Luận văn thạc sĩ Công nghệ hóa học: Nghiên cứu tạo hạt Paracetamol bằng kĩ thuật Ress

Trong nghiên cứu này, tôi ứng dụng kỹ thuật RESS để nghiên cứu tạo hạt Paracetamol và tiến hành khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như nhiệt độ hoà tan nghiệm cho thấy cả 3 yếu tố đều ảnh

Tính cấp thiết của đề tài

Từ xa xưa, thuốc phòng và chữa bệnh đã trở thành nhu cầu thiết yếu của con người Nhu cầu này ngày càng tăng cao tại Việt Nam, đất nước có gần 90 triệu dân và khí hậu nhiệt đới thuận lợi cho sự phát triển của nhiều loại bệnh Theo đó, ngành dược phẩm đóng vai trò quan trọng trong việc đáp ứng nhu cầu sử dụng thuốc rất lớn của người dân.

− Hiện nay thị trường thuốc Việt Nam chủ yếu được cung ứng bởi hai nguồn chính là thuốc sản xuất trong nước và thuốc nhập khẩu Trong những năm qua, ngành công nghiệp dược trong nước đã có những bước tiến đáng kể.Toàn ngành phấn đấu sản xuất trong nước sẽ đáp ứng được 60% trị giá tiền thuốc vào năm 2010 và 70% năm 2015

− Thực tế ngành dược phẩm Việt Nam vẫn còn đứng trước nhiều thử thách

Thị trường trong nước bị thuốc ngoại chiếm giữ (chiếm tới 60% thị phần) Các doanh nghiệp trong nước chưa có khả năng sản xuất ra các loại thuốc đặc trị, chủ yếu vẫn là thuốc thông thường Nhiều loại thuốc trong nước có chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhập nhưng vẫn chưa xây dựng được thương hiệu do đó khả năng cạnh tranh là chưa cao

− Ứng dụng tạo hạt dược phẩm sử dụng lưu chất siêu tới hạn là đề tài nóng bỏng thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học Bên cạnh đó,việc tạo được hạt kích thước siêu nhỏ có độ bền, độ hấp thu, hoạt tính sinh học cũng như phát triển các phương thức sẽ theo kịp xu hướng sử dụng dược phẩm hiện nay

Chiến lược phát triển ngành công nghiệp dược của Bộ Y tế định hướng khuyến khích các thành phần kinh tế tham gia đầu tư sản xuất thuốc công nghệ cao Đây là lý do khiến đề tài "Nghiên cứu tạo hạt Paracetamol bằng kỹ thuật RESS" được lựa chọn cho khóa luận nhằm tìm hiểu giải pháp sản xuất thuốc tiên tiến đáp ứng nhu cầu phát triển của ngành.

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài

− Nghiên cứu quá trình tạo hạt Paracetamol bằng phương pháp giãn nở nhanh lưu chất siêu tới hạn (RESS)

− Xác định các điều kiện tối ưu để hạt Paracetamol tạo thành có kích thước nhỏ nhất.

Nội dung nghiên cứu của đề tài

− Nghiên cứu,phân tích,tổng hợp và so sánh các kết quả đạt được trên thế giới về quá trình tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn và trên cơ sở đó lựa chọn điều kiện phù hợp với đối tượng nghiên cứu

− Tiến hành nghiên cứu khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình kích thước hạt tạo thành

− Tổng hợp,phân tích,quy hoạch từ đó đưa ra điều kiện tối ưu cho quy trình tạo hạt

− Thí nghiệm tạo hạt bằng thiết bị RESS (hệ thống RESS 100 BASE – Thar Technologies) tại phòng thí nghiệm trọng điểm Đại học Quốc gia Công nghệ hóa học & Dầu khí

− Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến quá trình RESS:

 Nhiệt độ quá trình hòa tan: 40 - 60 o C

 Áp suất quá trình hòa tan: 90-150 bar

− Phân tích tính chất và kích thước hạt nguyên liệu và sản phẩm

− Đề tài được triển khai sử dụng phương pháp luận tiếp cận hệ thống, bao gồm tổng quan và phân tích hệ thống, từ đó nghiên cứu đối tượng dựa trên bản chất của quá trình sử dụng phần mềm qui hoạch thực nghiệm Thông qua đó, các thông số đặc trưng cho quá trình và mối quan hệ giữa các thông số này với điều kiện thực nghiệm sẽ được thực hiện Các giá trị hay điều kiện thực nghiệm tối ưu sẽ được xác định thông qua bài toán tối ưu.

Ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn của đề tài

Ý nghĩa khoa học

− Chứng minh được khả năng sử dụng lưu chất siêu tới hạn tạo hạt dược phẩm ở kích thước nano hoặc sub mircro

− Góp phần làm tăng khả năng hòa tan và sự tương thích sinh học của thuốc.

Ý nghĩa thực tiễn

− Giải quyết các vấn đề khó khăn trong ngành công nghiệp dược

− Nâng cao giá trị, hiệu quả trong quá trình sản xuất.

