhịptim,chống trầm cảm, khángu,kháng vi-rútvàkháng khuẩn [79- 82].Dođó,cáchợpchấtcónguồngốctừγ-carbolineđãđượcpháttriểntrongytế,chẳnghạn nhưdiazoline(94), dimebon

(95),gevotroline(96),đãđượcsửdụngđểđiềutrịbệnhdaliễudịứng,azheimervàtâmthầnphânl iệt[83-84].δ-Carbolinelàcấutrúcítđược nghiêncứunhấttrongsốbốnloạicarboline,trongkhicấutrúcnàylàmộtphầnquantrọngcủanhiề uancaloittựnhiên,đặcbiệtlàquindoline(98)vàcryptolepine(99).Chođếnnay, chỉcómộtsốδ- carbolinelà đãđược phântách, chẳnghạnnhưjusbetonin, cryptoquindolinevàcryptomisrine[85-87] Tuy nhiên,các dẫnxuấtδ-carboline,5H- pyridinium[3,2- b]indoles,đãđượcchứngminhcótácdụnggâyđộctếbào,khángnguyênvàkháng khuẩn[88-

Hình 4 Cấu trúc của α-carbolinescarboline, β-carbolinescarboline, γ-carbolinescarboline, δ-carbolinescarboline và các dẫn xuất của chúng.

Phản ứng Graebe-carbolinesUllmann. α-Carbolinevà cácdẫnxuấtcủa nó chủyếu được tổnghợp dựatrên phản ứngGraebe-Ullmann.Kermackvà cộngsựđãcải tiến phảnứngGraebe-Ullmannchophép tổnghợpcarbazoletrong axitphotphorictạinhiệtđộthấp.Khithaythếbenzenbằng pyridin,α- carbolineđượctổnghợpbằngphươngphápGraebe-Ullmann(Sơđồ26A)[90] Đunnóngo- phenylenediamine(100)và2- chloropyridine(101)trongetanol,thuđượchợpchấtmangnốiđôi102,sauđó102bịdiazohóađ ểtạorahợpchấtdiazo104quachấttrung gian103 Chất104sauđóchuyển đổi thành1,2,3-triazole105.Trongđiều kiện axitpolyphosphoric,hợpchất105được đun nóngđểloạibỏnitơ,vàtạoraα-carboline (88).Phảnứng củabenzotriazole106và2-chloropyridine tronglòvisóngvàkhôngcódung môi đượcsửdụngđểtổnghợppyridylbenzotriazole107(Sơ đồ 26B)với hiệu suấtcaohơnvàthời gianngắnhơnsovới khôngcó hỗtrợvisóng [91].

Sơ đồ 26 Quy trình tổng hợp α-carbolinescarboline bằng phản ứng Graebe-carbolinesUllmann cải tiến. Phản ứng Diels-carbolinesAlder:

PhảnứngDiels-Alderlàmộtphảnứngquan trọngđểtổng hợpα-carboline. Bằngcáchsửdụngcác dẫnxuấtcarbodiimidechứacảdienevàdienophile,mộtphương pháp tổnghợpđãđược thực hiện thông qua chuỗicácphảnứngliên tiếp:cộngđóng vòngvàvòng thơmhóa nội phân tửDiels-Alder.Dungdịchtoluenecủacarbodiimide108được đun nóngở160°Cđểtạorachấttrunggian109(Sơ đồ27) Cuối cùng, quátrìnhvòng thơm hóa oxyhóa củahợp chất109tiếp theođó làsựchuyểnvị1,3-protontạothành pyridineindoles110ởdạngrắn.Trongtrườnghợpnày,pyridinevàvòngpyrroleđượctạo rađồngthờithôngquaphảnứngDiels-Alder.

Sơ đồ 27 Tổng hợp α-carbolinescarboline qua phản ứng Diels-carbolinesAlder

PhảnứngDiels-Alder-Alder(IEDDA),sửdụngazadiendịvòng thiếu điệntửcũngđãđượcnghiêncứutrongquá trìnhtổnghợpα-carboline.Ví dụ,pyrimidine 2-N-

(o- alkynylanilino)(111)đượcsửdụngnhưmộtazadienthiếuđiệntử,đượcchuyểnđổithànhhệ bavòng113thông qua quá trình vòng hóa IEDDAnộiphântử vàmấthidroxyanua(Sơđồ28)[92].

Sơ đồ 28 Tổng hợp α-carbolinescarboline qua phản ứng Diels-carbolinesAlder-carbolinesAlder (IEDDA) yêu cầu electron nghịch đảo.

Phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp palladium

115vàcáctácnhânboronhữucơ116đượcghépđôichéodướixúctácpalladiumđểtạo ra hợpchất diaryl117, hợp chất117được chuyển thànhα-carboline120qua chấttrunggian nitrene tươngứng119với hiệu suấtcaobằng cách đốt nóng azide118(Sơ đồ29)[93].

Ngoàira,α- carbolineđượctổnghợpthôngquaphảnứngghépđôiStillevớixúctácpalladium[94] Trong phảnứngnày,quátrình ghép đôi được thực hiện giữacácpyridiniumhalogenuavàcácdẫn xuất anilinđểtạothànhliênkếtC-C,sauđóquá trình vòng hóanộiphântử của cáchợp chấtbisaryltrung gianđãđược xúc tiếnbởimột bazơđểtạoraα- carboline[94].Nhưtrongsơđồ30,vớisựhiệndiệncủachấtxúctácpalladium,anilin121vàpyrid inium halogenua122được hồilưutrongdioxanđểtạorachất trung gian123vớihiệu suất tốt.Sựchuyển hóa của hợp chất biaryl123thànhα-carbolines carboline124khicómặtcủaNaH,K2CO3hoặcKHvàxúctác“18-Crown-

Sơ đồ 30 Tổng hợp α-carbolinescarboline bằng phản ứng ghép Stille xúc tác với palladium

Spenglerkếthợpvớiphảnứngkhửhydrolàphươngphápđượcsửdụngnhiềunhấtđểtổnghợpβ- carboline[95-98],nhiềuancaloitβ-carbolinevớihoạttính sinh họclý thú đãđược tổng hợp thông qua phương pháp này[99] Nhưtrongsơ đồ31,este129thamgiaphảnứngvònghóaPictet-Spenglervớialdehydeđểtạoratetrahydro-β- carboline130 Sau đó, quá trình vòng thơm hóacủa dịvòng nitơ được thúcđẩy bởiquátrìnhoxyhóalưuhuỳnhđểtạoraβ-carboline131ởmộthiệusuấttốt[100].

Sơ đồ 31 Tổng hợp β-carbolinescarboline bằng phản ứng Pictet-carbolinesSpengler

Phản ứng vòng hóa với xúc tác palladium

Kể từkhi phảnứngghépnốiquatrung gianSuzuki-Miyaurađược sửdụngthànhcôngđểtổnghợpα-carboline,phương phápnàysauđó đãđượcnghiêncứu để tạoraβ-carboline.Nhưđượctrìnhbàytrongsơđồ32A,phảnứngghépSuzuki-

Miyaurađãthànhcôngtạo hợpchất134,vàliênkếtCsp2-H/N-Hcủa132sauđóđược kích hoạt dướisự cómặt của chất oxi hóaCu(OAc)2vàchất xúctácPd(OAc)2đểtạoraβ- carbolinehalogenhóa (135) [76] Tươngtự,hợp chấtbiphenyl138cũng được tạorabởi phảnứngSuzuki-Miyagi,sauđóthamgiađóng vòngvớianilinthôngquaphản ứngBuchwald-Hartwigdướixúctáccủapalladiumđểtạoraβ-carboline(Sơđồ32B)[101-102].

Sơđồ32 Tổnghợpβ-carbolinescarbolinebằng phảnứngghép đôi đượcxúctácvớipalladium.Phản ứng vòng hóa [4+2]với xúctác vàng

Sơ đồ 33 Tổng hợp β-carbolinescarboline bằng phương pháp vòng hóa với xúc tác vàng

Trongnhữngnămgầnđây,sựpháttriểnnhanhchóngcủacôngnghệxúctácvàng đồng thể cungcấpmột phương phápmớiđểtổng hợpα-imino-vàng- carbenes,dođócáchợpchấtdịvòngcóthểđượctổnghợpmộtcáchrấthiệuquả,cungcấpmộtphư ơngpháp mớiđểaminhóacácalkyne[103].Thôngquaphươngphápnày,3-amino-β- carboline142đãđược tổng hợpthànhcông thôngqua phản ứngcộng vòng [4+2]củaazide140vớialkynylamine141được xúctácbởiIPrAuNTf2(Sơ đồ33)[104].

1.3.3 Các phương pháp tổng hợpγ- carbolinePhản ứngGraebe-carbolinesUllmann

Tươngtựvớiα-carboline,γ- carbolinecóthểđượctổnghợpbằngcáchdựatrênphảnứngGraebe-Ullmann.Cụthể,mộtnhóm nitrođãđượcgắnvào4-hydroxypyridine(143)thôngquaquá trình nitrathóatronghỗnhợp dung môicủaaxitnitricvàoleumđểtạorahợpchất144(Sơđồ34).Hydroxylcủa144đượcthaythếbởi mộtnguyêntửclotronghỗnhợpdungmôicủaPCl 5và POCl3đểtạora3-nitro-4- chloropyridine(145),sauđóđược gắn4-methylanilineđểtạo thànhhợpchất146 Sau đó, hợp chất146bịkhử nhóm nitrothànhamine147,rồidiazohóavàvònghóathành1,2,3-triazolo[4,5-c]pyridin(148).Cuối cùng,mộtphântửnitơ được giảiphóngtừtriazole148bởiaxitpolyphosphoricđểtạoraγ- carboline149vớihiệu suất 72%[105].

Sơ đồ 34 Tổng hợp γ-carbolinescarboline thông qua phản ứng Graebe-carbolinesUllmann biến tính. Phản ứng Pictet-carbolinesSpengler

PhảnứngPictet-Spenglercũngđượcsửdụngđểtổnghợpγ- carboline.Dẫnxuấtcủaindole150đượcsử dụng làmnguyênliệubanđầu, được ngưngtụvớibenzaldehydevới xúctáctrimethylchlorosilanđểtạoratetrahydro-γ- carboline151(Sơđồ35).Sauđó,chấttrunggian151được khử hydrovớixúctácpalladium/carbon (Pd/C)đểtạoγ-carboline152thôngquaphảnứngPictet-Spenglervớihiệusuấttrongkhoảng60%đến81%[106].

PhảnứngDiels-Alderđượcđềcậptrongquátrìnhtổnghợpα- carbolinecũngđượcnghiêncứuđểxâydựngγ-carbolines carboline.Nhưđượcbiểudiễntrongsơđồ36,indole(153)đóng vaitrònhưdienophilephảnứngvớidẫnxuấttriazine154trongdiglyme.PhảnứngDiels-

Sơ đồ 36 Tổng hợp γ-carbolinescarboline thông qua phản ứng Diels-carbolinesAlder.

Phản ứng xúc tác bởi kim loại chuyển tiếp

Phản ứng gắn nối Ullmann được xúc tác với Palladium

Trongphảnứngnày,pyridinđượcgắnvớixyclohexanone,đượcxúctác bởipalladium,vàmộtquátrìnhkhửnộiphântửđượcthựchiệnđểtạoratetrahydrocarboline,sau đóđượcvòngthơmhóadướinhiệtđộcaođểtạoraγ- carboline.Vídụ,dẫnxuấtpyridin157kếthợpvớixyclohexenone156,tạosảnphẩm158,tiếpthe oquytrìnhđóngvòngkhửhóa được tiến hànhtạo ratetrahydrocarboline159với hiệu suất trung bình(Sơđồ37).Trongđiềukiệnkhítrơ,hợpchất159đượcvòngthơmhóattrongdiphenyleteở2 10°Cđểtạoraγ-carboline(90)vớihiệusuất77%[108-110].

Sơ đồ 37 Tổng hợp γ-carbolinescarboline với xúc tác palladium

Phản ứng gắn với xúc tác đồng

Năm2017,Dhimanet al đãtổng hợpcác dẫnxuấtγ-carbolinebằng cáchsửdụng2- bromoindole-3-formaldehyde(160)vàalkyne vớisự cómặtcủachất xúc tác đồng(Sơ đồ38)

[109].Phảnứngnàyliênquanđếnsựhìnhthànhimine(161),tiếptheolàphảnứngSonogashirac óxúc tác đồngvàhydroaminehóa nộiphântử[111] Thôngqua quytrìnhnày,mộtloạt3-aryl- γ-carboline(162)đãđượctổnghợp.

Sơđồ38.Tổnghợpγ-carbolines carbolinevớixúctácđồngPhảnứngngưngtụvớixúctácaxit

Trongnhữngnămgầnđây,L-prolineđãtrởthànhchấtxúctáchữucơhaichứcnăng(axit- bazơ)hiệuquảchocácchuyểnhóahữucơkhácnhau[112].Bằngcáchsửdụngchất xúctácL- proline,tổng hợp chọnlọclậpthể cácγ-carbolinequa phảnứngngưngtụ củamethyl 2-(3- formyl-1H-indol-2-yl) acetatevớimộtsốankyl hoặc arylandehyde [113].Nhưđượcbiểudiễntrongsơđồ39,dẫnxuấtindole163đượcngưngtụvớibenzaldehyde trongdungmôidimethylsulfoxidevớiL-prolinelàmxúctácđểtạorachấttrunggian164, sauđóđượcđóngvòngvớiamoniacetateđểtạoracácdẫnxuấtγ-carboline165.

