Luận văn thạc sĩ Công nghệ hóa học: Nghiên cứu tạo hạt Ibuprofen ở kívh thước Nano hoặc Submicro sử dụng kỹ thuật lưu chất siêu tới hạn

So với các phương pháp khác sử dụng lưu chất siêu tới hạn, RESS không sử dụng dung môi hữu cơ, tạo sản phẩm rắn có độ phân bố kích thước hạt rất hẹp và là qui trình đơn giản và dể dàng t

TỔNG QUAN

Kĩ thuật tạo hạt bằng lưu chất siêu tới hạn

2.1.1 Lưu chất siêu tới hạn

Lưu chất siêu tới hạn (supercritical fluid) nói chung được định nghĩa là một trạng thái vật lý của một chất nào đó ở điều kiện nhiệt độ và áp suất cao hơn nhiệt độ tới hạn và áp suất tới hạn Lưu chất siêu tới hạn có các thông số vật lý nằm trong khoảng biến thiên giữa lưu chất ở trạng thái khí và trạng thái lỏng Do mang cả tính chất của chất khí (dễ khuếch tán vào chất khác) và tính chất của chất lỏng ( hòa tan chất ) nên lưu chất siêu tới hạn có rất nhiều ứng dụng trong thực tiễn [1]

CO2 thường được sử dụng làm dung môi siêu tới hạn vì sở hữu nhiều ưu điểm, đặc biệt trong ngành công nghiệp dược phẩm Những đặc tính nổi bật của CO2 bao gồm: không độc hại, dễ cháy, ít phản ứng, hòa tan nhiều loại hợp chất, dễ thu hồi và tái sử dụng.

- Điểm tới hạn thấp (TC = 31,1 0 C, P C = 72,8 atm) vì thế ít tốn năng lượng hơn để đưa CO 2 tới vùng siêu tới hạn

Hình 2.1 Giản đồ pha thể hiện điểm tới hạn của CO 2 [1]

- CO 2 không độc hại, không gây cháy nổ, và có chi phí thấp hơn so với các dung môi hữu cơ thông thường

- Sử dụng CO 2 siêu tới hạn sẽ giúp tăng quá trình truyền khối, do đó làm tăng tốc độ phản ứng

- CO 2 siêu tới hạn có các tính chất vật lý có thể thay đổi theo yêu cầu Khả năng nén cao của lưu chất siêu tới hạn đã cho phép điều chỉnh được tỷ trọng của nó

Vì vậy, có thể điều chỉnh các thông số vật lý phụ thuộc vào tỷ trọng như hằng số điện môi, độ nhớt, hay tính chất của dung môi bằng cách đơn giản là chỉ cần thay đổi nhiệt độ và áp suất của hỗn hợp.

- Độ chọn lọc cao do có thể điều chỉnh các thông số vận hành - Hoàn toàn không sử dụng hoặc chỉ sử dụng rất ít các dung môi hữu cơ, do đó an toàn đối với sức khỏe con người và không ảnh hưởng đến môi trường

- Ưu điểm rất nổi bật của CO 2 siêu tới hạn là khả năng phân riêng sản phẩm, thu hồi và tái sử dụng dung môi Quá trình tách sản phẩm ra khỏi dung môi được thực hiện dễ dàng bằng cách giảm áp suất hoặc nhiệt độ để đưa CO 2 về trạng thái khí Quá trình này đơn giản, ít tốn kém và ít chất thải hơn so với các phương pháp truyền thống Sản phẩm có độ tinh khiết cao, không chứa dung môi độc hại Đây là một điều quan trọng và rất có ý nghĩa đối với dược phẩm – loại sản phẩm hiện nay đang phải chịu rất nhiều qui định khắc khe về chất lượng [1]

2.1.2 Quá trình tạo hạt sử dụng CO 2 siêu tới hạn

Các kĩ thuật này có thể chia làm 2 nhóm chính:

- Lưu chất CO 2 siêu tới hạn được sử dụng như dung môi (used as solvent)

- Lưu chất CO 2 siêu tới hạn được sử dụng như một chất đóng vai trò dung môi ít tan (used as antisolvent)

Nguyên tắc của 2 phương pháp: Ở nhóm kỹ thuật thứ nhất: Dòng dung môi siêu tới hạn bão hòa chất tan được giảm áp suất đột ngột với tốc độ cao thông qua một vòi phun được gia nhiệt Quá trình giảm áp suất đột ngột diễn ra nhờ sự thay đổi áp suất từ áp suất ở trạng thái siêu tới hạn đến áp suất khí quyển Việc này dẫn đến kết quả lượng dung môi bị giảm đột ngột Kết quả là phân tử các chất tan liên kết với nhau tạo thành các hạt nhỏ có kích thước đồng nhất

Nhóm kỹ thuật thứ hai được sử dụng khi chất tan có độ tan kém trong dung môi siêu tới hạn Khi đó, các chất sẽ được hòa tan vào trong một dung môi và cho tiếp xúc với dòng lưu chất siêu tới hạn CO 2 sẽ khuếch tán vào trong dung môi làm cho dung môi bay hơi vào pha khí Sự gia tăng thể tích sẽ làm giảm khối lượng riêng dung môi, dẫn đến các hạt được kết tủa