TỔNG QUAN

Nguyên liệu Paracetamol

− Nhóm dược lý: Thuốc giảm đau, hạ sốt, nhóm chống viêm không steroid

− Dạng bào chế: Viên nang, viên nén giải phóng kéo dài,viên nén bao phim,thuốc đạn,dung dịch treo,gói để pha dung dịch

− Dược lực:Paracetamol là thuốc giảm đau hạ sốt không steroid

− Tác dụng: Paracetamol là chất chuyển hoá có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin, tuy vậy khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm

− Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người sốt nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường

− Công thức hoá học của Paracetamol(acetaminophen) là C8H 9 NO 2 (M1,17 g/mol)

− Tên danh pháp quốc tế là N-(4-hydroxyphenyl) acetamide

Hình 2.1: Cấu hình lập thể của Paracetamol

− Độ hoà tan trong nước kém 0,1-0,5 g/100mL tại 22C mg/mL(20 0 C)

2.1.2 Khả năng hoà tan của Paracetamol trong dung môi CO2 siêu tới hạn

Sự hoà tan của acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn được nghiên cứu bởi Chang, Alan an-lei [1]

Nhiệt độ ảnh hưởng đến độ hòa tan theo hình 2.2 khi áp suất tăng Hiện tượng này được giải thích bởi tỷ trọng của CO2 thay đổi theo áp suất Khi tỷ trọng tăng, khoảng cách giữa các phân tử CO2 giảm, tăng diện tích tiếp xúc bề mặt giữa CO2 và acetaminophen, dẫn đến độ hòa tan tăng.

Hình 2.2: So sánh khả năng hoà tan của acetaminophen trong CO 2 theo áp suất và nhiệt độ khác nhau[1]

Hình 2.3: Độ hoà tan của acetaminophen ứng với tỷ trọng của CO 2 [1]

Độ hòa tan tăng theo mật độ và nhiệt độ, thể hiện trên đồ thị Hình 2.3 Đối với một tỷ lệ xác định, đồ thị này có thể giúp xác định độ tan của acetaminophen ở các nhiệt độ khác nhau.

Hình 2.4: Khảo sát khả năng hoà tan của acetaminophen theo áp suất và tỉ lệ mol ethanol khác nhau tại nhiệt độ T23K [1]

Thí nghiệm đã chỉ ra rằng lượng etanol trong CO2 có thể tạo ra các dãy phân bố khác nhau tùy theo nhiệt độ Ở 313K và 298K, sự hiện diện của etanol chỉ tạo ra một dãy phân bố duy nhất Tuy nhiên, tại nhiệt độ cao hơn là 323K, dãy phân bố lại trở nên khác biệt Đặc biệt, khi lượng etanol tăng lên, các dãy phân bố phân tử cũng tăng theo.

− Tuy nhiên, độ hoà tan của acetaminophen tăng từ 3 mol% đến 5mol% do acetaminophen và ethanol có tính phân cực còn CO2 phân cực yếu nên sự hoà tan của acetaminophen trong CO2 siêu tới hạn tăng lên rõ rệt khi tăng nồng độ ethanol khi pha hơi không thay đổi.

Lưu chất siêu tới hạn

Mỗi chất thông thường, dưới một điều kiện nhất định chúng sẽ tồn tại ở một trong ba trạng thái là rắn, lỏng và khí Khi tăng điều kiện hoạt động của chúng đến áp suất tới hạn PC và nhiệt độ tới hạn TC thì vật chất không còn đồng tồn tại hai pha lỏng – khí nữa mà nó chỉ còn một pha duy nhất gọi là pha siêu tới hạn Do đó, một chất được xem là lưu chất siêu tới hạn khi nó tồn tại ở trạng thái vật lý mà điều kiện áp suất và nhiệt độ cao hơn áp suất tới hạn P C và nhiệt độ tới hạn T C

Lý do mà CO2 thường được sử dụng làm lưu chất siêu tới hạn do các ưu điểm nổi trội của nó so với các chất khác, đặc biệt là trong công nghiệp dược phẩm là do:

− Điểm tới hạn thấp (TC = 31,1 0 C, PC = 74 atm) vì thế ít tốn năng lượng hơn để đưa CO 2 tới vùng siêu tới hạn

− CO2 không độc hại, không gây cháy nổ, và có chi phí thấp hơn so với các dung môi hữu cơ thông thường

− Sử dụng CO2 siêu tới hạn sẽ giúp tăng quá trình truyền khối, do đó làm tăng tốc độ phản ứng

− Tỷ trọng của lưu chất siêu tới hạn gần bằng hoặc xấp xỉ với tỷ trọng của pha lỏng, cho phép khả năng hòa tan đáng kể hơn so với pha khí Mặt khác, hệ số khuếch tán của nó gần bằng của pha khí nên độ nhớt của nó sẽ thấp hơn nhiều so với pha lỏng; do đó, nó có thể vận chuyển chất hay thâm nhập vào bên trong các vùng lỗ xốp của vật liệu nhanh hơn

Hình 2.5: Giản đồ P –T tới hạn của CO2

− Ngoài ra, năng lượng hoà tan và phân cực của CO2 tăng lên đáng kể khi thêm vào đồng dung môi phân cực như nhóm alcohol, ester hay keton

− Tỷ trọng của CO2 siêu tới hạn còn phụ thuộc vào nhiệt độ và áp suất,vì vậy mà có thể điều chỉnh tỷ trọng CO2 bằng cách điều chỉnh nhiệt độ và áp suất.