Từnhữngphântíchchitiếtcáccôngtrìnhcôngbốvềtổnghợpcáchợpchấtdịvòng thơmgiápcạnhnhưimidazol[1,2- a]pyridin,carbazolvàcáchợpchấtcarbolinevàquacácnghiêncứu tổng quanmớinhấtvềtổng hợpcácdịvòng thơm giáp cạnh nói trên [114- 120], luậnán tậptrung vàonghiêncứu mộtsốhệxúctác kimloạipaladivới cácligandhữucơchứaphosphokhácnhau(bidentatephosphineligand)cũngnhưnghiêncứuhệ xúc táctừkimloạiđồngsẵncó,giárẻvớicácligandhữucơđơngiảnnhưL- prolinevàmộtsốligandhữucơkhácđểtổnghợpmộtsốhợpchấtdịvòngthơmgiápcạnh.

Phươngphápnghiêncứu,hóachấtvàthiếtbị

Thực hiệncácphảnứngtổnghợphữucơnhưphản ứng: ghépcặpC-N, ghépcặpC-N kép tại Phòng Hoá dược,ViệnHoáhọc, ViệnHàn lâmKhoahọc vàCôngnghệViệt Nam.

F254và hiển thị dưới ánh sáng UV ở bước sóng 254 nm và 365nm.

Phươngphápxácđịnhcấutrúc:SửdụngcácphươngphápphổhồngngoạiIR,phổcộngh ưởngtừhạtnhânNMR,phổkhốiphângiảicaoHRMS;PhươngphápnhiễuxạtiaXđơn tinhthể.

Aldrich,Akscivàđượcsửdụngtrựctiếpmàkhôngcầntinhchếthêm.Sắckýcộtđượcthựchiệnv ớisilicagel(200mesh,Merck),sắckýbảnmỏngTLCsửdụngtấmsilicagelMerck60F254.Dun gmôichạycộtdùng loại tinh khiết, khanđềuđượccất mớitrước khisửdụng.Cácdungmôikhác được tinhchếvàlàmkhôbằngphươngpháptiêuchuẩn.

Phổ hồng ngoại của các chất nghiên cứu được ghi trên máy quang phổ hồng ngoại FT-IR Spectrum Two, hãng Perkin Elmer, tại phòng Hóa dược, Viện Hoáhọc, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, đo ở dạng ép viên với KBrrắn.

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân(NMR)

Phổ 1 H NMR (500MHz và 600MHz) và 13 C NMR (125MHz và 150 MHz) của các chất nghiên cứu được đotrênmáy Bruker Avance III với dung môi CDCl3vàDMSO- d 6với tetramethylsilanelàchấtnộichuẩn,tạiTrungtâmcácphươngphápphổứngdụng,ViệnHoáh ọc,ViệnHànlâmKhoahọcvàCôngnghệViệtNam.

Phổ khối thu được bằng thiếtbịHewlett–PackardHPGC– MS5890/5972(EI,70eV)bằngcáchsửdụngđầuvàoGChoặcvớithiếtbịMX-

PhổX-Rayđơntinhthểđược ghi trênmáyBrukerD8QuesttạitrườngĐại họcKhoahọctựnhiên,ĐạihọcQuốcgiaHàNội.Tinhthểđượcgiữở100,0Ktrongsuốtquátrình ghidữliệu.Tính toáncấutrúcsửdụng phầnmềmOlex2,dữliệu tinh thể được tính toánvàtốiưuhóacấutrúcbằngphươngphápDirectMethod&ShelXL(2015),sửdụngphươngt rình ShelXT(2015)

- Xác định nhiệt độ nóngchảy

Nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp được đo trên máy Buchi B-545 tại phòng Hóa dược, Viện Hoá học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Tổnghợphệdịvòng5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indolevà8- methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole

Quy trình tổng hợp các dẫn xuất 5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole được aryl hóa được tiến hành theo sơ đồ như sau:

Sơ đồ 40 Quy trình tổng hợp các dẫn xuất 5H-carbolinespyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-carbolinesb]indole

Cho vào bình phản ứng3 - b r o m o - 2 - ( 2 - b r o m o p h e n y l ) i m i d a z o [ 1 , 2 - a]pyridine

167(100mg,284μmol,mol,1equiv.),Pd2(dba)3(13mg,14μmol,mol,0.05equiv.),XantPhos (16mg,28μmol,mol,0.1equiv.),CuI(5mg,28μmol,mol,0.1equiv.)vàsodiumtert-butoxide

(164 mg, 1.7 mmol, 6 equiv.), sục khí argon Sau đó thêm aniline (40 mg, 0.426 mmol,1.5equiv.)và5mLtoluenekhanđãđượckhửkhívàobìnhphảnứngvàkhuấy đều.Hỗnhợpphảnứngsauđóđượcgianhiệtđến140°Cvàduytrìtrong12giờ.Sau khi làm nguội, hỗn hợp phản ứng được pha loãng với dichloromethane (20 mL) rồi lọcquatấmCelite,rửalạitấmCelitebalầnbằngdichloromethane(40mL).Dịchlọc đượccôquaythuđượcsảnphẩmthô.Tinhchếsảnphẩmthôbằngbảnmỏngđiều chế silicagel với hexane/dichloromethane /ethyl acetate (8:1:1, v/v) thu được các hợp chất 5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole167a-hvới hiệu suất 61 – 76%.

Hợp chất 5-phenyl-5 H -pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (167a)

Chất rắn màu vàng nhạt, 50 mg, 62%; m.p 168-170°C.

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,18 – 8,13 (m, 1H), 7,77–7,70(m,2H);7, 68–7,61(m,2H);7, 58–7,55(m, 1H);7,55–7,47(m,3H);7,33(dd,J=6,1,3,1Hz,2H);7,11

HR-MS (ESI): tính toán C19H13N3[M + H]+284.1188, tìm được 284.1190.

Hợp chất 5-(4-methoxyphenyl)-5 H -pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (167b)

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,17 – 8,12 (m, 1H); 7,72 (ddt,J= 15,6, 6,9, 1,1 Hz, 2H); 7,50 – 7,43(m, 2H);7,39(ddd,J=5,3,3,5,2,7Hz,1H);7,36–7,29(m, 2H); 7,17 – 7,11 (m, 2H); 7,11 – 7,06 (m, 1H); 6,68 (td,J

HR-MS (ESI): tính toán C20H15N3O [M + H]+314.1293, tìm thấy 314.1305.

Hợp chất 5-(4-(methylthio)phenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (167c)

2 ; HR-MS (ESI): tính toán C20H15N3S [M + H]+330,1065, tìm thấy 330,1071.

Hợp chất 5-(2,4-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (167d)

Chất rắn màu vàng nhạt, 73 mg, 75%; m.p 217–219°C.

1HNMR(500MHz,Cloroform-d)δ8,17–8,11(m,1H); 7,71(dt,J=9,2,1,1Hz,1H);7,60(dt,J=6,9,1,2Hz,1H);

HR-MS (ESI): tính toán C21H17N3O2[M + H]+344,1399, tìm thấy 344,1410.

Hợp chất 5-(3,4-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5- b]indole(167e)

7,76 – 7,70 (m, 2H); 7,42 (dt, J=8,1, 2,8 Hz, 1H); 7,36 –7,30 (m, 2H); 7,13 (dd,J= 8,4, 2,4 Hz, 1H); 7,08 (d,J= 8,4H z , 2H);7,02(d,J=2,4Hz,1H);6,72–6,65(m,1H);4,01(s,3H);

Hợp chất 5-(3,5-dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5- b]indole(167f)

1HNMR(500MHz,Cloroform-d)δ8,17–8,11(m,1H);7,89 (dt,J= 7,0, 1,2 Hz, 1H); 7,74 (d,J= 9,3 Hz, 1H); 7,60 –7 , 5 5 (m, 1H); 7,37 – 7,30 (m, 2H); 7,16 – 7,09 (m, 1H); 6,74 (t,J= 6,8 Hz, 1H); 6,68 (d,J= 2,3 Hz, 2H); 6,59 (t,J= 2,2 Hz,1H); 3,85 (s, 6H).

Hợp chất 5-(4-butylphenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (167g)

Chất rắn màu vàng nhạt, 66 mg, 68% ; m.p 133-135°C.

6,70(td,J=6,8,1,0Hz,1H);2,80–2,73(m,2H);1,78–1,68 (m, 2H); 1,45 (dt, J =14,7, 7,4 Hz, 2H); 1,01 (t,J 7,4Hz,3 H )

Hợp chất 5-(4-fluorophenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (167h)

Chất rắn màu vàng nhạt, 56 mg, 65; m.p 210-212°C.

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,17 – 8,12 (m, 1H);7,74(dt,J=9,3,1,2Hz,1H);7,68(dt,J=6,9,1,2

13C NMR (126 MHz, Chloroform-d)δ161,91 (d,J= 248,7 Hz); 142,29, 128,49 (d,J= 8,7 Hz); 124,00; 122,07;

Hợp chất 5-(3,4-difluorophenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (167i)

Chất rắn màu vàng nhạt, 55 mg, 61%; bị phân hủy ở nhiệt độ trên 255°C.

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,17 – 8,12 (m, 1H);7,79–7,73(m,1H);7,71(dt,J=6,9,1,2Hz,1H);

7,50 – 7,39 (m, 3H); 7,39 – 7,33 (m, 2H); 7,30 (dddd,J= 8,4,4,0,2,5,1,6Hz,1H);7,14(dd,J=9,3,6,7,1,3Hz, 1H); 6,76 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H).

13CNMR(126MHz,Chloroform-d)δ151,45(d,J=109,1Hz);145,93;142,31; 132,93; 124,42; 123,11 – 122,85 (m); 122,37; 122,18; 121,85; 120,07;119,32; 118,86; 118,73 (d,J= 19,2 Hz); 116,25 (d,J= 18,5 Hz); 111,48; 110,69.

2.2.2 Tổng hợp8-methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole

Quy trình tổng hợp các dẫn xuất 8-methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo [4,5-b]indole được tiến hành theo sơ đồ như sau:

Sơđồ41 Quy trình tổnghợp cácdẫn xuất8-carbolinesmethyl-carbolines5-carbolinesaryl-carbolines5H-carbolines pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-carbolinesb]indole

Quy trình chung:Aniline (68 mg, 726 μmol,mol, 3 equiv.) được cho vào ốngphản ứng chứa7(100 mg, 242 μmol,mol, 1 equiv.), Pd2(dba)3 (11 mg, 12 μmol,mol, 0.05 equiv.), XantPhos (14 mg, 24 μmol,mol, 0.1 equiv.), CuI (5 mg, 24 μmol,mol, 0.1 equiv.) and sodiumtert-butoxide (140 mg, 1.4 mmol, 6 equiv.) trong điều kiện argon Ống phản ứng được backfilled với argon vài lần Sau đó, dùng kim tiên đưa dung môi khan toluene (5 mL) đã được loại khí Oxi vào hỗn hợp phản ứng Ống phản ứng được backfilled vài lần để đảm bảo loại bỏ hoàn toàn khí oxi Phản ứng được tiến hành ở 110 o C trong 12 giờ Sau khi phản ứng kết thúc, nhiệt độ được đưa về nhiệt độ phòng, phản ứng được hòa tan trong dichloromethane (20 mL), lọc qua Celite, rửa với dichloromethane (40 mL x 3) Phần dịch lọc được cô quay chân không,phân tách trên cột nhanh silica gel với hệ dung môi rửa giải là hexane/dichloromethane/ ethyl acetate, 8:1:1 thu được sản phẩm169a-fvới hiệu suất từ 52 đến83%

Hợp chất 5-phenyl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (169a)

Chất rắn màu vàng (52 mg, 72 %); m.p 165-167 °C.

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,15 – 8.10 (m, 1H);7,68–7,60( m , 3H); 7,57–7,44(m,5H);7,35– 7,28 (m, 2H); 6,96 (dd,J= 9,4, 1,7 Hz, 1H); 2,25 (d,J= 1,2 Hz, 3H)

Hợp chất 5-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5- b]indole (169b)

Chất rắn màu vàng (66 mg, 83 %); mp 220-222°C;

1HN M R (500MHz,Chloroform-d)δ8,15–8,09(m,1H); 7,62 (dd,J= 9.5, 1.1 Hz, 1H); 7,49 – 7,43 (m, 3H); 7,40–

Hợp chất 8-methyl-5-(4-(methylthio)phenyl)-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5- b]indole (169c)

Chất rắn màu vàng (64 mg, 77 %); mp 240-2 4 2 ° C ;

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,14 – 8,09 (m, 1H); 7,64(d,J=9.3Hz,1H);7,52–7,39(m,6H);7 , 3 4 –7,27(m, 2H); 6,96 (dd,J= 9.4, 1.7 Hz, 1H); 2,61 (s, 3H); 2,27 (d,J= 1.2 Hz, 3H).