2 kĩ thuật hiện nay được sử dụng nhiều nhất đại diện cho 2 phương pháp này là RESS và SAS

Tùy từng trường hợp cụ thể mà sử dụng kĩ thuật thích hợp Các kĩ thuật trên không chỉ dùng cho CO 2 và ngày nay chúng đã được biến đổi và cải tiến theo nhiều cách khác nhau cho phù hợp với từng điều kiện cụ thể

Một số kĩ thuật cơ bản dựa trên 2 nguyên tắc trên được tóm tắt ở bảng 2.1 dưới đây

Bảng 2.1: Một số kĩ thuật tạo hạt sử dụng lưu chất siêu tới hạn

Lưu chất siêu tới hạn nhƣ là một dung môi

RESS – Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn (Rapid expansion of supercritical solution)

RESOLV – Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn vào một dung môi lỏng (Rapid Expansion of a Supercritical Solution into a Liquid Solvent)

RESS-SC - Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn sử dụng đồng dung môi rắn (RESS with solid cosolvent)

Lưu chất siêu tới hạn nhƣ là một chất đóng vai trò dung môi ít tan

GAS – Kĩ thuật sử dụng khí làm dung môi (Gaseous Anti Solvent)

PCA – Kĩ thuật tạo hạt bằng dung môi nén (Particles by Compressed Anti-solvent),

SAS – Kĩ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn làm dung môi tạo kết tủa (Supercritical Anti-solvent),

ASES – Kĩ thuật phân tán dung dịch thành aerosol (Aerosol Solvent Extraction System)

SEDS – Kĩ thuật dung dịch được tăng cường khả năng phân tán bằng lưu chất siêu tới hạn (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids)

PGSS – Kĩ thuật tạo hạt từ trạng thái hòa tan của khí bão hòa (Particles from gas saturated solutions process)

2.1.3 Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn - Rapid expansion of supercritical solution (RESS)

RESS là kĩ thuật cơ bản nhất của nhóm kĩ thuật sử dụng CO 2 siêu tới hạn như là một dung môi Độ tan của các hóa chất dược phẩm phụ thuộc nhiều vào áp suất của CO 2 Khi áp suất giảm, độ tan của hóa chất cũng giảm do sự giảm nồng độ CO 2 Ở áp suất cao, thuốc có thể được hòa tan trong CO 2 và khi áp suất giảm xuống áp xuất khí quyển, thuốc sẽ kết tủa thành những hạt nhỏ Việc giảm áp suất có thể được thực hiện rất nhanh, nhanh đến mức CO 2 thoát ra khỏi vòi phun với tốc độ âm thanh Kết quả của việc giảm áp suất nhanh chóng này là tốc độ kết tủa rất nhanh tạo ra các hạt thuốc cực kì nhỏ Quá trình này được gọi là quá trình giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn (RESS)[2]

Thuốc được hòa tan với CO 2 trong một bình áp suất cao Chất tan sau đó được đưa qua một vòi phun để giảm áp suất nhanh chóng Trong nhiều trường hợp, vòi phun được gia nhiệt để tránh bị nghẽn do CO2 bị đông kết khi giãn nở đột ngột Hạt thuốc kết tủa sẽ được thu ở áp suất khí quyển, hoàn toàn khô không chứa dung môi Hình dạng của hạt sản phẩm (tinh thể hay vô định hình) phụ thuộc vào cấu trúc phân tử của thuốc và các điều kiện vận hành RESS như nhiệt độ hòa tan, nhiệt độ vòi phun, áp suất hòa tan, hình dạng vòi phun, khoảng cách từ lỗ phun đến bề mặt thu sản phẩm…

Hình 2.2: Sơ đồ mô tả quá trình RESS [2]

Kĩ thuật RESS có qui trình đơn giản, các thông số vận hành có thể thay đổi linh hoạt và không sử dụng dung môi hữu cơ độc hại nên RESS rất hữu ích Tuy nhiên, nó có một nhược điểm là độ hòa tan thấp của CO 2 đối với các loại thuốc Với việc thêm vào một lượng nhỏ dung môi hỗ trợ như methanol, acetone hay ethanol có thể giúp cải thiện độ tan của các chất trong nhiều trường hợp Ngoài ra sản phẩm sau quá trình RESS dễ bị kết tụ nên việc sản xuất hạt nano không thực sự thuận lợi.[2]

2.1.1.1 Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạn trong dung môi lỏng - Rapid expansion of a supercritical solution into a liquid solvent (RESOLV)

RESSOLV là một kĩ thuật được cải tiến từ RESS bằng cách để chất tan giãn nở trong một chất lỏng thay vì môi trường không khí Việc cải tiến này giúp ngăn chặn sự phát triển hạt trong quá trình giãn nở hay gặp của kĩ thuật RESS Chất lỏng được sử dụng thường là chất hoạt động bề mặt như Tween 80, poly ethylene glycol (PEG)…[13]