Các quá trình tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn

Việc ứng dụng CO2 siêu tới hạn vào các quá trình tạo hạt trong dược phẩm và các ngành liên quan được phát triển với nhiều kỹ thuật khác nhau Các kỹ thuật này có thể được phân chia thành hai nhóm chính là:

 CO2 siêu tới hạn được sử dụng như một dung môi

 CO2 siêu tới hạn được sử dụng như một chất không là dung môi 2.3.1 CO 2 siêu tới hạn được sử dụng như một dung môi

Hình 2.6: Quy trình cơ bản của lưu chất siêu tới hạn được sử dụng như một dung môi [4]

− Nguyên tắc chung của kĩ thuật này là: Dòng dung môi siêu tới hạn bão hòa chất tan được giảm áp suất đột ngột với tốc độ cao thông qua một vòi phun được gia nhiệt.Quá trình giảm áp suất đột ngột diễn ra nhờ sự thay đổi áp suất từ áp suất ở trạng thái siêu tới hạn đến áp suất khí quyển Việc này dẫn đến lực dung môi bị giảm đột ngột Kết quả là phân tử các chất tan liên kết với nhau tạo thành các hạt nhỏ có kích thước đồng nhất

− Trong nhóm kĩ thuật này phương pháp RESS phổ biến nhất do có ưu điểm là quy trình đơn giản, các thông số có thể điều chỉnh linh hoạt và không sử dụng dung môi.Tuy phương pháp chỉ sử dụng được với các chất tan tốt trong CO2 siêu tới hạn nhưng có thể khắc phục được nếu thêm một lượng nhỏ dung môi hỗ trợ nhằm thay đổi độ phân cực của dung môi

2.3.2 CO 2 siêu tới hạn được sử dụng như một chất không là dung môi

Hình 2.7: Sơ đồ quá trình SAS[4]

− Kỹ thuật này được sử dụng cho chất tan có độ tan kém trong dung môi siêu tới hạn.Khi đó,các chất sẽ được hòa tan trước vào trong một dung môi hữu cơ và cho tiếp xúc với dòng lưu chất siêu tới hạn CO 2 sẽ khuếch tán vào trong dung môi làm cho dung môi bay hơi vào pha khí

− Sự gia tăng thể tích sẽ làm giảm tỷ trọng dung môi, dẫn đến các hạt được kết tủa Sự kết tủa xảy ra do sự giãn nở thể tích kèm theo sụ giảm đột ngột lực dung môi Đây chính là quy trình SAS

Ưu điểm của kỹ thuật tạo hạt bằng dung môi siêu tới hạn là khả năng áp dụng rộng rãi cho nhiều loại chất tan Tuy nhiên, sau khi tạo hạt đạt kích thước mong muốn, sản phẩm thường chứa dung môi, do đó đòi hỏi thêm một bước loại bỏ dung môi bằng lưu chất siêu tới hạn, khiến quy trình trở nên phức tạp hơn.

 Nhóm kĩ thuật này còn các phương pháp khác như là:

− GAS: Nguyên tắc tương tự như SAS nhưng dung môi dùng để hòa tan thuốc là dạng khí thay cho dạng lỏng

− ASES: Kĩ thuật này dựa trên việc phun thành bột của dung dịch gồm chất tan trong dung môi hữu cơ bị cuốn đi bởi CO2 siêu tới hạn tiếp xúc ở đầu vòi phun

− SEDS: Một dạng kĩ thuật đặc biệt từ ASES cải tiến quá trình đồng thời phun dung dịch chất tan và CO 2 siêu tới hạn bằng một dạng vòi phun thích hợp

− PGSS: Kĩ thuật dựa trên việc hòa tan CO 2 siêu tới hạn với một chất lỏng nền sau đó được giảm áp nhanh dung dịch này qua vòi phun hình thành sản phẩm là các hạt nhỏ rắn hoặc các giọt lỏng

Bảng 2.1: Một số kĩ thuật tạo hạt sử dụng lưu chất siêu tới hạn

Lưu chất siêu tới hạn như là một dung môi

RESS – Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn (Rapid expansion of supercritical solution)

RESOLV – Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn vào một dung môi lỏng (Rapid Expansion of a

Supercritical Solution into a Liquid Solvent)

RESS-SC - Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn sử dụng đồng dung môi rắn (RESS with solid cosolvent)

Lưu chất siêu tới hạn như là một chất đóng vai trò dung môi ít tan

GAS – Kĩ thuật sử dụng khí làm dung môi (Gaseous Anti

PCA – Kĩ thuật tạo hạt bằng dung môi nén (Particles by

SAS – Kĩ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn làm dung môi tạo kết tủa (Supercritical Anti-solvent),

ASES – Kĩ thuật phân tán dung dịch thành aerosol (Aerosol Solvent Extraction System)

SEDS – Kĩ thuật dung dịch được tăng cường khả năng phân tán bằng lưu chất siêu tới hạn (Solution Enhanced

PGSS – Kĩ thuật tạo hạt từ trạng thái hòa tan của khí bão hòa (Particles from gas saturated solutions process)

Các phương pháp tạo hạt

Trong kĩ thuật tạo hạt và tinh thể, sử dụng hai phương pháp chính là “top- down” và “bottom-up” [4]

Hình 2.8: Mô phỏng phương pháp top - down và bottom – up

− Phương pháp từ trên xuống”top-dowm” là phương pháp tạo hạt nano từ các hạt có kích thước lớn bao gồm các kĩ thuật như nghiền, xay, micro hoá…nhưng phương pháp này có nhược điểm độ phân bố kích thước hạt khá rộng và sản phẩm tạo ra có kích thước không đồng đều dẫn đến khả năng hấp thụ thuốc sẽ không đồng nhất

− Mặt khác, phương pháp”top-down” sản phẩm sẽ dễ bị biến tính nhiệt, tiêu tốn nhiều năng lượng, hoá chất và cần phải loại bỏ dung môi ra khỏi sản phẩm

Phương pháp tạo hạt nano theo hướng tiếp cận "bottom-up" cho phép kiểm soát kích thước và phân bố hạt chính xác, giúp cải thiện hiệu suất và hiệu quả tổng thể của quá trình Ưu điểm của phương pháp này nằm ở khả năng tạo ra các hạt có kích thước đồng đều theo yêu cầu, giảm thiểu các bước phức tạp trong quá trình hình thành hạt, từ đó tối ưu hóa năng suất và chất lượng của hạt nano sản xuất.