Hợp chất 5-(4-butylphenyl)-8-methyl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (169d)

Chất rắn màu vàng (63 mg, 73 %); mp 140-147°C.

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,11 (dd,J= 6,3, 2,9Hz,1H);7,62(d,J=7.2Hz,1H);7 , 4 9 –7,42(m,3H);

Hợp chất 5-(4-fluorophenyl)-8-methyl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole (169e)

Chất rắn màu trắng (40 mg, 52 %); mp 213-214 °C.

Hợp chất 5-(3,5-dimethoxyphenyl)-8-methyl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5- b]indole (169f)

Chất rắn màu trắng (70 mg, 81 %); mp 292- 294 °C.

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,12 – 8,06 (m, 1H); 7,78 (dd,J= 7.0, 1.0 Hz, 1H); 7,58 – 7,53 (m,2H); 7,33–7,24(m,3H);6,66(d,J=2.2Hz,2H);6,60–6 , 5 4

Tổnghợpcáchợpchất9H-carbazoleđượcaryl,benzylvàalkylhóa

2.3.1 Tổng hợp các hợp chất 9H-carbazole được benzyl và alkylhóa

Quy trình tổng hợp các hợp chất 9H-carbazole được benzyl và alkyl hóa được tiến hành theo sơ đồ như sau:

Sơ đồ 42 Tổng hợp 9H-carbolinescarbazole được benzyl và alkyl hóa

Cho vào bình phản ứng 2,2'-dibromo-1,1'-biphenyl170(40 mg, 0,128 mmol,

1 equiv.), CuCl (1,269 mg, 0,013 mmol, 0.1 equiv.),L-Proline (1,771 mg, 0,015 μmol,mol, 0,12 equiv.), kali hydroxide (21,58 mg, 0,385 mmol, 3 equiv.), benzylamine (16,49mg,0,154mmol,1,2equiv.)và0,5mLDMFkhanvàohỗnhợpvàkhuấyđều Hỗn hợp phản ứng sau đó được gia nhiệt đến 140°C và duy trì trong 24 giờ Sau khi làm nguội, hỗn hợp phản ứng được pha loãng với dichloromethane (10 mL) rồi lọc qua tấm Celite, rửa lại tấm Celite ba lần bằng dichloromethane (30 mL) Dịch lọc được cô quay thu được sản phẩm thô Tinh chế sản phẩm thô bằng bản mỏng điều chếsilicagelvớihexanehoặchexane/ethylacetate(30:1–4:1,v/v)thuđượccácdẫn xuất carbazole171a-hvới hiệu suất 47 –94%.

Chất rắn màu trắng, 25.7 mg, 74%; m.p 118-120°C.

1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8,13 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,42(ddd,J= 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (dt,J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,28 – 7,21 (m, 2H), 7,16 – 7,13 (m, 1H), 5,52 (s, 1H).

Chất rắn màu trắng, 32,7 mg, 94%; m.p 117°C.

1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8,12 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,42(ddd,J= 8,1, 6,9, 1,2 Hz, 2H), 7,36 (dt,J= 8,2, 1,0 Hz , 2H),

Chất rắn màu trắng, 25,8 mg, 70%; m.p 122-123°C;

1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ8,12 (d,J= 7,8 Hz, 1H),7,42 (ddd,J=8,2,7,0,1,2Hz,2H),7,38(d,J=8,2Hz,1H), 7,27–7,21(m,5H),7,08(d,J=8,9Hz,1H),6,78(d,J=

Chất rắn màu trắng, 24,4 mg, 60%; m.p °C.

1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8,13(d,J=7,8Hz,2H),7,45 –7,36(m,4H),7,24(ddd,J=7,9,6,7,1,4Hz,2H),6,55–

Chất rắn màu trắng, 25,5 mg, 72%; m.p °C.

1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8,13 (d,J= 7,8 Hz, 1H),7,43 (ddd,J= 8,3, 7,1, 1,2 Hz, 2H), 7,34 (dt,J= 8,3, 0,9 Hz ,2H), 7,29 – 7,22 (m, 3H), 7,11 (ddt,J= 8,3, 5,3, 0,8 Hz, 2H), 6,94 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H).

Chất rắn màu trắng, 20,9 mg, 55%, m.p °C.

1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8,15(d,J=7,8Hz,1H), 7,51(d,J=7,8Hz,1H),7,44(ddd,J=8,2,7,0,1,2Hz,

13CNMR(126MHz,CDCl3)δ139,42(d,J=277,9Hz), 129,62,129,42,126,04,124,46(q,J=4,7,3,8Hz),123,28 (dd,J= 86,8, 4,2 Hz) ), 123,20, 120,54, 119,56, 108,66, 46,28.

Hợp chất 9-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-9 H -carbazole (171g)

Chất rắn màu trắng, 23 mg, 56%; m.p 90-92°C.

1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8,14(d,J=7,7Hz,1H), 7,44 (ddd,J= 8,3, 7,1, 1,2 Hz, 2H), 7,35 –7,22 (m, 3H), 7,05(dt,J=10,1,8,2Hz,1H),6,93(ddd,J=10,8,7,4,

2,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H) 13C NMR (126 MHz,CDCl3) δ140,40,134,22(q,J=5,0Hz),126,03,122,30(q,J= 6,2 Hz), 120,55, 119,57, 117,71, 117,57, 115,55, 115,41, 108,62, 45,66.

Chất rắn màu trắng, 23,3 mg, 67%; m.p 109-111°C.

1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ8,09 (dt,J= 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (ddd,J= 8,3, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (d,J=8,2 Hz,1H),7,28–7,19(m,3H),7,18–7,15(m,1H),4,60–

Hợp chất 9-(2-(1H-indol-3-yl)etyl)-9 H -carbazole (171i)

Chất rắn màu trắng, 46,8 mg, 47%.

1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8,10(d,J=7,7Hz,1H), 7,70(dd,J=7,7,1,2Hz,1H),7,40(ddd,J=8,2,7,1,1,2 Hz,2H),7,33(ddt,J=16,1,8,2,0,9Hz,3H),7,25–7,15 (m, 5H), 4,73 – 4,29 (m, 2H), 3,66 – 2,81 (m, 1H).

Chất rắn màu trắng, 59,7 mg, 89%; m.p 50°C.

1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8,10 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,55(d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,42 (ddd,J= 8,3, 7,0, 1,2 Hz, 1H),7,26

13,5,12,8,4,2Hz,1H),1,99(tt,J=14,0,2,7Hz,2H),1,85 (dd,J= 13,0, 1,5 Hz, 1H), 1,63 – 1,46 (m, 1H), 1,39 (qt,J= 13,2, 3,5 Hz, 1H).

8–7,43(m,3H),7,29–7,18(m,2H),4,45(t,J=6,5 Hz,2H),3,40(q,J=7,0Hz,2H),3,30(t,J=5,7Hz, 2H), 2,13 (p,J= 6,1 Hz, 2H), 1,25 (t,J= 7,0 Hz, 2H).

2.3.2 Tổng hợp các hợp chất 9H-carbazole được arylhóa

Quy trình tổng hợp các hợp chất 9H-carbazole được aryl hóa được tiến hành theo sơ đồ như sau:

Sơ đồ 43 Tổng hợp 9H-carbolinescarbazole được aryl hóa

Chovàobìnhphảnứng2,2'-dibromo-1,1'-biphenyl170(100mg,0.321mmol,

1equiv.),CuI(9.2mg,48μmol,mol,0.15equiv.),L-

Proline(5.53mg,48μmol,mol,0.15 equiv.)andcesiumcarbonate(313mg,0.962mmol,3equiv.),anilin(89,23mg,0,962 mmol) và 3 mLDMSO khan vào hỗn hợp và khuấy đều Hỗn hợp phản ứng sau đó đượcgianhiệtđến150°Cvàduytrìtrong24giờ.Saukhilàmnguội,hỗnhợpphản ứng được pha loãng với dichloromethane (10 mL) rồi lọc qua tấm Celite, rửa lại tấm Celite ba lần bằng dichloromethane (30 mL) Dịch lọc được cô quay thu được sản phẩm thô Tinh chế sản phẩm thô bằng bản mỏng điều chế silicagel với hexane hoặc hexane/ethyl acetate (30:1 – 4:1, v/v) thu được các hợp chất171n-qvới hiệu suất 40 – 57%.

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,14 (d,J= 7,8Hz, 1H), 7,67 – 7,51 (m, 3H), 7,51 – 7,44 (m, 1H), 7,40 (d,J= 3,6 Hz, 2H), 7,32 – 7,22 (m,3H).

Chất rắn màu trắng, 46.4 mg, 53%; m.p 147-149°C.

1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8,13(d,J=7,6Hz, 1H),7,44(d,J=8,8Hz,1H),7,42–7,35(m,2H),7,33–

7,30(m,2H),7,28–7,22(m,2H),7,10(d,J=8,8Hz, 1H), 3,90 (s, 2H) 60%) as a colorless oil; 1 H NMR (500 MHz,Chloroform-d)δ8,14(d,J=7,7Hz,1H),7,49– 7,43(m,2H),7,42–7,37(m,5H),7,29–7,24(m,3H),2,80–2,69(m,2H),1,78–

Chất lỏng không màu, 57,6 mg, 60%.

1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8,13(dt,J=7,8,1,0 Hz,1H),7,53–7,45(m,1H),7,39(ddd,J=8,3,7,1,1,2Hz,

13C NMR (126 MHz, Chloroform-d)δ161,70 (d,J= 247,5 Hz), 141,12, 133,71 (d,J= 3,0 Hz), 129,07 (d,J= 8,5 Hz), 126,05, 123,36, 120,38, 120,05, 116,87 (d,J= 22,8 Hz), 109,55.

2.3.3 Tổng hợp hợp chấtbis-carbazole

Quy trình tổng hợp các hợp chất bis-carbazole được tiến hành theo sơ đồ như sau:

Sơ đồ 44 Tổng hợp các hợp chất bis-carbolinescarbazole

Chovàobìnhphảnứng2,2'-dibromo-1,1'-biphenyl170(400mg,1.282mmol,

3equiv.),CuI(16.3mg,85μmol,mol,0.2equiv.),L-Proline(9.8mg,85μmol,mol,0.2equiv.) và cesium carbonate (835 mg, 2.56 mmol, 6 equiv.), benzidine (79 mg, 0.427 mmol,1equiv.)và3mLDMSOkhanvàohỗnhợpvàkhuấyđều.Hỗnhợpphảnứngsauđó được gia nhiệt đến 150°C và duy trì trong 24 giờ Sau khi làm nguội, hỗn hợp phản ứng được pha loãng với dichloromethane (10 mL) rồi lọc qua tấm Celite, rửa lại tấm Celite ba lần bằng dichloromethane (30 mL) Dịch lọc được cô quay thu được sản phẩm thô Tinh chế sản phẩm thô bằng bản mỏng điều chế silicagel với hexane hoặc hexane/ethyl acetate (30:1 –4:1, v/v) thu được hợp chất 4,4'-di(9H-carbazol-9-yl)- 1,1'-biphenyl(171q)với hiệu suất 32% (66mg); m.p.276-280°C.

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,19 (d,J= 7,7 Hz, 4H), 7,95 – 7,91 (m,4 H ) , 7,75–7,70(m,4H),7,53(d,J=8,2Hz,4H),7,50–7,45(m,4H),7,34(ddd,J=8,0,

Tổnghợpcácdẫnxuấtδ-carbolinevàβ-carboline

2.4.2 Tổng hợp các dẫn xuất β-carboline

Quy trình tổng hợp các dẫn xuấtβ-carboline được tiến hành qua hai bước như sau:

- Bước 1: Tổng hợp 3-bromo-4-(2-bromophenyl)pyridine174a

Sơ đồ 45 Tổng hợp 3-carbolinesbromo-carbolines4-carbolines(2-carbolinesbromophenyl)pyridine

Thêm3,4-dibromopyridine172(2g,8,44mmol),axit2-bromophenylboronic173(1,7 g, 8,44 mmol), Pd(PPh3) (488 mg, 0,422 mmol) vào bình Schlenk 250 mL.Bình phản ứng được nạp đầy khí argon Bổ sung 5 giọt KOH (10%) và 35 ml THFvào hỗn hợp K2CO3(1M, 25 ml), rồi lại thêm argon nhiều lần Phản ứng được gianhiệt đến 70 o C và duy trì trong 18 giờ Làm khô dung môi bằng máy cô quay chân không. Phần cặn được chiết bằng ethyl acetate và nước Phần hữu cơ được làm khanbằng MgSO4, rồi lọc và cô quay loại dung môi thu được cặn màu vàng Sản phẩmđược tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với dung môi rửa giải hexane/ethyl acetate (20:1,v/v)thuđượchợpchất3-bromo-4-(2-bromophenyl)pyridine174avớihiệusuất 80% (2,3 g) ở dạng dầu khôngmàu.