2.1.1.2 Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới hạnsử dụng đồng dung môi rắn- Rapid expansion of supercritical solution with solid cosolvent (RESS- SC)

Tharkur và các cộng sự gần đây đã tìm ra 1 hướng giải quyết cả 2 vấn đề của RESS là độ hòa tan kém và sự kết tụ của hạt sản phẩm Tác giả sử dụng một chất đồng dung môi mà có thể ở trạng thái rắn khi ở được phun ra khỏi vòi Chất rắn đồng dung môi (SC) làm tăng khả năng hòa tan của CO 2 siêu tới hạn đồng thời cung cấp một hàng rào ngăn cản sự kết tụ trong quá trình giãn nở

Trong kĩ thuật RESS, tất cả các hạt nhân và hạt kích thước nhỏ của chất tan được bao xung quanh chúng với cùng loại hạt giống nhau Tuy nhiên, trong kĩ thuật

RESS-SC các hạt nhỏ này được bao quanh bởi các hạt SC dư Chúng làm giảm khả năng các hạt chất tan lớn lên do kết tụ

Việc lựa chọn chính xác các SC là chìa khóa cho thành công của RESS-SC Các chất SC tiềm năng phải đáp ứng được các yêu cầu sau:

Ibuprofen

Ibuprofen là một loại thuốc kháng viên không có cấu trúc streroid (NSAID - non- steroidal anti-inflammatory drug) là dẫn xuất từ acid propionic Nó được dùng để giảm các triệu chứng viêm khớp, sốt, và như một thuốc giảm đau, đặc biệt là nơi bị viêm Ibuprofen còn được biết là một loại thuốc chống tập kết tiểu cầu, mặc dù tác dụng này tương đối yếu và ngắn so với aspirin hay các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác Ibuprofen là một thuốc cơ bản có trong danh mục thuốc thiết yếu của Tổ chức y tế thế giới WHO dành cho y tế cơ sở [26]

Tên IUPAC: (RS) -2 - (4 - (2-methylpropyl) phenyl) axit propanoic

Ibuprofen, giống như các dẫn xuất 2-arylpropionate khác (bao gồm ketoprofen, flurbiprofen, naproxen), chứa một trung tâm lập thể trong vị trí α của propionate phân nửa Như vậy, có hai đồng phân đối quang của ibuprofen, với tiềm năng cho các hiệu ứng sinh học và sự trao đổi chất khác nhau cho mỗi đồng phân

Trên thực tế (S)-(+)- ibuprofen (dexibuprofen) là hình thức hoạt động cả trong ống nghiệm (invitro) và thực nghiệm (invivo)

Hầu hết các công thức ibuprofen hiện nay trên thị trường là các hỗn hợp racemic [27]

Hình 2.15 Công thức cấu tạo của ibuprofen

Hình 2.16: Công thức cấu tạo của 2 đồng phân ibuprofen [27]

Thuốc chống viêm non-steroid như ibuprofen hoạt động bằng cách ức chế các enzyme cyclooxygenase (COX) chuyển đổi acid arachidonic thành Prostagladin H 2 (PGH 2 ) PGH 2 đến lượt nó, được chuyển đổi bởi enzyme khác thành một số prostagladin khác (là các chất trung gian của đau viêm và sốt) và thromboxan A2 có tác dụng kích thích kết tập tiểu cầu, dẫn đến sự hình thành cục nghẽn

Như aspirin, indomethacin và hầu hết các NSAID khác, ibuprofen được xem là một thuốc không ức chế chọn lọc COX- ; nó ức chế cả hai loại cyclooxygenase, COX-1 và COX-2 Các tác dụng giảm đau, hạ sốt, và chống viêm NSAID đạt được khi ức chế COX-2, trong khi sự ức chế COX-1 sẽ gây nên các tác dụng không mong muốn trong kết tập tiểu cầu và đường tiêu hóa Tuy nhiên, vai trò của các đồng chất COX riêng rẽ trong tác dụng giảm đau, chống viêm và phá hủy dạ dày của các NSAID là không rõ ràng và các chất khác nhau gây ra mức độ giảm đau và phá hủy dạ dày khác nhau [28]

Ibuprofen bắt nguồn từ propionic axit do Tập đoàn Boots nghiên cứu trong những năm 1960 Ibuprofen được Stewart Adams cùng các đồng sự John Nicholson, Andrew RM Dunlop, Jeffery Bruce Wilson & Colin Burrows phát hiện và được cấp bằng sáng chế năm 1961 Thuốc được đưa vào điều trị cho viêm đa khớp dạng thấp tại Anh năm 1969, và tại Hoa Kỳ năm 1974 Adams sau đó đã được trao tặng danh hiệu Hiệp sĩ Anh vào năm 1987 Boots được tặng Giải thưởng của Nữ Hoàng dành cho doanh nghiệp vì sự phát triển của thuốc vào năm 1987[29]