Kỹ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn trong sản xuất hạt nano ứng dụng dược phẩm tuân theo nguyên tắc "bottom-up" để tận dụng các tính chất vật lý đặc biệt của loại lưu chất này, chẳng hạn như trọng lượng riêng thấp, tốc độ khuếch tán cao Nhờ vậy, lưu chất siêu tới hạn có khả năng kết tủa các hạt với kích thước siêu nhỏ, giúp tạo ra hạt nano có ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực dược phẩm.

Lý do chọn RESS

− Trong các phương pháp tạo hạt sử dụng lưu chất siêu tới hạn thì RESS là phương pháp phổ biến nhất, đặc biệt phù hợp đối với các nguyên liệu là các thành phần dược phẩm RESS không để lại bất kì dấu vết nào của dung môi hữu cơ hòa tan trong sản phẩm Đây cũng là đặc điểm quan trọng nhất trong dược phẩm vì đảm bảo chất lượng sản phẩm ở mức cao nhất an toàn đối với sức khỏe con người

− Ưu điểm nữa là sản phẩm rắn hình thành có độ phân bố kích thước hạt rất hẹp Đây là lợi thế đặc biệt quan trọng trong công nghiệp dược phẩm RESS cũng là 1 qui trình được ưu tiên vì hệ thống đơn giản và dễ dàng thay đổi các thông số vận hành, được sử dụng cho nguyên liệu phù hợp sẽ có giá thành thấp hơn nhiều so với các phương pháp khác như SAS hay SEDS…[5]

Tình hình nghiên cứu về RESS trên thế giới

Những điều kiện thí nghiệm khác nhau trong phương pháp RESS như áp suất hòa tan, nhiệt độ hòa tan, đặc tính của buồng giãn nở, chất đồng dung môi, nồng độ của chất tan và hình dạng của vòi phun sẽ có ảnh hưởng đến kích thước và hình thái của các hạt được tạo thành

2.6.1 Ảnh hưởng của áp suất hoà tan đến quá trình tạo hạt

− Theo Z Huang et al, áp suất của quá trình hòa tan cũng ảnh hưởng đáng kể đến kích thước của hạt aspirin tạo thành trong quá trình RESS Các tác giả khảo sát sự ảnh hưởng của áp suất hòa tan trong khoảng từ 160 ÷ 210 bar tại nhiệt độ hòa tan 70 o C

Hình 2.9: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của áp suất hòa tan đến kích thước trung bình của hạt aspirin tại 70 o C[5]

Kết quả nghiên cứu cho thấy áp suất tăng từ 160 ÷ 180 bar dẫn đến đường kính trung bình hạt giảm nhẹ Sự gia tăng áp suất làm tăng tỷ trọng CO2 siêu tới hạn, thúc đẩy khả năng hòa tan và nồng độ chất tan trong dung dịch Quá trình này gia tăng độ quá bão hòa, làm giảm kích thước hạt.

− Theo thuyết hạt nhân cổ điển, điều này sẽ làm tăng tốc độ hình thành hạt nhân và làm giảm thể tích của hạt tạo thành Kết quả tương tự cũng được A Z

Hezave et al.[6] A Z Hezave và F Esmaeilzadeh, H R Satvati và M N

Lotfollahi[7] và N Yildiz et al.[8] lần lượt đưa ra khi nghiên cứu ảnh hưởng của áp suất hòa tan lên kích thước của các hạt creatine monohydrate, diclofenac, cholesterol, phenylbutazone và salicylic acid trong quá trình RESS nhưng D.Kayrak et al.[9] và A.Keshavars et al.[2] cho rằng sự phụ thuộc áp suất hoà tan đối với quá trình tạo hạt ibuprofen trong quá trình RESS là không rõ ràng

− Tuy nhiên, khi tăng áp suất hòa tan thêm nữa lên 210 bar thì đồ thị thể hiện sự tăng rõ rệt của kích thước hạt aspirin, nguyên nhân có thể là do sự tách biệt của quá trình tạo hạt nhân và quá trình phát triển Có thể tại áp suất hòa tan cao, sự phát triển của hạt đóng vai trò chủ chốt và các hạt có thể được hình thành từ nhiều hạt nhân trong quá trình phát triển

− Do đó, những hạt có kích thước lớn dễ dàng được tạo ra trong giai đoạn này Kết quả tương tự cũng được J.-T Kim et al[10]và C.Atila et al.([11] trình bày khi nghiên cứu ảnh hưởng của áp suất hòa tan đến kích thước của hạt lynestrenol, lidocaine và digitoxin trong quá trình RESS

Hình 2.10: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của áp suất hòa tan đến kích thước trung bình của hạt lidocaine tại 50 o C[10]

2.6.2 Ảnh hưởng nhiệt độ hoà tan đến quá trình tạo hạt

− Trong quá trình RESS, nhiệt độ hòa tan là một trong các thông số nhiệt động có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước hạt tạo thành Z Huang et al.[3]đã nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan từ 50 90 o C đến kích thước của hạt aspirin tại áp suất 160 bar

− Kết quả chỉ ra rằng kích thước hạt aspirin tạo thành giảm khi tăng nhiệt độ từ 50 o C, đạt giá trị nhỏ nhất tại 70 o C và tăng dần trở lại đến khi nhiệt độ đạt 90 o C

Hình 2.11: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nhiệt độ hòa tan đến kích thước trung bình của hạt aspirin tại 160 bar [3]

− Nguyên nhân là khi tăng nhiệt độ quá trình hoà tan sẽ làm giảm tỉ trọng của CO 2 đồng thời làm tăng áp suất hơi do sự thăng hoa các chất tan Trong đó sự giảm tỉ trọng của dung môi làm giảm khả năng hòa tan của nó