- Bước 2: Ghép CN kép với các dẫn xuất amine

Sơ đồ 46 Ghép CN kép với các dẫn xuất amine để tổng hợp dẫn xuất β-carbolinescarboline

Quy trình 1: Sử dụng xúc tác Pd

Hợp chất174a(100 mg, 0,32 mmol), benzylamine (103 mg, 0,958 mmol),

Pd2(dba)3(15mg,0,016mmol),dppf(18mg,0,032mmol)vàNaOtBu(184mg,1,92mmol) được hòa tan trong toluene (1,5 mL) rồi đun nóng ở 110 o C trong 24 giờ Sau khi làm nguội, đổ hỗn hợp phản ứng vào nước (50 ml), chiết bằng ethyl acetate (3 x50 ml). Phần hữu cơ được làm khan bằng MgSO4, rồi lọc và cô quay loại dung môithu được cặn màu vàng Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với dung môi rửa giải hexane/ethyl acetate (5:1, v/v) thu được các dẫn xuấtβ-carboline175với hiệu suất60-92%.

Quy trình 2: Sử dụng xúc tác Cu

Hợp chất174a(100 mg, 0,32 mmol), benzylamine (103 mg, 0,958 mmol),đồng(I) iodua (12,3 mg, 0,064 mmol),L-proline (11 mg, 0,096 mmol) và

K2CO3(132 mg, 0,958 mmol) được hòa tan trong DMSO (1,5 mL) rồi đun nóng ở

120 o C trong 24 giờ Sau khi làm nguội, đổ hỗn hợp phản ứng vào nước (50 ml), chiết bằngethylacetate(3x50ml).PhầnhữucơđượclàmkhôbằngMgSO 4 ,rồilọcvàcôquayloại dung môi thu được cặn màu vàng Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với dung môi rửa giải hexane/ethyl acetate (5:1, v/v) thu được các dẫn xuấtβ- carboline175với hiệu suất44-84%.

Hợp chất 9-(4-Methoxybenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol(175a)

Chất rắn màu trắng Hiệu suất 87% (theo quy trình 1), 61%

5,2Hz,1H),8,17(dt,J=7,9,1,0Hz,1H),8,00(dd,J=5,2,1,0 Hz,1H),7,58(ddd,J=8,3,7,1,1,2Hz,1H),7,50–7,45(m, 1H), 7,31 (ddd, J = 8,0, 7,1,0,9 Hz, 1H), 7,13 – 7,07 (m,2 H ) , 6,83 – 6,77 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).

Hợp chất 9-(4-Methylbenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol (175b)

Chấtrắnmàutrắng.Hiệusuất85%(theoquytrình1),69%(theo quy trình2).

5,3Hz,1H),8,18(dt,J=7,9,1,1Hz,1H),8,00(dd,J=5,2,1,0 Hz,1H),7,58(ddd,J=8,4,7,1,1,2Hz,1H),7,47(dt,J=8,3, 0,9Hz,1H),7,31(ddd,J=8,0,7,1,0,9Hz,1H),7,11–7,03(m , 4H), 5,54 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).

Hợp chất 5-benzyl-5 H -pyrido[3,2- b ]indole (175c)

Chất rắn màu trắng Hiệu suất 88% (theo quy trình 1), 67%

1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8,87(s,1H),8,49(s,1H), 8,19(dt,J=7,8,1,0Hz,1H),8,01(d,J=5,1Hz,1H),7,58

Hợp chất 9-(4-Fluorobenzyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol(175d)

Chất rắn màu trắng Hiệu suất 82% (theo quy trình 1), 68% (theo quy trình 2).

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,86 (s, 1H), 8,50 (s,1 H ) , 8,19(dt,J=7,9,1,0Hz,1H),8,02(s,1H),7,59(ddd,J=8,4,

7,1,1,2Hz,1H),7,44(dt,J=8,5,0,9Hz,1H),7,33(ddd,J=8,0,7,1, 0,9 Hz, 1H), 7,16 – 7,10 (m, 2H), 7,00 – 6,92 (m, 2H), 5,56 (s, 2H).

Hợp chất 9-Phenetyl-9H-pyrido[3,4-b]indol (175e)

HRMS (ESI): tính toán C19H16N2([M+H]+): 273.13862; tìm thấy: 273.1400.

Hợp chất 9-Propyl-9H-pyrido[3,4-b]indole (175f)

= 5,2 Hz, 1H), 8,16 (dt,J= 7,8, 1,0 Hz, 1H), 8,01 – 7,96 (m, 1H),7,61(đđ,J=8,3,7,1,1,2Hz,1H),7,49(d,J=8,3Hz, 1H), 7,33 – 7,24 (m, 1H), 4,36 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 1,95 (p,J

Hợp chất 9-Phenyl-9H-pyrido[3,4-b]indol(175g)

5,3 Hz, 1H), 8,20 (dt,J= 7,9, 1,0 Hz, 1H), 8,03 (dd,J= 5,3,1 , 1 Hz,1H),7,67–7,60(m,2H),7,63–7,55(m,2H),7,59–7,48 (m, 2H), 7,48 (dt, J = 8,4, 1,0Hz, 1H), 7,35 (ddd,J= 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H).

Hợp chất 9-(4-Methoxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol (175h)

1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8,76(d,J=1,1Hz,1H), 8,50(d,J=5,3Hz,1H),8,20(dt,J=7,9,1,0Hz,1H),8.03 (dd,J= 5,3, 1,0 Hz, 1H), 7,55 (ddd,J= 8,3,7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,40 (dt,J= 8,4, 0,9 Hz, 1H ), 7,34(ddd,

HRMS (ESI): tính toán C18H14N2O ([M+H]+): 275.11789; tìm thấy: 275.1198.

Hợp chất 9-cyclopentyl-9H-pyrido[3,4-b]indole (175i)

Chất rắn màu trắng Hiệu suất 42% (theo quy trình 2) 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,99 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,16 (dt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,1Hz, 1H),7,58(ddd,J=8,1,6,8,1,2Hz,1H),7,57–7,52(m, 1H), 7,32 – 7,24 (m, 1H), 5,19 (p, J = 9,0 Hz,1H), 2,41 – 2,29 (m, 2H), 2,26 – 2,06 (m, 4H), 1,94 – 1,81 (m, 2H).

Hợp chất 9-(4-butylphenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole (175j)

Chất rắn màu trắng Hiệu suất 31% (theo quy trình 2)

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,85 – 8,81 (m, 1H), 8,51(d,J=5,3Hz,1H),8,19(dt,J=7,9,1 , 0 Hz,1H),8,01

(dd,J=5,2,1,0Hz,1H),7,54( d d d , J=8,2,7,0,1,2Hz, 1H),7,49–7,39(m,5H),7,33(ddd,J=8,0,7,0,1,0Hz, 1H),2,78–2,72(m,2H),1,76–1,67(m,2H),1,44(dt,J

2.4.1 Tổng hợp các dẫn xuấtδ-carboline

Quy trình tổng hợp các dẫn xuấtδ-carboline được tiến hành qua hai bước như

- Bước 1: Tổng hợp 3-bromo-2-(2-bromophenyl)pyridine174b

Sơ đồ 47 Tổng hợp các hợp chất 3-carbolinesbromo-carbolines2-carbolines(2-carbolinesbromophenyl)pyridine

Thêm2,3-dibromopyridine176(2g,8,44mmol),axit2-bromophenylboronic173(1,7 g, 8,44 mmol), Pd(PPh3)4(488 mg, 0,422 mmol) vào bình Schlenk 250 mL.Bình phản ứng được nạp đầy khí argon Bổ sung 5 giọt KOH (10%) và 35 ml THFvào hỗn hợp K2CO3(1M, 25 ml), rồi lại thêm argon nhiều lần Phản ứng được gianhiệt đến 70 o C và duy trì trong 18 giờ Làm khô dung môi bằng máy cô quay chân không. Phần cặn được chiết bằng ethyl acetate và nước Phần hữu cơ được làm khanbằng MgSO4, rồi lọc và cô quay loại dung môi thu được cặn màu vàng Sản phẩmđược tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với dung môi rửa giải hexane/ethyl acetate (20:1, v/v) thu được hợp chất 3-bromo-2-(2-bromophenyl)pyridine174bvới hiệu suất 85% (2,2 g) ở dạng dầu khôngmàu.

- Bước 2: Ghép CN kép với các dẫn xuất amine

Sơ đồ 48 Ghép CN kép với các dẫn xuất amine

Hợp chất174b(100 mg, 0,32 mmol), benzylamine (103 mg, 0,958 mmol)2a , đồng(I) iodua (12,3 mg, 0,064 mmol),L-proline (11 mg, 0,096 mmol) và

K2CO3(132 mg, 0,958 mmol) được hòa tan trong DMSO (1,5 mL) rồi đun nóng ở

120 o C trong 24 giờ Sau khi làm nguội, đổ hỗn hợp phản ứng vào nước (50 ml), chiết bằngethylacetate(3x50ml).PhầnhữucơđượclàmkhôbằngMgSO 4 ,rồilọcvàcôquayloại dung môi thu được cặn màu vàng Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột silicagel với dung môi rửa giải hexane/ethyl acetate (5:1, v/v) thu được các dẫn xuấtδ- carboline177a-ovới hiệu suất 60 –95%.

Hợp chất 5-benzyl-5 H -pyrido[3,2- b ]indole (177a)

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,55 (dd,J= 4,7,1,3 Hz, 1H), 8,43 (dt,J= 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,58 (dd,J= 8,3,1,3

Hz,1H),7,50(ddd,J=8,3,7,1,1,2Hz,1H),7,41–7,35(m, 1H),7,32(ddd,J=8,1,7,1,1,0Hz,1H),7,30–7,20(m,

Hợp chất 5-(4-Methylbenzyl)-5 H -pyrido[3,2- b ]indole (177b)

Chất rắn màu trắng, 85 mg, 95%.

Hợp chất 5-(4-Methoxybenzyl)-5H-pyrido[3,2-b]indol (177c)

1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8,56(dd,J=4,8,1,3 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dd,J= 8,2, 1,3Hz,

Hợp chất 5-(4-Fluorobenzyl)-5H-pyrido[3,2-b]indole (177d)

1H NMR (500 MHz, Cloroform-d)δ8,57 (dd,J= 4,7, 1,3 Hz, 1H),

8,44(dt,J=7,9,1,0Hz,1H),7,60(dd,J=8,2,1,3Hz,1H), 7,53(ddd,J=8,4,7,1,1,2Hz,1H),7,41–7,28(m,3H),7,11–

13C NMR (126 MHz, Chloroform-d)δ162,28 (d,J= 246,5 Hz),141, 93, 141,88, 1 41, 30, 133, 95, 13 2, 1 9 ( d , J= 3 , 0Hz ),

HRMS (ESI): tính toán C18H13FN2([M+H]+): 277.11355; tìm thấy: 277.1152.

Hợp chất 5-(3,4-Difluorobenzyl)-5H-pyrido[3,2-b]indole (177e)

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,58 (dd,J= 4,7, 1,3 Hz, 1H),8,45(dd,J=8,1,1,2Hz,1H),7,60(dd,J=8,2,1,3Hz,1H),

J=10,0, 8,2 Hz, 1H), 6,91 (ddd,J= 10,7, 7,4, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (dddd,J= 8,6, 3,8, 2,3, 1,3 Hz, 1H), 5,44 (d, J=1,2 Hz, 2H).

13C NMR (126 MHz, Cloroform-d) δ150,65 (dd,J= 249,9, 13,2 Hz), 149,87 (dd,J

HRMS (ESI): tính toán C18H12F2N2([M+H]+): 295.10413; tìm thấy: 295.1057.

Hợp chất 5-(3-(Triflomethyl)benzyl)-5H-pyrido[3,2- b]indol(177f)Chất rắn màu trắng, 73 mg, 70%.

=7,7Hz,1H),7,60(d,J=8,3Hz,1H),7,54(dd,J=16,5,8,6 Hz,3H),7,40–7,32(m,4H),7,33(s,1H),7,15(d,J=7,8Hz,1H), 5,54 (s, 2H).

13C NMR (126 MHz, Chloroform-d)δ141,99,1 4 1 , 2 8 , 137,61, 131,53, 131,27, 131,01, 129,59, 129,51,128,21, 124,92(t,J=272,4Hz),124,76(q,J=3,6Hz),123,23(q,J=3,8Hz),121,23,

HRMS (ESI): tính toán C19H13F3N2([M+H]+): 327.11036; tìm thấy: 327.1124.

Hợp chất 5-Propyl-5H-pyrido[3,2-b]indol (177g)

1H NMR (600 MHz, Cloroform-d)δ8,53 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H),

8,40(dt,J=7,8,1,0Hz,1H),7,64(dd,J=8,3,1,4Hz,1H), 7,54(ddd,J=8,3,7,1,1,3Hz,1H),7,42(dt,J=8,2,0,9Hz, 1H), 7,34 – 7,27 (m, 2H), 4,21 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,87 (h, J 7,3 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Hợp chất 5-Phenetyl-5H-pyrido[3,2-b]indol (177h)

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,50 (dd,J= 4,7, 1,3 Hz, 1H),8,42(dt,J=7,8,1,1Hz,1H),7,54(ddd,J=8,3,7,1,1,2Hz

,1H),7,44(đ,J=8,3,1,3Hz,1H),7,38(dt,J=8,3,0,9Hz,1H), 7,32(ddd,J=7,9,7,0,1,0Hz,1H),7,28–7,15(m,5H),7,08–

Hợp chất 5-Phenyl-5H-pyrido[3,2-b]indol (177i)

1H NMR (500 MHz, Cloroform-d)δ8,60 (dd,J= 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,47(dt,J=7,9,1,0Hz,1H),7,69(dd,J=8,3,1,4Hz,1H),7,61

(tt,J= 8,0, 1,9 Hz, 2H), 7,56 – 7,42 (m, 5H), 7,37 (ddd,J=8,0, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 8,3, 4,7 Hz, 1H).