Liều ibuprofen thấp (200 mg, và đôi khi là 400 mg) được cung cấp không cần đơn (OTC) tại hầu hết các nước Ibuprofen có thời gian hoạt động phụ thuộc liều vào khoảng 4-8 giờ, lâu hơn so với thời gian bán thải Liều khuyến cáo khác nhau tùy thuộc khối lượng cơ thể và chỉ định Nói chung, liều uống khoảng 200–400 mg (5–

10 mg / kg ở trẻ em) mỗi 4-6 giờ, liều tối đa hàng ngày thường là 800–1200 mg

Liều 1200 mg được coi là liều tối đa hàng ngày với thuốc uống không đơn (OTC), còn ở cơ sở y tế, liều tối đa hàng ngày có thể tới 2400 mg Không giống như aspirin dễ bị phá hủy trong trong nước, ibuprofen ổn định do đó có thể dùng ở dạng gel hấp thụ qua da và có thể được sử dụng trong chấn thương thể thao, với ít rủi ro về vấn đề tiêu hóa [30]

2.2.4 Tác dụng đang nghiên cứu

Ibuprofen đôi khi được sử dụng trong điều trị mụn trứng cá, vì tính chống viêm của ibuprofen và đã được bán tại Nhật Bản dưới dạng liên quan cho người bị trứng cá

Như các NSAID khác, ibuprofen có thể hữu ích trong điều trị chứng hạ huyết áp tư thế

Trong một số nghiên cứu, ibuprofen cho thấy kết quả vượt trội so với một giả dược trong dự phòng bệnh Alzeimer, khi được dùng liều thấp trong một thời gian dài

Những nghiên cứu thêm là cần thiết để xác nhận kết quả trước khi ibuprofen có thể được đề nghị cho chỉ định này

Ibuprofen có liên quan đến nguy cơ mắc Parkinson thấp hơn, có thể trì hoãn hoặc ngăn chặn bệnh này Aspirin, một loại NSAID khác, và paracetamol không có hiệu lực đối với nguy cơ này Cần những nghiên cứu thêm để chắc chắn trước khi sử dụng tác dụng này của ibuprofen[31]

Việc tổng hợp các hợp chất này là một nghiên cứu trường hợp phổ biến trong hóa học xanh Tổng hợp Boots ban đầu của ibuprofen bao gồm sáu bước, bắt đầu với phản ứng acetyl hóa Friedel-Craftss của isobutylbenzene Phản ứng với chloroacetate ethyl (phản ứng Darzens ) cho α, β-epoxy ester, đó là thủy phân và decarboxylated thành aldehyde Phản ứng với hydroxylamin cho oxime, được chuyển đổi với nitrile , sau đó thủy phân thành axit mong muốn [32]:

Hình 2.17 Phản ứng tổng hợp ibuprofen [32]

Quy trình tổng hợp cải tiến đạt giải Presidential Green Chemistry Challenge 1997 của BHC chỉ có ba bước.

Sau một phản ứng acetyl hóa tương tự, hydrohóa với xúc tác niken tạo thành rượu sau đó trải qua quá trình carbony hóa xúc tác palladium:

Hình 2.18 Phản ứng tổng hợp ibuprofen [33]

2.2.6 Tổng quan tình hình nghiên cứu ibuprofenbằng RESS trên thế giới

A Hezave [9] đã khảo sát ảnh hưởng khi thay đổi các đặc tính vòi phun đối với kích thước hạt sản phẩm ibuprofen Đường kính vòi phun, độ dài vòi là 2 thông số được khảo sát Hezave đã lần lượt khảo sát ở các loại đường kính vòi phun khác nhau: 450, 650, 1000, 1200 và 1700 àm Kết quả cho thấy đường kớnh vũi phun 450 àm tạo được hạt sản phẩm cú kớch thước trung bỡnh nhỏ nhất 0,88 àm và ngược lại, vũi phun đường kớnh 1700 àm cho sản phẩm cú kớch thước trung bỡnh lớn nhất 3,65 àm Hezave cũng đó khảo sỏt ảnh hưởng cỏc độ dài vũi phun từ 2mm đến 15mm

Chiều dài vòi phun ảnh hưởng đến kích thước hạt sản phẩm, vòi phun dài tạo ra sản phẩm có kích thước lớn hơn so với vòi phun ngắn do kéo dài thời gian phát triển hạt bên trong vòi.

Theo D Kayrak, khi tăng khoảng cách từ vòi phun đến đĩa thu hồi sẽ làm tăng đường kính trung bình của các hạt ibuprofen trong quá trình RESS Nguyên nhân là do khi khoảng cách phun được tăng lên sẽ làm tăng thời gian tồn tại của các hạt trong buồng giãn nở, nên thời gian phát triển của hạt cũng dài hơn Do đó, kích thước của các hạt ibuprofen sẽ tăng lên

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị

Ibuprofen (99,7%) dạng bột trắng khô Nguồn gốc: Aldrich Sigma

Bảng 3.1 Các loại hóa chất sử dụng trong quá trình thí nghiệm

STT Hóa chất Độ tinh khiết (%)