− Mặt khác sự tăng đồng thời áp suất hơi của chất lại làm tăng sự hòa tan của nó Ảnh hưởng cộng hưởng của hai hiện tượng đối lập nhau sẽ làm tăng hoặc giảm khả năng hòa tan của thuốc trong lưu chất siêu tới hạn Theo [3]ảnh hưởng tổng cộng này làm tăng nồng độ của aspirin bão hòa trong dung môi siêu tới hạn tại áp suất trích ly 160 bar

− Khi tăng nhiệt độ hoà tan sẽ làm tăng độ siêu bão hòa và tốc độ tạo nhân hạt của quá trình, kết quả làm tăng nồng độ của aspirin trong dung dịch Tốc độ tạo nhân hạt tăng lên dẫn đến sự hình thành một lượng lớn tinh thể, do đó kích thước trung bình của hạt có khuynh hướng giảm

Sự tăng nhiệt độ sẽ kéo theo sự gia tăng kích thước hạt do nồng độ aspirin quá cao Trong quá trình hình thành hạt, sau khi hạt nhân hình thành, chúng sẽ phát triển bằng cách kết hợp hoặc ngưng tụ Khi nồng độ aspirin tăng, sự phát triển của hạt tăng, dẫn đến đường kính trung bình của hạt tăng Do đó, hạt nhỏ khó hình thành ở nhiệt độ quá thấp hoặc quá cao do độ hòa tan không đủ.

− Kết quả tương tự cũng được N Yildiz et al [8]và A Keshavars et al [2] công bố khi nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ hoà tan đến kích thước của các hạt salicylic acid và raloxifene Ngoài ra,các nghiên cứu của H R Satvati và M N

Lotfollahi[7] và J.-T Kim et al.[10] về các hạt cholesterol và lidocaine cũng chỉ ra rằng khi tăng nhiệt độ hoà tan sẽ làm giảm kích thước trung bình của các hạt trong khi đó, A Z Hezave et al.[6]và A Z Hezave và F Esmaeilzadeh K.Moribe et al

[12] lại cho rằng khi tăng nhiệt độ hoà tan sẽ làm tăng lần lượt đường kính của các hạt creatine monohydrate và diclofenac và phenylbutazone

2.6.3 Ảnh hưởng nhiệt độ trước quá trình giãn nỡ đến quá trình tạo hạt

Nghiên cứu của thế giới về tạo hạt paracetamol

Theo nghiên cứu của tác giả Javad Karimi Sabet,Cyrus Ghotbi, và Farid Dorkoosh[19] trong quá trình tạo hạt paracetamol chỉ ra rằng nhiệt độ là một những nhân tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt Nhiệt độ ảnh hưởng đến kích thước hạt,tăng nhiệt độ là nguyên nhân làm giảm kích thước hạt trung bình và điều này được giải thích là do tăng nhiệt độ thì làm giảm tỷ trọng của CO2 đồng thời làm tăng áp suất hơi

Tỷ trọng giảm dẫn đến khả năng hòa tan giảm Ngược lại, áp suất hơi tăng sẽ làm tăng khả năng hòa tan của paracetamol Tăng áp suất hơi có ý nghĩa quan trọng hơn giảm tỷ trọng của CO2, do đó, tác động của hai hiện tượng đối nghịch này làm tăng độ hòa tan của paracetamol trong chất lỏng siêu tới hạn, tương tự như nghiên cứu tạo hạt aspirin của [3].

Hình 2.17: Ảnh SEM và phân bố kích thước hạt của nguyên liệu paracetamol.[19]

Dưới đây kết quả chụp SEM và phân bố kích thước của quá trình tạo hạt paracetamol ở các điều kiện khác nhau:

Hình 2.18: Ảnh SEM và phân bố kích thước của quá trình tạo hạt paracetamol ở các điều kiện khác nhau.[19]

Hình 2.19: Ảnh hưởng của nhiệt độ hoà tan và áp suất hoà tan đến kích thước hạt paracetamol(ảnh 2D và 3D)[19]

Hình 2.20: Ảnh hưởng của nhiệt độ hoà tan và nhiệt độ tiền giãn nở đến kích thước hạt paracetamol(ảnh 2D và 3D) [19]

Hình 2.21: Ảnh hưởng áp suất hoà tan và nhiệt độ tiền giãn nở đến kích thước hạt paracetamol(ảnh 2D và 3D)[19]

− Theo như hình 2.19 kích thước hạt tạo thành giảm khi nhiệt độ hoà tan tăng và áp suất hoà tan giảm, hình 2.20 kích thước hạt tăng khi nhiệt độ giảm, hình 2.21 kích thước hạt tạo thành tăng khi áp suất hoà tan tăng và nhiệt độ tiền giãn nở giảm

− Như vậy kích thước hạt paracetamol giảm khi tăng nhiệt độ hoà tan và giảm áp suất hoà tan.

NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Hoá chất

Bảng 3.1: Các hoá chất sử dụng trong quá trình tạo hạt

STT Hóa chất Độ tinh khiết (%) Nguồn gốc Mục đích sử dụng

1 CO2 >97% Việt Nam Dùng làm lưu chất siêu tới hạn để hòa tan paracetamol

2 Ethanol 95% Việt Nam Dùng làm vệ sinh thiết bị

3 Tween 80 >97% Trung Quốc Dùng để pha dung môi chụp SEM

Thiết bị tạo hạt bằng kĩ thuật RESS và cơ sở phương pháp nghiên cứu

Thiết bị tạo hạt dung môi siêu tới hạn RESS:

− Hãng sản xuất: Thar-Mỹ

− Dung môi sử dụng: CO2 siêu tới hạn

− Bình hòa tan cao áp

 Áp suất làm việc tối đa: 400bar

− Nhiệt độ làm việc tối đa: 100 0 C

− Vòi phun có đường kính d = 0,004inch

− Thiết bị trao đổi nhiệt

 Tốc độ dòng tối đa: 50g/phút

 Áp suất tối đa: 600bar

Hình 3.1: Sơ đồ hệ thống tạo hạt dung môi siêu tới hạn RESS

Thuyết minh quy trình tạo hạt:

− Cho vào bình hoà tan của máy RESS 0,1 gam nguyên liệu paracetamol

− Hệ thống làm lạnh luôn đảm bảo CO2 lỏng trong suốt quá trình bơm

− Điều chỉnh nhiệt độ hoà tan, áp suất hoà tan và nhiệt độ vòi phun trước quá trình giãn nở

− Dòng CO2 được bơm qua thiết bị gia nhiệt, dòng CO2 sẽ được gia nhiệt đến nhiệt độ mong muốn trước khi vào bình hoà tan có chứa sẵn nguyên liệu paracetamol

− Nguyên liệu paracetamol được ngâm trong dung môi CO2 siêu tới hạn tại áp suất và nhiệt độ mong muốn trong khoảng thời gian 2 giờ để hoà tan hoàn toàn paracetamol

Sau thời gian phản ứng, dung môi sẽ giảm áp thông qua vòi phun, từ đó CO2 bay ra ở trạng thái khí Đồng thời, các hạt paracetamol sẽ ngưng tụ lại trong bình thu mẫu.

3.2.2 Quy trình tạo hạt của thiết bị RESS

Hình 3.2: Sơ đồ quy trình thực hiện thí nghiệm tạo hạt

Xác định tính chất Xác định lượng mẫu thí nghiệm Qui hoạch thực nghiệm

Xác định các yếu tố ảnh hưởng

Tiến hành thí nghiệm theo bảng qui hoạch thực nghiệm

Tiến hành phân tích hoá lý, xác định tính chất sản phẩm

Tối ưu hoá theo đường kính trung bình hạt

3.2.3 Cơ sở phương pháp nghiên cứu

Thông qua các nghiên cứu về quá trình tạo hạt paracetamol bằng phương pháp RESS và dựa vào điều kiện máy RESS 100 tại phòng trọng điểm Công nghệ hoá học & dầu khí ĐHQG TPHCM, tôi đã chọn khoảng khảo sát tạo hạt paracetamol gồm các thông số sau:

− Áp suất hoà tan: 90- 150 bar

Quy hoạch thực nghiệm

Phương trình hồi qui của hàm mục tiêu là đường kính trung bình của hạt tạo thành được xác định theo 3 biến: Z

3 3.3.1 Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt

Trong quá trình tạo hạt bằng phương pháp RESS, các hàm mục tiêu chịu tác động của nhiều yếu tố công nghệ Tùy theo điều kiện thiết bị mà các yếu tố này được gọi là Z1, Z2, Z3,

− Z2 : Áp suất hòa tan, bar

− Y: Đường kính trung bình của hạt tạo thành, nm

Phương trình biểu diễn mối quan hệ có dạng:

Y = f(Z 1 , Z 2 , Z 3 ) Y Min 3.3.2 Thực hiện bài toán quy hoạch thực nghiệm

3.3.2.1 Chọn phương án quy hoạch

Chọn phương án qui hoạch theo phương pháp nghiên cứu bề mặt hàm đáp ứng, với k yếu tố ảnh hưởng độc lập

Phương trình hồi quy có dạng: Ŷ1 = bo + b1x1 + b2x2 + b3x3 + b11x1 2

Với: bo là hằng số b1, b2, b3 là các hệ số bậc 1 b11, b22, b33 là các hệ số bậc 2 b13, b12, b23 là các hệ số tương tác.[20]

3.3.2.2 Tổ chức thí nghiệm theo mô hình nghiên cứu bề mặt hàm đáp ứng

Trong nghiên cứu này, chúng ta khảo sát k = 3 yếu tố độc lập ảnh hưởng đến kích thước hạt tạo thành, do đó số thí nghiệm trong phương án là:

N = 2 k + 2k + no = 2 3 + 2.3 + 4 = 18 Chọn số thí nghiệm tại tâm: no = 4 Cánh tay đòn sao α = 2

Mức độ của các biến độc lập được mô tả trong bảng 3.2:

Bảng 3.2: Điều kiện thí nghiệm được chọn Các mức

Các yếu tố ảnh hưởng Z1, o C Z2, bar Z3, o C

Từ cách chọn phương án và điều kiện thí nghiệm, chúng ta xây dựng ma trận thực nghiệm theo biến mã và tiến hành thí nghiệm theo ma trận

Sau đó, chúng ta tiến hành 4 thí nghiệm tại tâm phương án

Bảng 3.3: Ma trận kế hoạch hóa của phương án

3.3.3 Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số và sự tương thích của phương trình hồi quy so với thực nghiệm 3.3.3.1 Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số Để kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số b trong phương trình hồi quy, chúng ta cần xác định các thông số sau:

Phương sai tái hiện: Chọn phương án thí nghiệm tại tâm, phương sai tái hiện được xác định theo phương trình sau:

Với: y0i – giá trị đo được ở lần lặp thứ i y 0– là giá trị trung bình của n0 lần lặp n0 – số thí nghiệm tại tâm

Sai số chuẩn của hệ số bj : i th b

Tính ý nghĩa của hệ số b được kiểm định theo tiêu chuẩn Student (t) như sau:

- Xác định giá trị tj của các hệ số theo phương trình sau: j j bj t b

So sánh giá trị tj và chuẩn số Student tra bảng tp(f) ứng với mức ý nghĩa p và bậc tự do f, f = n0 – 1

 Nếu tj> tp(f) thì hệ số bj có nghĩa

 Nếu t j < t p (f) thì hệ số b j bị loại khỏi phương trình

3.3.3.2 Kiểm tra sự tương thích của phương trình hồi quy Sự tương thích của phương trình hồi quy so với thực nghiệm được kiểm tra theo tiêu chuẩn Fisher:

- Tính giá trị chuẩn số Fisher Ftt theo công thức sau:

Trong đó: S 2 du – phương sai dư

S 2 th – phương sai tái hiện

- Phương sai dư được xác định theo công thức sau:

Trong đó: yi – giá trị thực nghiệm

Yi – giá trị tính theo phương trình hồi quy

N – số thí nghiệm trong phương án l – số hệ số b có nghĩa

− Phương sai tái hiện được xác định theo phương trình (3.4)

− Xác định giá trị Fb: tra bảng Fb (p, f1, f2) p là mức ý nghĩa đã chọn f1 là bậc tự do của phương sai dư, f1 = N – l

− f2 là bậc tự do của phương sai tái hiện, f2 = n0 – 1

− So sánh giá trị của Ftt và Fb: Nếu Ftn< Fb thì phương trình hồi quy vừa lập phù hợp với thực nghiệm và được dùng đề tìm kiếm tối ưu

Nếu Ftn> Fb thì phương trình hồi quy vừa lập không phù hợp với thực nghiệm và chọn mô tả toán học (thì phương trình hồi quy) ở mức cao hơn.

Phương pháp phân tích kích thước hạt và kiểm tra tính chất vật liệu

− Là một loại kính hiển vi điện tử tạo ra hình ảnh của một mẫu bằng cách quét nó với một chùm electron mang năng lượng cao và các điện tử này tương tác với các điện tử trong mẫu, làm xuất hiện các tín hiệu khác nhau.Kết quả của phương pháp đo SEM cho biết được cấu trúc bề mặt và tính dẫn điện của vật mẫu Máy SEM bao gồm các tín hiệu cơ bản: dòng eclectron phụ, dòng electron quay về, chùm tia X, tia khả kiến, dòng mẫu và chùm electron phát

− Vật mẫu được chiếu bằng một tia electron mang năng lượng cao (1nm)

Sau khi chùm electron phản xạ được một bộ thu ghi lại, tín hiệu nhận được gồm có 3 thông số tọa độ không gian, bao gồm tọa độ X, Y và Z Các thông số này giúp mô tả cấu trúc bề mặt của vật mẫu, cung cấp thông tin về hình dạng, kích thước và đặc điểm bề mặt Tín hiệu phản xạ này đóng vai trò quan trọng trong việc phân tích và đánh giá chất lượng bề mặt, giúp xác định các khuyết tật hoặc các đặc điểm quan trọng khác của vật liệu.

Để xác định thành phần nguyên tố trong mẫu, người ta sử dụng tia X chiếu vào mẫu Giá trị năng lượng bị hạt nhân nguyên tử hấp thụ sẽ cho biết sự có mặt của các nguyên tố.

− Chuẩn bị mẫu trước khi phân tích:

− Mẫu được cho vào dung dịch paracetamol bão hòa + tween 80 0,1 % v/v trong nước cất sau đó đánh siêu âm trong 3 phút Hổn hợp này được tráng thành lớp mỏng và làm khô tự nhiên trước khi phân tích

3.4.2 Phổ FT-IR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy)

− Chuẩn bị mẫu trước khi phân tích:

− Mẫu ở dạng bột khô được rải thành lớp mỏng trước khi phân tích

− Phổ hồng ngoại được dùng để định tính và phân tích định tính mẫu, từ kết quả phân tích phổ ta dự đoán được các nhóm chức dựa vào các tần số đặc trưng trên phổ của các nhóm chức có trong mẫu cần nghiên cứu

− Phổ FT-IR được sử dụng để có được một quang phổ hồng ngoại IR của sự hấp thụ, quang dẫn hoặc tán xạ Raman của một chất rắn , chất lỏng hoặc khí

Phổ FT-IR thu được dữ liệu quang phổ đồng thời trên một dải rộng, mang lại lợi thế vượt trội so với phổ kế phân tán thông thường chỉ đo cường độ trên một dải bước sóng hẹp tại một thời điểm.

− Phổ PT-IR thay vì chiếu một chùm ánh sáng đơn sắc tại mẫu, đối với kỹ thuật này thì chiếu một chùm chứa nhiều tần số ánh sáng cùng một lúc và đo xem bao nhiêu tia bị hấp thu bởi mẫu Các chùm tia được sửa đổi để có một sự kết hợp khác nhau của tần số, cho một điểm dữ liệu thứ hai Quá trình này được lặp lại nhiều lần Tiếp đó, một máy tính sẽ đưa tất cả các dữ liệu và hoạt động ngược trở lại để suy ra những gì sự hấp thụ là tại mỗi bước sóng [21]

KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM

Kiểm tra tính chất hạt bằng phương pháp FT-IR(Fourier Transform Infrared Spectroscopy)

Hình 4.1: Phổ FT-IR của nguyên liệu và sản phẩm paracetamol

Từ kết quả ta có nhận xét rằng sản phẩm tạo thành không bị biến đổi về mặt hóa học so với vật liệu ban đầu.