Hợp chất 5-(4-Methoxyphenyl)-5H-pyrido[3,2-b]indol (177j)

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,59 (dd,J= 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,46 (dt,J= 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,62 (dd,J= 8,3, 1,4 Hz,1H), 7,50(ddd,J=8,2,7,0,1,2Hz,1H),7,43(d,J=8,9Hz,2H),7,41

Hợp chất 5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5H-pyrido[3,2-b]indol (177k)

1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8,60(dd,J=4,7,1,4Hz, 1H),8,46(dt,J=7,8,1,0Hz,1H),7,77(dd,J=8,3,1,4Hz, 1H),7,57–7,49(m,2H),7,38(ddd,J=7,9,6,1,1,9Hz,1H), 7,33 (dd,J= 8,3, 4,7 Hz, 1H), 6,69 (d ,J= 2,3 Hz, 2H), 6,58(t,

Hợp chất 5-(4-(Methylthio)phenyl)-5H-pyrido[3,2-b]indol (177l)

1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8,60(dd,J=4,7,1,4Hz, 1H),8,46(dt,J=7,8,1,1Hz,1H),7,66(dd,J=8,3,1,3Hz, 1H),7,51(ddd,J=8,3,7,1,1,3Hz,1H),7,50–7,44(m,1H), 7,47(s,1H),7,48–7,40(m,3H),7,37(ddd,J=7,9,7,0,1,0Hz, 1H), 7,32 (đ,J= 8,3, 4,7 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H).

HRMS (ESI): tính toán C18H14N2S ([M+H]+): 291.09505; tìm thấy: 291.0972.

Hợp chất 5-(4-Butylphenyl)-5H-pyrido[3,2-b]indol (177m)

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,59 (dd,J= 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (dt,J= 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (dd,J= 8,3, 1,4 Hz, 1H),7,50

(ddd,J=8,2,6,9,1,2Hz,1H),7,47–7,42(m,1H),7,45–7,38 (m, 4H), 7,36 (ddd, J = 7,9, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 8,3, 4,7 Hz, 1H), 2,77– 2,71 (m, 2H), 1,76 – 1,66 (m, 2H), 1,44 (dt, J = 14,7, 7,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J =7,4Hz

Hợp chất 5-(4-Fluorophenyl)-5H-pyrido[3,2-b]indol (177n)

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,61 (dd,J= 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,48 – 8,43 (m, 1H), 7,62 (dd,J= 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,55 – 7,46 (m, 3H), 7,41 – 7,24 (m, 5H).

13C NMR (126 MHz, Chloroform-d)δ161,87 (d,J= 248,5 Hz),142,51,142,12, 141,79,134,56,132,78(d,J=3,3Hz ),

Hợp chất 5-(3,4-Difluorophenyl)-5H-pyrido[3,2-b]indol (177o)

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,63 (dd,J= 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,47 (dt,J= 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (dd,J= 8,3, 1,3

13C NMR (126 MHz, Chloroform-d)δ150,97 (dd,J= 252,1, 13,5Hz),149,81(dd,J=250,6,12,5Hz),142,70,142,13,141,46,134,27,133,1 6

120,41,118,64(dd,J,3,1,1Hz),116,69,116,46(dd,J,1,1.9Hz),109,72.HRMS (ESI): tính toán C17H10F2N2([M]+): 281.08848; tìm thấy:281.0906.

Hợp chất 1,2-bis(5H-pyrido[3,2-b]indol-5-yl)ethane (177r)

= 7,9,7,1, 0,9Hz,1H),7,24–7,19( m , 2H),6,92(dd,J=8,2,4,7Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2H), 4,72 (s, 4H).

Hợp chất 4,4'-bis(5H-pyrido[3,2-b]indol-5-yl)-1,1'- biphenyl (177s)

1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ8,65 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 2H), 8,53 (d, J =7 , 8 Hz,2H),7,96–7,90(m,4H),7,82(dd,J=8,3,1,3Hz,2H),7,73–7,67(m,4H),

Tổnghợphệdịvòng5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indolevà8- methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole

Các dẫn xuấtindolenhưindoloindole (178), benzofuroindole (179), benzothioindole (180)(hình5)đượcxemlàmộttrongnhữnghợpchấtdịvòng nitơ quantrọngtronglĩnh vực tổng hợp thuốc[121-124].Cáchợpchấtnàythể hiện nhiều hoạttínhsinhhọcnhưchốnglạichứngrốiloạnhormonesinhdục,chốngungthư[96-

100].Hơnnữa,nhữngcấutrúcnàycũngcóíchtrongđiềutrịsuytimsunghuyết,hensuyễn,hộich ứngkíchthíchnhu độngruộtvàcácbệnhvềmạchmáunão[126].

Imidazo[1,2- a]pyridinevàcácdẫnxuấtcủachúngthểhiệnnhiềuhoạttínhsinhhọcquantrọng.Những cấu trúc này thường xuất hiện trongcácthuốcanthần nhưAlpidem, Saripidem, Necopidemhoặc dòng thuốc Zolpidem đượcsửdụngđểchữamấtngủvàrối loạn chức năng não Các hoạt tính quan trọng khácthuộc kiểucấutrúcnày cóthểkểđếnnhưkhángvirus, khángviêm,kháng khuẩn, giảmđau vàhạsốt cũngđãđược côngbố.Ngoàiứngdụngtronghóadược,imidazo[1,2- a]pyridinecònđượccôngbốnhiềuứngdụngtrongkhoa họcvậtliệudo cótínhchấtphát quangtốtvới hiệu suất phátquanghuỳnhquangcao.Dođó,việc kếthợp cấu phầnimidazo[1,2-a]pyridinevàindoleđểhình thành cấutrúc pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5- b]indole(PIDI)hứahẹn nhiềutínhchấtthúvịứngdụngkhôngnhữngtronglĩnhvựcdượcphẩmmàcòntrongkhoahọcvật liệu.

Hình 5 Cấu trúc của các hợp chất dị vòng indole

Mộtsốcon đường tổng hợp PIDI được tómtắtnhưởhình6.Hợpchất PIDIcóthể được tổng hợp bằng phảnứng Ugi đathànhphầntừisocyanidekèmtheo phảnứngđóngvòngnộiphântửUllman,phảnứngamine hóasửdụng xúc tác

Cu(OTf)2vàchất xúctácPIDA,phảnứngghépđôiC-

NhailầnsửdụngxúctácCuIvàchấtoxyhóaAgNO3.Nhómnghiêncứuchúngtôiđãpháttriểnm ộtsốphươngpháptổnghợpcáchợpchấtdịvòngnitơ(indoloindole, benzothioindole)dựatrên phảnứngghép đôiC–C, C-Nchọn lọcsửdụngxúctácPd.Trongluậnánnày,chúngtôinghiêncứuphươngpháptổnghợpmớisửdụn g hệxúctácPd/Cuđểtổnghợp các dẫnxuấtpyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole(PIDI) bằng phảnứngghép đôiC-N hai lần giữa3-bromo-2-(2-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyridinevà cácaminebậcmột.

Hình 6 Các con đường tổng hợp PIDI đã công bố và dự kiến

3.1.1 Tổnghợp5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole Ứngdụngquytrìnhtổnghợpchấttrunggian166đãđượccôngbốbởinhómKumar bằng cách đóng vònghợpchất183với2-aminopyridine,hiệu suấtđạt73% [127] Brom hóachọnlọcvịtríhợpchất184vớiiốttrongpyridineở50 o Cthuđượchợpchấttrunggian166(hiệ usuất95%).Sauđó,hợpchất166phảnứngđóngvòngvớicácaminekhácnhau vớihệxúctácPd-Cuthuđượcsảnphẩmmongmuốn167vớihiệusuấtcao(Sơđồ49).

Sơ đồ 49 Tổng hợp chất trung gian 2-carbolines(2-carbolinesbromophenyl)-carbolines3-carbolinesiodo-carbolines6-carbolinesmethylimidazo[1,2-carbolines a]pyridine (7)

Hình 7 Cấu trúc của một số phối tử hai càng Đểtốiưuhóabướcphảnứngchìakhóanày,chúngtôichọnphảnứngcủahợpchất166với4

-methoxyanilinelàmphảnứngmẫu Theo tổng quan tài liệu,việcsửdụngcácphốitửhaicàng(bidentateligand)kếthợpvớinguồnPdchokếtquảtốtđốiv ớiphảnứng ghépcặpC-Nhailần(phảnứngBuchwald-

Hartwig).Dođó,chúngtôichỉtậptrungkhảo sát mộtsốphốitử haicàng cho chuyển hóa này(hình7) Điều kiện tiêu chuẩncủaphảnứngBuchwald-

HartwigbaogồmhệxúctácPd(OAc)2/BINAP(10 mol%/10 mol%) vàbazơNaOtButrongdungmôitolueneởnhiệtđộsôihồilưu(110 o C)trong12giờ.Hiệu suất thu đượcởđiều kiệnnàykháthấp chỉ25% (mục1,Bảng1) Khi kết hợpxúctácPd 2 (dba)3với phốitửBINAP(tỷlệ5mol%/5mol%), hiệu suất tổng hợp tăng lên 41% (mục 2).ViệckếthợpPd2(dba)3vớicácphốitửhai càng khác nhau đềukhôngmanglạihiệuquảchophảnứngtổnghợphợpchất167b,hiệusuấtkhôngcaodocónhi ềusảnphẩm phụghépcặpmộtlần.DựatrêncôngbốcủanhómChauhansửdụngxúctácCuchophảnứngghép cặpC-N, chúng tôi tiếnhànhkhảo sáthệ haixúctácPd/Cuchophảnứngnày(mục 3-5) Nhận thấy rằng, CuI kếthợpvớihệxúc tácPd2(dba)3/BINAPlàm tăng hiệusuấtlênđángkể(70%) (mục5).Từkếtquảnày,chúngtôitiếptụckhảosátcácphốitửhai càngkhácnhauchohệxúctácPd/Cunhưdppe,dppf,DpePhos,Xantphos(mục6-

9).KếtquảchothấyrằngXantPhoslàphốitửthíchhợpnhấtchohiệusuấtchuyểnhóađến84% (mục6).Mộtsốphốitửđơncànghayđượcsửdụngchokiểuphảnứngnàycũngđãđượckhảosátn hưPCy3⸱HBFHBF4andP(tBu)3⸱HBFHBF4chỉ cho sảnphẩmởdạng vết (mục10- 11).Mộtsốbazơvàdungmôicũngđãđượckhảosátchothấykhôngcảithiệnhiệusuấtphảnứng( mục 12-17) Như vậy, điều kiệntốiưuđểtổnghợp hợpchất167bnhư sau:hệxúctácPd 2 (dba)3/CuI(5mol%/10mol%),phốitửXantPhos(10mol

Sơđồ50 Phản ứng tổnghợpPIDIBảng1.Tốiưuhóa phảnứng tổnghợpPIDI

Thứ tự Xúc tác Phối tử Đồng xúc tác Bazơ Dung môi

1 Pd(OAc)2 BINAP - NaOtBu Toluene 12 110 25 b

2 Pd2(dba)3 BINAP - NaOtBu Toluene 12 110 41 b

3 Pd2(dba)3 BINAP CuI NaOtBu Toluene 12 110 70

4 Pd2(dba)3 BINAP Cu(OAc)2 NaOtBu Toluene 12 110 67 b

5 Pd2(dba)3 BINAP CuI/1,10- phenanthroline NaOtBu Toluene 12 110 60 b

6 Pd 2 (dba) 3 XantPhos CuI NaOtBu Toluene 12 110 84%

7 Pd2(dba)3 DpePhos CuI NaOtBu Toluene 12 110 46

8 Pd2(dba)3 Dppe CuI NaOtBu Toluene 12 110 -

9 Pd2(dba)3 Dppf CuI NaOtBu Toluene 12 110 25

10 Pd2(dba)3 PCy3ãHBF4 CuI NaOtBu Toluene 12 110 -

11 Pd2(dba)3 P(tBu)3ãHBF4 CuI NaOtBu Toluene 12 110 -

12 Pd2(dba)3 XantPhos CuI KOtBu Toluene 12 110 53

13 Pd2(dba)3 XantPhos CuI Cs2CO3 Toluene 12 110 15

14 Pd2(dba)3 XantPhos CuI NaOtBu 1,4-

15 Pd2(dba)3 XantPhos CuI NaOtBu DMF 12 110 67

16 Pd2(dba)3 XantPhos CuI NaOtBu Toluene 12 130 65

17 Pd2(dba)3 XantPhos CuI NaOtBu Toluene 12 90 70

Vớikếtquảtốiưuhóa,chúngtôitiếnhànhmởrộngphạmviứngdụngcủaphảnứngbằng cáchsửdụngcácamine khác nhau.Sảnphẩm đóng vòng167a-ithuđượcvớihiệu suấtlên đến83% (sơđồ50) Các aminechứanhómđẩyđiệntử(OMe, SMe, nBu)chohiệu suấtcao hơn so vớiaminechứanhóm hútđiện tử(F) Cáccấutrúccủa cácchấtđãtổnghợpđượcxácđịnhbằngcácphươngphápphổNMR,MS.