Nguồn gốc Mục đích sử dụng

Dùng làm lưu chất siêu tới hạn để hòa tan ibuprofen

2 Ethanol 95% Việt Nam Dùng để vệ sinh thiết bị và dụng cụ thí nghiệm

80 >97% Trung Quốc Dùng để pha dung môi đo

Thiết bị tạo hạt dung môi siêu tới hạn RESS - Thar SFC, xuất xứ Hoa Kỳ, được sử dụng trong phòng thí nghiệm, bao gồm:

- Bình hình trụ chứa dung môi CO 2 - Bình hòa tan cao áp

 Áp suất làm việc tối đa: 400bar

 Nhiệt độ làm việc tối đa: 373K

 Đường kính: d = 0,004inch - Thiết bị khuấy trộn

- Thiết bị trao đổi nhiệt - Thiết bị làm lạnh

 Tốc độ dòng tối đa: 50g/phút

 Áp suất tối đa: 600bar - Màn hình điều khiển

Hình 3.1 Sơ đồ hệ thống tạo hạt dung môi siêu tới hạn RESS

Các bước thực hiện

Hình 3.2 Sơ đồ qui trình thí nghiệm

3.3 Qui trình hệ thống RESS

Tối ưu hóa theo đường kính trung bình hạt

Phân tích hóa lý xác định tính chất So sánh với nguyên liêu ban đầu

Tiến hành thí nghiệm theo bảng qui hoạch thực nghiệm

Xác định các yếu tố ảnh hưởng Chọn khoảng khảo sát

Xác định tính chất Xác định lượng mẫu thí nghiệm

Hình 3.3 Sơ đồ qui trình RESS

CO 2 chứa trong bình khí nén sẽ được làm lạnh ở 5 ºC sau đó được nén đến đến áp suất hoạt động bằng bơm cao áp rồi đưa vào bình hòa tan đã chứa sẵn nguyên liệu là ibuprofen dạng bột khô Tại đây có thiết bị gia nhiệt giúp điều chỉnh nhiệt độ hòa tan và cánh khuấy hỗ trợ cho quá trình hòa tan nguyên liệu trong bình hòa tan

Nguyên liệu sau khi được hòa tan sẽ theo dòng CO 2 siêu tới hạn qua một hệ thống vòi phun để tạo hạt Sản phẩm bị giảm áp đột ngột khi bị phun ra áp suất khí quyển với một vận tốc nhanh sẽ tạo thành các hạt có kích thước nhỏ CO 2 trở thành dạng khí nhanh chóng tách ra khỏi sản phẩm

Phương trình hồi qui của hàm mục tiêu là đường kính trung bình của hạt tạo thành được xác định theo 3 biến: Z

3.4.1 Chọn các yếu tố ảnh hưởng

Trong quá trình tạo hạt bằng phương pháp RESS, các hàm mục tiêu phải chịu tác động của nhiều yếu tố công nghệ, tùy điều kiện thiết bị, ta gọi các yếu tố ảnh hưởng là Z 1, Z 2, Z 3 …

- Z 1 : Nhiệt độ hòa tan, o C - Z 2 : Áp suất hòa tan, bar - Z 3 : Nhiệt độ vòi phun, o C - Y: Đường kính trung bình của hạt tạo thành, μm

Phương trình biểu diễn mối quan hệ có dạng:

3.4.2 Thực hiện bài toán quy hoạch thực nghiệm

3.4.2.1 Chọn phương án quy hoạch

Chọn phương án qui hoạch theo phương pháp nghiên cứu bề mặt hàm đáp ứng, với k yếu tố ảnh hưởng độc lập

Phương trình hoài quy có dạng: Ŷ1 = b o + b 1 x 1 + b 2 x 2 + b 3 x 3 + b 11 x 1 2 + b 22 x 2 2 + b 33 x 3 2 + b 12 x 1 x 2 + b 13 x 1 x 3 + b 23 x 2 x 3 (3.1)

Với: b o là hằng số b 1 , b 2 , b 3 là các hệ số bậc 1 b 11 , b 22 , b 33 là các hệ số bậc 2 b 13 , b 12 , b 23 là các hệ số tương tác.[36]

3.4.2.2 Tổ chức thí nghiệm theo mô hình nghiên cứu bề mặt hàm đáp ứng[36]

Trong nghiên cứu này, chúng ta khảo sát k = 3 yếu tố độc lập ảnh hưởng đến kích thước hạt tạo thành, do đó số thí nghiệm trong phương án là:

N = 2 k + 2k + n o = 2 3 + 2.3 + 4 = 18 Chọn số thí nghiệm tại tâm: no = 4 Cánh tay đòn sao α = 2

Mức độ của các biến độc lập được mô tả trong bảng 3.2:

Bảng 3.2: Điều kiện thí nghiệm được chọn

Các yếu tố ảnh hưởng

Từ cách chọn phương án và điều kiện thí nghiệm, chúng ta xây dựng ma trận thực nghiệm theo biến mã và tiến hành thí nghiệm theo ma trận