Đo kích thước và hình dạng hạt bằng phương pháp chụp SEM(Scanning

Hình 4.2: Mẫu nguyên liệu paracetamol

% số hạt tích luỹ số hạt Đường kính trung bình hạt(micromet )

Nguyên liệu số hạt % số hạt tích lũy

Hình 4.3: Đồ thị phân bố kích thước hạt Paracetamol thu được từ thí nghiệm 1 trong điều kiện T hòa tan = 40 o C, P hòa tan = 90 bar, T vòi phun = 80 o C

% số hạt Đường kính trung bình hạt( nanomet)

Thí nghiệm1 số hạt % số hạt tích lũy

% số hạt Đường kính trung bình hạt(nanomet)

Thí nghiệm 2 số hạt % số hạt tích lũy

136 215 216 % số hạt tí ch luỹ

% số hạt Đường kính trung bình hạt(nanomet )

Hình 4.11: Đồ thị phân bố kích thước hạt Paracetamol thu được từ thí nghiệm 9 trong điều kiện T hòa tan = 33,18 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 90 o C

Hinh 4.12: Đồ thị phân bố kích thước hạt Paracetamol thu được từ thí nghiệm 10 trong điều kiện T hòa tan = 66,82 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 90 o C

% số hạt Đường kính trung bình hạt(nanomet

Hình 4.13: Đồ thị phân bố kích thước hạt Paracetamol thu được từ thí nghiệm 11 trong điều kiện T hòa tan = 50 o C, P hòa tan = 69,55 bar, T vòi phun = 90 o C

Hình 4.14: Đồ thị phân bố kích thước hạt Paracetamol thu được từ thí nghiệm 12 trong điều kiện T hòa tan = 50 o C, P hòa tan = 17,45 bar, T vòi phun = 90 o C

% số hạt tí ch luỹ

Hình 4.15: Đồ thị phân bố kích thước hạt Paracetamol thu được từ thí nghiệm 13 trong điều kiện T hòa tan = 50 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 73,18 o C

Hình 4.16: Đồ thị phân bố kích thước hạt Paracetamol thu được từ thí nghiệm 14 trong điều kiện T hòa tan = 50 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 106, 82 o C

96 141 150 151 % số hạt tí ch luỹ

% số hạt tí ch luỹ

% số hạ t Đường kính trung bình hạt(nanomet )

Xây dựng phương trình hồi quy

Bảng 4.1: Bảng số liệu thực nghiệm theo biến mã hoá

− Trong phương pháp bề mặt đáp ứng, ảnh hưởng của các yếu tố lên hàm đáp ứng được xác định bằng giá trị các hệ số của yếu tố mã hóa và ý nghĩa của chúng Các giá trị này càng lớn cho thấy chúng có ảnh hưởng lên hàm đáp ứng và các giá trị p nhỏ hơn 0,05 chứng tỏ chúng có ý nghĩa về mặt thống kê

Các giá trị không có ý nghĩa thống kê là các giá trị lớn hơn 0,05 Những giá trị này bị loại khỏi phương trình hồi quy Giá trị các hệ số của các nhân tố mã hóa và các nhân tố thực được trình bày trong bảng.

Bảng 4.2: Kết quả phân tích đường kính hạt trung bình Nhân tố Hệ số đánh giá Sai số chuẩn Giá trị p Prob > F

Giá trị của p < 0,05 chứng tỏ mô hình sử dụng có ý nghĩa thống kê Theo kết quả phân tích biến, các hệ số B, C, AB, BC, A 2 ,C 2 có ý nghĩa về mặt thống kê Từ đó cho thấy đường kính hạt trung bình của quá trình RESS bị ảnh hưởng bởi các yếu tố áp suất, nhiệt độ hòa tan, nhiệt độ vòi phun Phương trình hồi quy trong trường hợp này có dạng như sau:

Với Y là đường kính trung bình hạt, x1 là nhiệt độ hòa tan, x2 là áp suất hòa tan và x3 là nhiệt độ vòi phun

Hình 4.21: Đồ thị so sánh giá trị thực nghiệm với giá trị dự đoán về đường kính trung bình của hạt tạo thành tại các thí nghiệm

− Từ phương trình hồi quy cho thấy các yếu tố áp suất hòa tan, nhiệt độ hòa tan và nhiệt độ vòi phun trong khoảng khảo sát có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước hạt paracetamol tạo thành

− Các giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán về đường kính trung bình của hạt tạo thành tương đương nhau và gần như nằm trên một trục, đồ thị được biểu diễn trên hình 4.21 Điều đó cho thấy phương trình hồi quy hoàn toàn tương thích với kết quả thực nghiệm và biểu diễn đúng xu hướng của quá trình

Kiểm tra sự tương thích của phương trình hồi quy:

− Tính giá trị phương sai tái hiện S 2 th theo công thức (3.3): S 2 th65,0631

− Tính giá trị phương sai dư S 2 du theo công thức (3.8): S 2 dug2,0564

− Tính giá trị Ftt theo công thức (3.7): Ftt=0,0767

− Tra bảng phân vị phân bố Fisher f 1-p và nội suy giá trị F b (p,f 1 ,f 2 ) với p=0,05, f1, f2=3, tìm được Fb=8,6927

Theo kết quả cho thấy Ftt=0,0767

Tiêu đề	Nghiên cứu tạo hạt Paracetamol bằng kĩ thuật Ress
Tác giả	Nguyễn Thị Thu Thương
Người hướng dẫn	PGS.TS Lê Thị Kim Phụng
Trường học	Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh
Chuyên ngành	Công nghệ Hóa học
Thể loại	Luận văn thạc sĩ
Năm xuất bản	2014
Thành phố	Thành phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	84
Dung lượng	4,62 MB