Sơđồ51.Sơđồphảnứngtổnghợpcácdẫnxuấtcủa5-carbolinesaryl-carbolines5H-carbolines pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-carbolinesb]indole167

Hợp chất167flàtinhthểmàuvàng nhạt,cónhiệtđộnóng chảy 286-288 o C.Trên phổ 1 H- NMRcủahợpchất167fxuấthiệnđầyđủtínhiệucủa17protoncómặttrongphân tử.Tínhiệusingletvớicườngđộmạnhtạiđộdịchchuyển3,85ppmđặctrưngchoproton củanhómmethoxy.Tínhiệudoublettại6,68ppmvớiJ=2,3HzđặctrưngchohaiprotonH- 2’vàH-6’,tínhiệutriplettại6,59ppmvớiJ=2,2HzđặctrưngchoprotonH-4’thuộc vòng3,5- methoxyphenyl.Tínhiệumultiplettại8,17-8,11ppmđược quy kếtchoproton H- 7.Tínhiệucủacácprotonthơmcònlạicộnghưởngtrongkhoảng7,89-6,74ppm.Trên phổ 13 CNMRcủahợpchất167fxuấthiệnđầyđủtínhiệucủa21nguyêntửcarboncómặttrongph ântử.Ngoàira,trênphổkhốilượngHRMStìmthấym/z344,1399tươngứngcho côngthứccủa iongiảphântử[M+H]+C21H17N3O2.Như vậy,có thểkhẳngđịnhcấutrúccủahợpchất167fđúng nhưdựkiến.

Hình 8 Phổ 1 H NMR của hợp chất167f

Hình 9 Phổ 13 C NMR của hợp chất167f

Ngoàira,kếtquả xác địnhcấutrúc củahợpchất167f(hình10)bằngphươngphápnhiễuxạtiaXđơn tinhthể chophép khẳngđịnhcấutrúccủa các dẫnxuất167a-iđúng nhưdựkiến.

Hình 10 Cấu trúc của hợp chất 167f (CCDC number 1874276) xác định bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể

N thứ nhất củahợpchất166vớicácanilinexảy raởvòngimidazo[1,2-a]pyridinedohiệuứng tạophối tríPd vớinguyêntửnitơtrongvòngnày,sản phẩmphụchưa đóng vòngtạothànhnhiều.Kéodàithờigianphảnứngđến24hvẫnkhôngchohiệusuấtphảnứngtốt hơn.Dođó,chúngtôicho rằng, bước phảnứngđóng vòng ghépcặpC-Nthứhai tạosảnphẩmcuốisửdụngxúctácPdkhôngmanglạihiệusuấtmongmuốn.Đểcảithiện hiệu suất phản ứng, CuI được đưa vào phảnứngnhư đồng xúc tácđểxúc tácchobước đóngvòngghépcặpC-Nthứhai.KhicósựthamgiacủađồngxúctácCu,hiệusuấtphảnứngtăng lênrõrệt(84%).

Cơchếđềxuất phảnứngtổnghợp hợpchấtPIDIđượcmôtảtronghình11. Đầutiênlàbước cộngoxi hóa củaxúctácPd(0) với chất đầu166tạothành phức Pd(II)trung gianA.PhứctrunggianAthamgiaphảnứngtraođổiphốitửvớibaseNaOtButạothành phứctrunggianB PhứctrunggianBphảnứngvớidẫnxuấtaniline186nhận được hợpchấtphứctrunggianC.PhảnứngkhửtáchloạicủatrunggianCtạothànhtrunggian184vàh oànnguyênchất xúc tácPd(0) banđầu chovòngxúc tácPdtiếptheo.CơchếphảnứngghépcặpC-NthứhaitươngtựnhưphảnứngBuchwald-

N,cụthểhợpchất184tạoliênkếtphốitrívớixúctácCu(I)hìnhthànhphứctrunggianD.Phảnứng cộngoxihóanộiphântửphứcDtạo thành phức vòng Cu(III) (trung gianE).PhứctrunggianEnàykhôngbềnvàdễdàng tham giaphản ứngtách loạikhửtạosảnphẩm đóngvòngPIDI167vàhoànnguyênxúctácCu(I)chovòngxúctáctiếptheo.

Hình 11 Cơ chế phản ứng đề xuất sử dụng hệ xúc tác Pd-carbolinesCu cho phản ứng tổng hợp

3.1.2 Tổnghợp8-methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole

Hợp chất2-(2-bromophenyl)-3-iodo-6-methylimidazo[1,2-a]pyridine188được tổnghợptheoquytrìnhhaibướcđượctrìnhbàyởsơđồ52.Hợpchất183(nhậnđượctừphảnứng giữa2-bromo-acetophenone182và NBSphảnứng với2-amino-5-picolinetạothànhhợp chất187,sau đóđóng vòngbằng phản ứngvớiI2trong pyridinethu được hợpchất188.

Sơ đồ 52 Tổng hợp chất trung gian 2-carbolines(2-carbolinesbromophenyl)-carbolines3-carbolinesiodo-carbolines6-carbolinesmethylimidazo[1,2-carbolines a]pyridine (7). Ápdụng điều kiện tốiưutổnghợp cácdẫnxuất5-aryl-5H- pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole167(mục3.3.1),các dẫnxuất của8-methyl-5-aryl- 5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole169a- fđãđượctổnghợptheosơđồ53.Cấutrúccủacác dẫnxuất8-methyl-5-aryl-5H- pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole169a-fđược xácđịnhbằngphổNMRvàMS.

Sơđồ53 Sơđồphảnứngtổnghợp các dẫnxuấtcủa8-carbolinesmethyl-carbolines5-carbolinesaryl-carbolines5H-carbolines pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-carbolinesb]indole.

Trênphổ 1 H-NMRcủahợp chất169dxuất hiệntínhiệudoublettại 2,41 ppmvớiJ=1,1Hzđặctrưngchoprotonnhómmethyl.Tínhiệusingletvớicườngđộmạnhtại3,84 ppmđặctrưngchoprotonthuộc hai nhómmethoxy.Tín hiệu cộng hưởng dướidạngmultiplettại8,12-8,06ppmđượcquykếtchoprotonH-

6,54ppm.Trênphổ 13 CNMRcủahợpchất169dxuấthiệnđầyđủtín hiệucủa22nguyêntửcarboncómặttrongphântử.

Hình 12 Phổ 1 H NMR của hợp chất169d

Hình 13 Phổ 13 C NMR của hợp chất169d

Tổnghợpcáchợpchất9H-carbazoleđượcaryl,benzylvàalkylhóa

Lớp chấtcarbazoleđược tìm thấynhiềutrongcác sảnphẩm thiên nhiênvà cáchợpchấtcóhoạt tính dược học [30,128,129] Carbazolelầnđầutiên được GraebevàGlaser phân lậptừphầnanthracenecủa nhựathanđá vào năm1872 [130]. Năm1987, Bhattacharyyalần đầutiên côngbốrằngcarbazoleđược phânlậptừnguồnthực vật,glycomis pentaphylla[131] Trongbốnthậpkỷqua,mộtsốalkaloid carbazoleđã đượcphânlậptừnhiềunguồntựnhiênkhácnhau[132-

133].PhầnlớncácalkaloidcarbazolecónguồngốctừthựcvậtbậccaothuộcchiClausena,Murra yavàGlycosmis,tấtcảđềuthuộchọRutaceae[31, 134] Hơn nữa,mộtsốlượng đángkểcáccarbazoletựnhiênđãđược phát hiệncóhoạt tính sinhhọc,baogồmchốngkhốiu,chống viêm, khánghistamine, kháng sinh,chống HIV, chống độngkinh,chống BệnhAlzheimer,hướng tâm thần, bảovệthần kinhvàchức năng chống oxy hóa[135-136].Mộtsốloại thuốc tổng hợp quantrọngchứakhungcarbazolenhưCarprofen(thuốcchốngviêmkhôngsteroid),Carvedilol( thuốcđiềutrịsuy tim sung huyết) hoặccác tácnhân tiềm năng như Go- 6976,mộtchấtchốngHCMVmạnh[137-

Hình 14 Một số hợp chất carbozole tiêu biểu

Dựatrêntiềmnăngứngdụngcủacáchợpchấtcarbazole,đãcónhiềuphươngphápđểtổng hợplớpchấtnày,vídụnhư phảnứngghépđôiC-Ngiữa2,2’- dihalobiphenylvàaminesửdụngxúctácpalladium[141-142],phảnứngN-arylhóagiữa2,2’- dihalobiphenylvàaminebậcmộtsửdụngxúctácpalladium[141-142],phảnứngghépđôiC-

Nbằngxúctácđồngtừdiiodevàmadebậcmột[143- 144].Tuynhiên,hạnchếcủaphươngphápnàylà tácnhândiiodeđắttiền.Vìvậy, việc phát triểncác quytrìnhmớiđể sửdụngtácnhândibromidecósẵntrong phảnứngghép đôiC-

Nđược xúctác Cu vớinhiều loạiaminelàrấtquantrọng.Trongnộidungnày,chúngtôiđãtiếnhànhnghiêncứuphảnứngtổng hợpcácdẫnxuấtcarbazoleđượcxúctácbằngCutừ2,2'-dibromobiphenylvàaminebậcmột. Phản ứng giữa 2,2’-dibromodiphenyl (170) và benzylamine (191a) được lựa chọn làm phản ứng mẫu để khảo sát điều kiện phản ứng tối ưu Điều kiện tiêu chuẩn chophảnứngnàylà1,5đươnglượnghợpchất2,2’-dibromodiphenyl(170),3đương lượngbenzylamine(191a),xúctácCuI20mol%,phốitử24mol%ở150 o C.Mộtsố yếu tố chính có thể ảnh hưởng đến quá trình tạo vòng này bao gồm xúc tác, phối tử,dungmôivànhiệtđộđãđượckiểmtrachitiết.KhisửdụngxúctácCuI,baseK 2 CO3và dung môi DMSO (mục 1-6, bảng 2), hiệu suất tổng hợp hợp chất carbazole171a đạt cao nhất khi sử dụng phối tửL-proline (mục 6, bảng 2) Tiếp theo, kết quả sànglọcbasechothấyhiệusuấttổnghợptănglên70%khisửdụngCs 2 CO3(mục7-9).Đểkiểm tra sự ảnh hưởng của các loại xúc tác đồng lên quá trình chuyển hóa này, mộtsố muối đồng phổ biến bao gồm CuBr, CuCl, CuCl2, Cu(OAc)2, Cu(OTf)2đã đượckhảo sát (mục 11-14) Trên thực tế, hiệu suất sản phẩm carbazole171atăng lên72% khisửdụngchấtxúctácCuCl.TrongsốcácdungmôibaogồmN-methylpyrrolidone (NMP), DMF, toluene, dioxane được khảo sát ở cùng điều kiện (mục 15-18), dung môi DMF được tìm thấy là phù hợp nhất cho phản ứng này (mục 16) Đáng ngạc nhiên là khi thử nghiệm với các base mạnh như KOH, KOt-Bu (mục 19, 20), hiệu suất tổng hợp hợp chất171ađạt đến 81% khi sử dụng base KOH ở 150 o C (mục 20) và79%ở140 o C(mục21).Cuốicùng,khigiảmhàmlượngCuClvàL-prolinexuống còn 10 mol% và 12 mol% tương ứng, giữ nhiệt độ phản ứng ở 140 o C, phản ứng vẫn xảy ra thuận lợi và đạt hiệu suất 78% (mục 22) Như vậy, điều kiện phản ứng tối ưu cho phản ứng tổng hợp hợp chất carbazole171anhư sau: 20 mol% CuCl, 12 mol% L- proline, KOH, 140 o C, 24h.

Sơ đồ 54 Phản ứng tổng hợp hợp chất carbazole171a Bảng 2 Tối ưu hóa phản ứng tổng hợp hợp chất carbazole171a

STT Xúc tác Phối tử Base Dung môi Hiệu suất

3 CuI IPr.HCl K2CO3 DMSO 8

9 CuI L-proline Cs 2 CO 3 DMSO 70

10 CuCl L-proline Cs2CO3 DMSO 72

11 CuBr L-proline Cs2CO3 DMSO 34

12 CuCl2 L-proline Cs2CO3 DMSO 45

13 Cu(OAc)2 L-proline Cs2CO3 DMSO 52

14 Cu(OTf)2 L-proline Cs2CO3 DMSO 40

15 CuCl L-proline Cs2CO3 NMP 55

16 CuCl L-proline Cs2CO3 DMF 74

17 CuCl L-proline Cs2CO3 Toluene 56

18 CuCl L-proline Cs2CO3 Dioxane 48

22 CuCl L-proline KOH DMF 78 c a 191a(1.5equiv.),Base(3equiv.),[Cu](20mol%),phốitử(24mol%),150°C,24h. b 191a(1.5equiv.),Base(3equiv.),[Cu](20mol%),phốitử(24mol%),140°C,24h. c 191a(1.5equiv.),Base(3equiv.),[Cu](10mol%),phốitử(12mol%),140°C,24h.