Sau đó, chúng ta tiến hành 4 thí nghiệm tại tâm phương án

Bảng 3.3: Ma trận kế hoạch hóa của phương án

3.4.2.3 Tính toán xác định phương trình hồi quy[36]

Trong phương trình hồi quy, các hệ số b 1 , b 2, …, b 23 được tính dựa trên các số liệu thực nghiệm theo các phương trình sau:

Với j u = (1, 2,…, k); k là số yếu tố ảnh hưởng i = (1, 2,…, N); N là số thí nghiệm

3.4.3 Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số và sự tương thích của phương trình hồi quy so với thực nghiệm

3.4.3.1 Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số[36] Để kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số b trong phương trình hồi quy, chúng ta cần xác định các thông số sau:

Phương sai tái hiện: Chọn phương án thí nghiệm tại tâm, phương sai tái hiện được xác định theo phương trình sau:

Với: y 0i – giá trị đo được ở lần lặp thứ i y 0– là giá trị trung bình của n0 lần lặp n 0 – số thí nghiệm tại tâm

Sai số chuẩn của hệ số bj : b i th

 N (3.5) Tính ý nghĩa của hệ số b được kiểm định theo tiêu chuẩn Student (t) như sau:

- Xác định giá trị tj của các hệ số theo phương trình sau: j j bj t b

So sánh giá trị t j và chuẩn số Student tra bảng t p (f) ứng với mức ý nghĩa p và bậc tự do f, f = n 0 – 1

 Nếu tj> t p (f) thì hệ số bj có nghĩa

 Nếu tj< t p (f) thì hệ số bj bị loại khỏi phương trình

3.4.3.2 Kiểm tra sự tương thích của phương trình hồi quy[36]

Sự tương thích của phương trình hồi quy so với thực nghiệm được kiểm tra theo tiêu chuẩn Fisher:

- Tính giá trị chuẩn số Fisher F tt theo công thức sau:

Trong đó: S 2 du – phương sai dư

S 2 th – phương sai tái hiện

- Phương sai dư được xác định theo công thức sau:

Trong đó: y i – giá trị thực nghiệm

Y i – giá trị tính theo phương trình hồi quy

N – số thí nghiệm trong phương án l – số hệ số b có nghĩa

- Phương sai tái hiện được xác định theo phương trình (3.4)

- Xác định giá trị F b : tra bảng F b (p, f 1 , f 2 ) p là mức ý nghĩa đã chọn f 1 là bậc tự do của phương sai dư, f1 = N – l

- f 2 là bậc tự do của phương sai tái hiện, f 2 = n 0 – 1

- So sánh giá trị của F tt và F b :

Nếu F tn < F b thì phương trình hồi quy vừa lập phù hợp với thực nghiệm và được dùng đề tìm kiếm tối ưu

Nếu F tn > F b thì phương trình hồi quy vừa lập không phù hợp với thực nghiệm và chọn mô tả toán học (thì phương trình hồi quy) ở mức cao hơn

3.5 Phân tích kích thước hạt và tính chất của vật liệu

Phân tích kích thước hạt và tính chất của vật liệutrước và sau khi tạo hạt bằng máy đo tán xạ ánh sáng động DLS, DSC, FT-IR và kính hiển vi điện tử quét SEM

3.5.1 Phương pháp Tán xạ ánh sáng động DLS - Dynamic Ligh Scattering

(Phân tích tại phòng Thí nghiệm trọng điệm CNHH & Dầu khí Đại học Quốc gia TP.HCM)

Phương pháp DLS là một kỹ thuật vật lý được dùng để đo sự phân bố kích thước hạt của các hệ phân tán khác nhau trong pha lỏng

Khi một chùm ánh sáng đi qua một hệ phân tán, các hạt lở lửng sẽ làm phân tán ánh sáng ra tất cả các hướng Nếu sử dụng một nguồn ánh sáng truyền thẳng và đơn sắc như tia laser, ta có thể quan sát sự phụ thuộc vào thời gian và sự biến đổi cường độ ánh sáng phân tán bằng cách sử dụng một hệ thống dò như các sợi cảm quang có khả năng hoạt động trong chế độ đếm photon và đầu dò thích hợp[37]

Dựa trên nguyên lý thuyết chuyển động ngẫu nhiên (chuyển động Brown), các phân tử hay hạt lớn chuyển động chậm hơn so với các phân tử nhỏ, đầu dò sẽ chỉ ra sự sai biệt cường độ tán xạ khác nhau trong khoảng thời gian rất nhỏ δt [37]

Hình 3.4 Các quá trình của phương pháp đo DLS [37]

Từ kết quả đầu dò đưa ra, dựa trên định luật tán xạ Rayleigh hay tán xạ Mie cùng với các hệ thống công thức và bảng tham chiếu có sẵn mà thiết bị cho ta các biểu đồ phân bố kích thước hạt tương ứng

3.5.1.2 Chuẩn bị dung môi phân tích

Xác định dung môi phân tích rất quan trọng đối với phương pháp đo DLS Nếu chọn dung môi không thích hợp sẽ dễ dẫn tới kết quả bị sai lệch Tiến hành đo DLS nguyên liệu và sản phẩm ibuprofen với 4 loại dung môi khác nhau:

- Nước cất - Dung dịch ibuprofen bão hòa trong nước cất - Dung dịch tween 80 0,1% trong nước cất - Dung dịch ibuprofen bảo hòa + tween 80 0,1 % trong nước cất

3 loại dung môi đầu tiên đều cho kết quả không ổn định, chỉ có dung dịch ibuprofen bão hòa + tween 80 0,1 % trong nước cất thích hợp làm dung môi phân tích DLS đối với loại hóa chất ibuprofen

Phương pháp pha dung môi:

- Becher nước cất được khuấy và gia nhiệt đến 50 – 60 o C bằng bếp từ

- Ibuprofen được cho vào từ từ mỗi lần 1 lượng nhỏ cho đến khi dung dịch trở thành bão hòa 1 lít nước cất cần khoảng 100mg ibuprofen

- Để nguội và để lắng dung dịch trên, sau đó lọc bỏ phần kết tủa

- Cho vào 1 lít dung môi trên 1 ml tween 80 sau đó đánh siêu âm trong 30 phút

Mỗi 1 lần đo DLS cần khoảng 200ml dung môi

3.5.2 Phương pháp đo cấu tr c hạt SEM - Scanning Electron Microscope

(Phân tích tại Viện Khoa học vật liệu ứng dụng Tp.Hồ Chí Minh)

Là một loại kính hiển vi điện tử tạo ra hình ảnh của 1 mẫu bằng cách quét nó với một chùm electron mang năng lượng cao Các điện tử này tương tác với các điện tử trong mẫu, làm xuất hiện các tín hiệu khác nhau có thể được phát hiện Kết quả của phương pháp đo SEM cho biết được cấu trúc bề mặt và tính dẫn điện của vật mẫu

Một máy SEM bao gồm các tín hiệu cơ bản: dòng eclectron phụ, dòng electron quay về, chùm tia X, tia khả kiến, dòng mẫu và chùm electron phát

Vật mẫu được chiếu bằng một tia electron mang năng lượng cao (1nm) Sau khi bị mẫu hấp thụ chùm electron phản xạ được một detecter ghi nhận, tín hiệu này gồm 3 thông số tọa độ không gian giúp mô tả cấu trúc bề mặt vật Để xác định thành phần và sự phong phúcủa các nguyên tố có trong mẫu, người ta dùng tia X chiếu vào mẫu Từ giá trị năng lượng bị hạt nhân nguyên tử hấp phụ, họ có thể xác định được sự có mặt của các nguyên tố [38]

Chuẩn bị mẫu trước khi phân tích:

Mẫu được cho vào dung dịch ibuprofen bão hòa + tween 80 0,1 % v/v trong nước cất sau đó đánh siêu âm trong 3 phút Hổn hợp này được tráng thành lớp mỏng và làm khô hoàn toàn trước khi phân tích

3.5.3 Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai DSC - Differential Scanning

Nhiệt lượng kế quét vi sai (thực hiện theo nguyên lý đo vi sai) tức là đo nhiệt lượng đồng thời trên mẫu và mẫu so sánh (reference) để xác định sự thay đổi nhiệt lượng theo nhiệt độ hoặc thời gian, đơn vị mW/s hoặc J/s Kết quả của phân tích DSC cung cấp các thông tin định tính và định lượng về sự thay đổi vật lý, hóa học của vật liệu, bao gồm quá trình tỏa nhiệt (exothermic), thu nhiệt (endothermic), hoặc sự thay đổi về nhiệt dung Ưu điểm lớn nhất của phương pháp phân tích DSC là rất dễ sử dụng để phân tích, do công đoạn chuẩn bị mẫu rất đơn giản (hoặc không có công đoạn chuẩn bị mẫu) Vì vậy, phân tích DSC rất nhanh và dễ thực hiện[39]

Hình 3.5: Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai (DSC)[40]

Phương pháp này có thể phân tích các tính chất của mẫu như nhiệt độ nóng chảy, nhiệt độ sôi, nhiệt độ và thời gian tinh thể hóa, mức độ tinh thể hóa, cơ chế của phản ứng, độ tinh khiết của vật liệu Phương pháp có thể bị ảnh hưởng do các yếu tố như tạp chất, lượng mẫu, tốc độ nâng nhiệt, tốc độ scan, chén chứa mẫu, khoảng nhiệt độ khảo sát và yếu tố môi trường

Các thông số kỹ thuật của quá trình bao gồm:

- Sử dụng máy đo DSC 8000_Perkin Elmer - Tốc độ gia nhiệt: 5 o C/phút

- Khoảng đo: 30 – 120 o C - Tốc độ dòng Nitơ: 20ml/phút - Sử dụng chén aluminium để chứa mẫu Lượng mẫu nguyên liệu là 1,41mg và lượng sản phẩm là 1,31mg

3.5.4 Phổ FT-IR, Fourier transform infrared spectroscopy

(Phân tích tại phòng Phân tích Hóa lý – Viện Khoa học vật liệu ứng dụng Tp.Hồ Chí Minh)

Quy hoạch thực nghiệm

Nguyên liệu hòa tan trong CO2 siêu tới hạn được đưa qua hệ thống vòi phun để tạo hạt Khi thoát ra khỏi hệ thống này, áp suất giảm đột ngột, sản phẩm bị giảm áp đột ngột với tốc độ cao, giúp hình thành các hạt có kích thước nhỏ Sau đó, CO2 nhanh chóng chuyển sang trạng thái khí và tách khỏi sản phẩm.