Dựatrên điều kiện phảnứng tốiưu,mười sáu dẫn xuấtcarbazole171a-qđãđược tổng hợpbằngphảnứnggiữa2,2’-dibromodiphenyl(170)vàcácamine171a-qvớihiệu suấtkhoảng40-94%.Cácdẫnchấtcarbazole171n- qđượctổnghợphiệuquảhơnkhisửdụngxúctácCuI/L-proline,Cs 2 CO3trongDMSO(sơđồ55).

Sơ đồ 55 Tổng hợp các dẫn xuất 9H-carbolinescarbazole171a-q

Cácnhóm thếcủa aminecóảnh hưởngđến hiệusuất tổng hợpcarbazole.Cụthể,phảnứng giữa2,2’-dibromodiphenyl170vàcácaliphaticamine(191a-m),chohiệusuất khátốt,đặcbiệtđốivớicácbenzylaminechứanhómthếchođiệntử(Me,MeO)hiệusuất đạtkhoảng 70-94%.Đối với cácbenzylaminechứa nhómthếhút điệntử,hiệu suất tổng hợpchỉkhoảng50-60%, điều nàycóthể là dotínhnucleophileyếucủa amine. Phảnứnggiữa170vàcácaliphaticamine khác191i-mcho hiệu suất tổnghợpcarbazole171i- mkhoảng54-70%.Phảnứnggiữa170vàcácdẫnxuấtaniline(191n-q)ởđiềukiệnsửdụng base

KOHvà140 o C thu được hợp chất 3n-q với hiệu suấtrấtthấpchỉkhoảng25-40%.Khi thay đổi điều kiện phảnứngthành150oC,15mol%CuI/L- prolinevàbaseCs2CO3trongdungmôiDMSO,hiệusuất tổng hợpcác dẫnxuất171n-qđược cải thiện lên40-60%.

Cấutrúccủacáchợpchấtcarbazole171a-qđượcchứngminhbằngcácphươngpháp phổnhư 1 HNMR, 13 CNMR.Tronghình13vàhình14chỉraphổ 1 HNMRvà 13 CNMR của chất171a.

Hình 15 Phổ 1H NMR của hợp chất171e

Hình 16 Phổ 13 H NMR của hợp chất171e

NMRcủahợpchất171exuấthiệnđầyđủtínhiệucủa14protoncómặttrongphântử.Tínhiệusing letvớicườngđộmạnhtạiđộdịchchuyển5,49ppmđặctrưngchoproton methylenethuộcvòngbenzyl.Tínhiệudoublet-triplettại7,34 ppm đặctrưngchohaiprotonH- 2’vàH-6’,tínhiệudoublet-triplettại7,11ppmđặctrưngchoprotonH-3’vàH-

6,94ppm Trênphổ 13 C NMR của hợpchất171exuấthiệnđầyđủtínhiệu của19nguyêntửcarboncómặttrongphântử.NguyêntửcarbonC4’liênkếttrựctiếpvớinguyênt ửfluorocộnghưởngdướidạngdoublettại162,38ppmvớiJ$5,6Hz.Tínhiệudoubletcộng hưởngtại128,27 ppmvớiJ =8,1HzđặctrưngchoC-2’vàC-6’ Tín hiệudoubletcộnghưởngtại115,90ppmvớiJ!,8HzđặctrưngchoC-3’vàC-

Ngoàira,sửdụngđiềukiệntốiưutrên,nhómnghiêncứuđãtổnghợpđượchợpchấtbis- carbazole171r(nguyên liệuthươngmại đểtổnghợp vậtliệu OLED) bằng phảnứnggiữa2,2’-dibromidiphenylvàdiamine192vớihiệusuất45%(sơđồ56).

Sơ đồ 56 Tổng hợp hợp chất bis-carbolinescarbazole171r

Sơ đồ 57 Cơ chế đề xuất phản ứng tổng hợp hợp chất 9H-carbolinescarbazole171

Cơchếđềxuấtphảnứngtổnghợphợpchất9H-carbazoleđượcmôtảtrongsơđồ57.Đầutiênlàbước cộng oxihóacủaxúc tácCu(I) vớiL-prolinetạothànhphứcCu(I) (A).PhứctrunggianAthamgiaphảnứngcộngoxyhóavới2,2’-dibromodiphenyl(170) tạo thành phứctrunggianCu(III)(B).Phức trung gianBtiếptụcphảnứngvới muối ammoniumbậc4(nhận đượcinsitutừphảnứnggiữa aminevàbase)đểtạothànhphứctrunggianC.Tiếptheolàcácquátrìnhcộngoxyhóanộiphântử,khửtáchtạothànhsảnphẩmcarbazolevàhoànnguyênphứcAchochutrìnhphảnứngtiếptheo.

Tổnghợpcácdẫnxuấtδ-carbolinevàβ-carboline

Cáchợpchấtcarboline (pyridoindole)làcáchợpchấtcónhiều hoạt tính sinhhọctiềmnăng.Các đồng phânregeoisomer carbolinevà đặcbiệtlàβ- carbolinethườnggặptrongcácsản phẩmtựnhiên (hình 15) Cáchợpchấtβ- carbolinethiênnhiênthểhiệncáchoạttínhnhưchốngAlzheimer,khángungthư,khángviêm,ch ốngHIVvàchốngsốtrét Mộtsốloạithuốctổnghợptiêubiểucóchứakhungβ- carbolinenhưZK91296,ZK93426, Abecamil(hình15).Chỉcómộtsốítcáchợpchấtδ- carbolineđượctìmthấytrongtựnhiên nhưcryptolepine, cryptoquindoline, cryptomisrine, jusbetonin,andquindoline.Nhữngalkaloidtựnhiên này được phân lậptừCryptolepis sanguinolentavàJusticia bentonica,đượcbiếtđếnnhưnhữngloạithuốctruyềnthốngđểđiềutrịbệnhsốtrétvàcácbệnhtru yền nhiễmkhácởTrungPhivàTâyPhi.Mộtsốhoạttínhtiêubiểucủacáchợpchấtδ- carbolinecóthểkểđếnnhưkhángviêm,khángu,chốngsốtrét,khángkhuẩnvàkhángvirus.

Hình 17 Một số hợp chất alkaloid chứa khung carbazole 3.3.1 Tổnghợpβ-carbolinesửdụngxúctácPd

Cónhiềuphươngphápđểtổnghợpcáchợpchấtcarboline,trongđóphảnứngcộng đóngvòngsửdụngxúctáclàcáckimloạichuyểntiếpđượcquantâmđặcbiệtdocónhiều ưuđiểm nhưphảnứngxảyrachọn lọc,hiệusuất cao.Từnguyênliệu đầu 3,4- dibromopyridine172a,chúng tôithựchiện phảnứngSuzuki-Myaurachọn lọcvịtrí với

1.2 đương lượngo- bromophenylboronicacid,sửdụng5%molPd(PPh3)4thuđượcsảnphẩmtrunggian3-bromo- 4-(2-bromophenyl)pyridine175avớihiệu suấtđạt89%.Sauđó,sảnphẩm trung giannày được chophảnứngvới các dẫnxuất amine khác nhau theo kiểuphảnứngghépcặphailầnC- N,sửdụngxúctácPdchosảnphẩmlàcácdẫnxuấtβ-carbolinescarbolines5vớihiệusuấtcao.

Sơ đồ 58 Tổng hợp các dẫn xuất β-carbolinescarboline175 Điềukiệnphảnứng:i.173(1.2equiv.),Pd(PPh3)4(5mol-%),1MK2CO3(25mL),10% KOH(5drops),tetrahydrofuran(THF)(35mL),đunhồilưu,24h;

(ii)4(3equiv.),NaOtBu(6equiv.),Pd 2 (dba)3(5mol-

%;dba=dibenzylideneacetone),phốitử10%of1,1- bis(diphenylphosphino)ferrocene(dppf);toluene,110°C,7h. Đểtốiưuhóaphảnứngchúng tôisửdụng phảnứngđóng vòng174avới 3,5- dimethoxyaniline191c,khảosátbằngphổ 1 HNMRsửdụng1,4-dioxanelàmchất nội chuẩn.MộtsốyếutốchínhảnhhưởngđếnphảnứngđãđượckhảosátnhưnguồnPd,phối tử, dung môivànhiệtđộphản ứng.Kếtquả chothấycácphốitửmột càng nhưXphos,SPhos, PCy3·HBF4, P(t-Bu)3·HBF4chohiệusuất phảnứngtrungbình(mục 6-11) Trong khicácphốitử haicàngchohiệu suất tốt, đặc biệt khisửdụng kếthợpPd2dba3với Dppfchohiệu suất lênđến97% ThaythếnguồnPdbằngPd(OAc)2cho hiệu suất thấp hơn(55%) Khảo sátcácdungmôihữu cơ chothấy toluenelàdung môi thíchhợpnhấtchophảnứng.Nhưvậy,điềukiệntốiưuchophảnứngnàylàxúctácPd 2 (dba)3,phốit ửDppf,bazơ NaOtBu, dung môi toluene,110 o C.

Sơ đồ 59 Tổng hợp dẫn xuất β-carbolinescarbolines175a

Bảng 3 Tối ưu hóa phản ứng tổng hợp dẫn xuất β-carbolinescarbolines175a

STT Xúc tác Phối tử Bazơ Dung môi Hiệu suất (%) a

1 Pd(OAc)2 BINAP NaOtBu Toluene 47

2 Pd2(dba)3 BINAP NaOtBu Toluene 72

3 Pd2(dba)3 XantPhos NaOtBu Toluene 83

4 Pd2(dba)3 DpePhos NaOtBu Toluene 80

5 Pd 2 (dba) 3 Dppf NaO t Bu Toluene 87

6 Pd2(dba)3 dppe NaOtBu Toluene 25

7 Pd2(dba)3 XantPhos KOtBu Toluene 41

8 Pd2(dba)3 XantPhos CsCO3 Toluene 27

9 Pd2(dba)3 XantPhos NaOtBu DMSO 13

10 Pd2(dba)3 XantPhos NaOtBu 1,4-dioxane 52

11 Pd2(dba)3 XantPhos NaOtBu DMF 38

Sơ đồ 60 Tổng hợp các hợp chất β-carbolinescarboline175

Trên phổ 1 H-NMR của hợp chất175cxuất hiện tín hiệusinglettại 8,86 ppm được quykếtchoprotonH-1.Tínhiệusingletvớicườngđộmạnhtạiđộdịchchuyển5,52ppmđặc trưngchoprotonmethylenethuộcvòngbenzyl.Cácprotonmethoxy -OCH3cộng hưởng dưới dạng singlet tại 3,74 ppm Các proton còn lại cộng hưởng trong khoảng 8,47 –6,77 ppm Trênphổ 13 C NMR củahợp chất175axuất hiện tín hiệu của19nguyêntửcarboncómặt trong phântử. Ápdụngđiềukiệntốiưuhóa,chúngtôithựchiệnphảnứngđóngvònggiữahợpchất174bv ới các dẫnxuất của aniline chohiệusuấttốt62-95% (177a-j).Đối với cácnhóm thếhútđiệntửchohiệusuấtthấphơncácnhómthếđẩyđiệntử.Phảnứngđóngvònggiữa hợpchất174bvớicácaminechuỗisửdụngđiềukiệntrêncũngchohiệusuấttốt.Cấutrúccủacácd ẫnxuất175a-ođượcxácđịnhbằngphổNMR.

Cơchếphảnứngđượcđềxuấtởsơđồ61 Chất đầu3-bromo-4-(2- bromophenyl)pyridinetham giaphảnứngcộng oxi hóavớiLPd 0 đểtạophứctrunggian Pd(II) (A) PhứctrunggianAthamgia phản ứngtraođổiphốitửvới base NaOtButạothànhphứctrunggianB.PhứctrunggianBphảnứngvớiaminenhậnđượchợpchất phứctrunggianC.PhảnứngtáchloạikhửcủatrunggianCtạothànhtrunggianDlàsảnphẩm củaphảnứngghépcặpthứnhấtvàhoànnguyênchấtxúctácPd(0)banđầuchovòngxúc tácPdtiếp theo.TrunggianDtiếptụcphảnứngtrao đổi phốitửvớibase NaOtButạothànhphứctrunggianE.PhứctrunggianEphảnứngvớiaminenhậnđượchợpchất phứctrunggianF.PhảnứngtáchloạikhửcủatrunggianFtạothànhtrunggianDlàsảnphẩmβ- carbolinevàhoànnguyênchấtxúctácPd(0)banđầu.

Sơ đồ 61 Cơ chế phản ứng tổng hợp các dẫn xuất β-carbolinescarboline

Trongluậnánnày, chúng tôiđãtổng hợp thành côngmột sốvòngcarboline bằngphảnứngghépđôiC-NhailầnsửdụngxúctácPdđãđượcmôtảởtrên.Phươngphápnày có vài hạn chếnhưxúctácPdđắttiền, phạmviphảnứnghẹp Việcứngdụngcácmuối đồngrẻtiền,ổnđịnhvà sẵn cóthayvìcácchất xúc tác kimloạichuyển tiếpđắttiềnkếthợpvớicácphốitửđắttiềnđangđượcquantâmđángkểhiệnnaytronglĩnhvựctổn ghợp hữu cơ.Chúng tôiđãnghiêncứutổnghợp cácdẫn xuấtcarbazolebằng phương phápsửdụngchấtxúctácCu[18].ĐểkhámphácácứngdụngtiếptheotrongphảnứngghépđôiC -NvớisựcómặtcủaxúctácCu,chúngtôitiếnhànhnghiêncứutổnghợpcácdẫnxuấtβ- vàδ- carbolinetừ cácnguyênliệubanđầusẵn có sửdụng xúc tácmuốiđồngvới mụctiêuđưarađượcphươngpháptổnghợpmớicónăngsuấttốtvàđộchọnlọccao,phạmviphản ứngmởrộng.Điềukiệntốiưucủaphảnứngtổnghợpcácdẫnxuấtδ- carbolines177đượcmôtảtrong bảng4.

Sơ đồ 62 Tổng hợp các dẫn xuất δ -carbolinescarbolines177a Bảng 4 Tối ưu hóa phản ứng tổng hợp các dẫn xuất δ -carbolinescarbolines177a

Phối tử Base Dung môi

3 CuI IPr.HCl K2CO3 DMSO 52

8 CuI L-proline Cs2CO3 DMSO 82

16 - L-proline K2CO3 DMSO - aHiệu suất thu được bằng phương pháp tinh chế trên cột sắc ký.

174b(1.3 mmol),191a(2.0 equiv.), base (3 equiv.), [Cu] catalyst (20 mol%), phối tử (20 mol%), 120 °C, 24 h.

Phảnứngghép đôiC-Nhailần giữahợp chất174b(1,3 đương lượng)vàbenzylamine191a(2đươnglượng)đượcthựchiệnđểkhảosátđiềukiệnphảnứngtốiư u.Đầutiên,phảnứngđượcthựchiệnở120 o Ctrong24giờvớisự có mặt củaxúc tác CuI(20mol

%),baseK2CO3vàdungmôiDMSO.MộtsốphốitửnhưBINAP,dppe,Ipr,1,10- phenanthroline, bipyridineđược khảo sát, tuynhiênđềucho hiệu suấttổnghợpcarboline177athấp36-52%(mục1-5,bảng1).L- prolinelàphốitửphùhợpnhấtchophảnứngnày,hiệu suất tổnghợp hợpchất177ađạt 90%

(mục 6).Khi thaythếK2CO3bằngcácbasekhác như K3PO4, KOH, KOtBu,

Cs2CO3(mục7-10),tuy nhiên K2CO3vẫnlàbase phùhợpnhất.KhithaythếCuIbằngcácmuốiđồngphổbiếnkhácnhưCuBr,CuCl(mục11- 12), hiệu suất tổng hợp hợp chất177ađạt khoảng 83-85%, thấp hơnsovới khi dùng xúc tác CuI Tiếptheo,sựảnh hưởngcủamộtsốdung môi (DMSO,NMP,DMF,dioxane)đến hiệu suấtđãđược khảosát (mục13-15).Kết quả chothấy DMSOlàdungmôi phù hợpnhấtchophảnứngtổnghợphợpchất177a(mục6).Ngoàira,khikhôngsửdụngxúc tác,phảnứngkhôngxảyra(mục16).Nhưvậy,điềukiệnphảnứngtốiưuđểtổnghợphợpchấtδ- carboline177anhưsau:xúctácCuI(20mol%),baseK2CO3,phốitửL-proline(20mol%),

Cấu trúccủa hợpchất177ađược xác định bằngcácphươngphápphổcộng hưởngtừhạtnhân.Trênphổ 1 H-

NMRcủahợpchất177axuấthiệntínhiệusingletvớicườngđộmạnh tạiđộdịch chuyển 5,45 ppmđặctrưng choproton methylenethuộcvòng benzyl Tín hiệudoublet-doublettại8,55 ppm đượcquykếtchoprotonH-2 Cácprotoncòn lạicộnghưởngtrongkhoảng8,43-7,06ppm.Trênphổ 13 CNMRcủahợpchất177axuấthiệnđầyđủtínhiệucủa18nguyêntửcarbo ncómặttrong phântử.Nguyêntửcarbon CH2thuộcvòng benzyl cộng hưởngtại46,56ppm.

Hình 20 Phổ 1 H NMR của hợp chất177a

Hình 21 Phổ 13 C NMR của hợp chất177a Ápdụngđiềukiệnphảnứngtốiưunhưtrên,15dẫnxuấtδ-carboline177a-ođãđược tổng hợp với hiệu suất60-95% (bảng2).Nhìn chung,phảnứnggiữa hợp chất174avà aminechứanhómthếchođiệntử(methyl,methoxy)hiệusuấtphảnứngtốthơnsovớicác amine chứa nhóm thế hút điện tử Cấu trúc của các hợp chấtδ-carboline177a-ođược khẳng định bằng các phương pháp phổ hiện đại như 1 H NMR, 13 C NMR.

Sơđồ63.Tổnghợpcácdẫnxuấtδ-carbolinescarbolines177a-osửdụngxúctácCuI

KhisửdụngxúctácCuCl2,N,N- dimethylglycin,K3PO4vàdungmôiDMF,chúngtôiđãtổnghợpthêmđược4hợpchấtδ-carboline177p- stừcácaminekhácnhautheosơđồ64.

Sơđồ64.Tổnghợpcácdẫnxuấtδ-carbolinescarbolines177q-tsửdụngxúctácCuCl 2

Tương tự,sửdụngxúc tác CuIvàCuCl2,10dẫnxuấtβ-carboline175a- hđãđượctổnghợpthànhcôngbằngphảnứngđóngvònggiữahợpchất174bvàcácamine191a- h Hiệusuấttổnghợpcáchợpchấtβ-carboline175a-hđạtkhoảng31-84%(sơđồ65).

Sơđồ65.Tổnghợpcáchợpchấtβ-carbolinescarboline175sửdụngxúctácCu

Kếtquả thựcnghiệmchothấy hiệu suất tổnghợp các hợpchấtβ- carboline175khisửdụngxúctácCuIthấphơnsovớikhisửdụngxúctácPd.Tuynhiên,xúctácCu Icógiáthànhrẻhơn,phạmviphảnứngrộng

Bảng 5 So sánh hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất β-carbolinescarboline175

STT Hợp chất R Hiệu suất (%) a Hiệu suất (%) b

8 175h 4-MeO-C6H4- 60 38 aPd2(dba)3, Dppf, NaOtBu, toluene, 110oC bCuI,L-proline, K2CO3, DMSO, 120oC

NhailầnsửdụngxúctácCuIgiữa2,2’- dibromobiarylvàcácaminebậcmột.Đâylàphươngpháptổnghợpđơngiản,nguyên liệurẻtiềnsẵn có,có thểứngdụngchonhiềuaminecócácnhómchứckhácnhau.

Với mục tiêu nghiên cứu các xúc tác mới và các điều kiện tối ưu cho phản ứng ghép cặp C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng, luận án đã thu được những kết quả sau:

1 Đã nghiên cứu đưa ra hệ xúc tác phù hợp làxúc tácPd2(dba)3/CuI(5mol%/10mol

%), phốitửXantPhos(10mol%), bazơNaOtBuvàđiều kiện tốiưu làdungmôitolueneở110 o C trong khoảng12giờđể tổng hợp 09 dẫn xuất 5-aryl-5H- pyrido[2’,1’:2,3]imidazo[4,5-b]indole (PIDI)167a-ithông qua phản ứngghép cặpC-

N.Hiệu suất tổng hợp đạt khoảng 61-76%.

2 ĐãnghiêncứuđưarahệxúctácphùhợplàhệxúctácPd 2 (dba)3/CuI(5mol%/10mol%), phốitửXantPhos(10mol%), bazơNaOtBuvàđiều kiện tốiưu làdungmôitolueneở110 o Ctrongkhoảng12 giờđể tổng hợp 06dẫnxuất8-methyl-5-aryl- 5H- pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole169a-fthông qua phản ứng ghép cặpC-N giữa2-(2-bromophenyl)-3-iodo-6-methylimidazo[1,2-a]pyridinevà cácamine.Hiệusuất tổng hợp đạt khoảng52-83%.

3 ĐãnghiêncứuđưarahệxúctácphùhợplàCuClvàCuIvớisựcómặtcủaphốitửL- prolinevàbazơđểtổnghợp17dẫnxuấtcarbazole171a-rthôngquaphảnứngN- arylhóahailầngiữa2,2’-dibromodiphenylvàcácaminebậcmộtvà17dẫnxuấtδ- carboline177a-sthông qua phản ứng giữa 3-bromo-2-(2-bromophenyl)pyridine và các amine bậc một.Hiệusuất tổng hợp đạt khoảng40-95%.

10 dẫn xuấtβ-carboline175a-jthông qua phản ứngghép cặp C-Ngiữa 3- bromo-4-(2- bromophenyl)pyridinevàaminebậcmột.Hiệusuấttổnghợpđạtkhoảng 62-95%.

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

1 Lần đầu tiên nghiên cứu phát triển các xúc tác đồng CuCl, CuI vàL-proline cho phản ứng ghép cặp 2 lần C-N để tổng hợp các dẫn xuất của carbazole từ 2,2’- dibromobiphenyl và amine Phương pháp này cóthểáp dụng cho nhiều nhóm chức khácnhau,phảnứngđượcvớicảaminethơmvàaminealiphatic,khôngcầnsửdụng các xúc tác kim loại quýhiếm.

2 LầnđầutiênsửdụngxúctácCuvàL-prolinechophảnứngghépcặpC–Nđểtổng hợpβ-vàδ- carbolinetừdibromopyridinevàamine.Phươngphápnàycóthểápdụng cho nhiều nhóm chức, phản ứng được với cả amine thơm, amine aliphatic, cho hiệu suất và độ chọn lọccao.

3 Lần đầu tiên phát triển phương pháp tổng hợp hợp chất hữu cơ PIDI, tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm và vật liệu Phương pháp này dựa trên quá trình domino gồm hai phản ứng ghép C–N sử dụng xúc tác Pd và Cu, không sử dụng chất isocyanide độc hại như trong công bố trước đó Phương pháp cho phép tạo ra nhiều dẫn xuất PIDI với hiệu suất cao (61–76%) Các cấu trúc của hợp chất tổng hợp đã khẳngđịnhbằngcácphươngphápphổMS,NMRvàphươngphápnhiễuxạtiaXđơn phântử.

CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1 Trần Quang Hưng, Nguyen Minh Quan, Hoang Van Dong, Trinh Duy Nguyen, Hoang Le Tuan Anh, Trieu Quy Hung, Nguyen Van Tuyen, Ngo Thi Thuan, Tuan Thanh Dang, Peter Langer Synthesis of 5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5- b]indolesbydominoPd-andCu-catalyzedC–Ncouplingreactions.Synlett2019,30, 3,303-306.

2 Trần Quang Hưng, Nguyễn Minh Quân, Bàn Văn Phúc, Nguyễn Quyết Tiến, Nguyễn Ngọc Tuấn, Nguyễn Quảng An, Trương Thị Thanh Nga, Nguyễn Ngọc Thanh, Đặng Thanh Tuấn Phát triển hệ xúc tác lưỡng kim loại (Pd và Cu) đồng thể trongtổnghợphệdịvòng8-methyl-5-aryl-5H-pyrido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]indole Tạp chí xúc tác và hấp phụ Việt Nam, 2019, 8, 1,76-81.

3 Ha Nam Do, Nguyen Minh Quan, Ban Van Phuc, Dinh Van Tinh, Nguyen Tien Quyet, Truong Thi Thanh Nga, Van Tuyen Nguyen, Tran Quang Hung, Tuan Thanh Dang, Peter Langer Efficient copper-catalysed synthesis of carbazoles bydouble N-arylation of primary amines with 2,2′-dibromobiphenyl in the presence of air. Synlett 2021, 32, 611-615.

4 Ban Van Phuc, Ha Nam Do, Nguyen Minh Quan, Nguyen Ngoc Tuan, Nguyen QuangAn,NguyenVanTuyen,HoangLeTuanAnh,TranQuangHung,TuanThanh Dang, Peter Langer Copper-catalyzed synthesis ofβ- andδ-carbolines by double N- arylation of primary amines Synlett 2021, 32, 10,1004-1008.

Tiêu đề	Nghiên cứu các chất xúc tác cho phản ứng ghép nối C-N để tổng hợp các hợp chất dị vòng pyridoimidazoindole, carbazole và carboline
Tác giả	Nguyễn Minh Quân
Người hướng dẫn	GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, TS. Trần Quang Hưng
Trường học	Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam
Chuyên ngành	Hóa Học
Thể loại	luận án tiến sĩ
Năm xuất bản	2024
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	128
Dung lượng	5,28 MB