Phương trình hồi qui của hàm mục tiêu là đường kính trung bình của hạt tạo thành được xác định theo 3 biến: Z

3.4.1 Chọn các yếu tố ảnh hưởng

Trong quá trình tạo hạt bằng phương pháp RESS, các hàm mục tiêu chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố công nghệ Tùy thuộc vào điều kiện thiết bị, các yếu tố này được gọi là Z1, Z2, Z3,

- Z 1 : Nhiệt độ hòa tan, o C - Z 2 : Áp suất hòa tan, bar - Z 3 : Nhiệt độ vòi phun, o C - Y: Đường kính trung bình của hạt tạo thành, μm

Phương trình biểu diễn mối quan hệ có dạng:

3.4.2 Thực hiện bài toán quy hoạch thực nghiệm

3.4.2.1 Chọn phương án quy hoạch

Chọn phương án qui hoạch theo phương pháp nghiên cứu bề mặt hàm đáp ứng, với k yếu tố ảnh hưởng độc lập

Phương trình hoài quy có dạng: Ŷ1 = b o + b 1 x 1 + b 2 x 2 + b 3 x 3 + b 11 x 1 2 + b 22 x 2 2 + b 33 x 3 2 + b 12 x 1 x 2 + b 13 x 1 x 3 + b 23 x 2 x 3 (3.1)

Với: b o là hằng số b 1 , b 2 , b 3 là các hệ số bậc 1 b 11 , b 22 , b 33 là các hệ số bậc 2 b 13 , b 12 , b 23 là các hệ số tương tác.[36]

3.4.2.2 Tổ chức thí nghiệm theo mô hình nghiên cứu bề mặt hàm đáp ứng[36]

Trong nghiên cứu này, chúng ta khảo sát k = 3 yếu tố độc lập ảnh hưởng đến kích thước hạt tạo thành, do đó số thí nghiệm trong phương án là:

N = 2 k + 2k + n o = 2 3 + 2.3 + 4 = 18 Chọn số thí nghiệm tại tâm: no = 4 Cánh tay đòn sao α = 2

Mức độ của các biến độc lập được mô tả trong bảng 3.2:

Bảng 3.2: Điều kiện thí nghiệm được chọn

Các yếu tố ảnh hưởng

Từ cách chọn phương án và điều kiện thí nghiệm, chúng ta xây dựng ma trận thực nghiệm theo biến mã và tiến hành thí nghiệm theo ma trận

Sau đó, chúng ta tiến hành 4 thí nghiệm tại tâm phương án

Bảng 3.3: Ma trận kế hoạch hóa của phương án

3.4.2.3 Tính toán xác định phương trình hồi quy[36]

Trong phương trình hồi quy, các hệ số b 1 , b 2, …, b 23 được tính dựa trên các số liệu thực nghiệm theo các phương trình sau:

Với j u = (1, 2,…, k); k là số yếu tố ảnh hưởng i = (1, 2,…, N); N là số thí nghiệm

3.4.3 Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số và sự tương thích của phương trình hồi quy so với thực nghiệm

3.4.3.1 Kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số[36] Để kiểm tra tính ý nghĩa của các hệ số b trong phương trình hồi quy, chúng ta cần xác định các thông số sau:

Phương sai tái hiện: Chọn phương án thí nghiệm tại tâm, phương sai tái hiện được xác định theo phương trình sau:

Với: y 0i – giá trị đo được ở lần lặp thứ i y 0– là giá trị trung bình của n0 lần lặp n 0 – số thí nghiệm tại tâm

Sai số chuẩn của hệ số bj : b i th

 N (3.5) Tính ý nghĩa của hệ số b được kiểm định theo tiêu chuẩn Student (t) như sau:

- Xác định giá trị tj của các hệ số theo phương trình sau: j j bj t b

So sánh giá trị t j và chuẩn số Student tra bảng t p (f) ứng với mức ý nghĩa p và bậc tự do f, f = n 0 – 1

 Nếu tj> t p (f) thì hệ số bj có nghĩa

 Nếu tj< t p (f) thì hệ số bj bị loại khỏi phương trình

3.4.3.2 Kiểm tra sự tương thích của phương trình hồi quy[36]

Sự tương thích của phương trình hồi quy so với thực nghiệm được kiểm tra theo tiêu chuẩn Fisher:

- Tính giá trị chuẩn số Fisher F tt theo công thức sau:

Trong đó: S 2 du – phương sai dư

S 2 th – phương sai tái hiện

- Phương sai dư được xác định theo công thức sau:

Trong đó: y i – giá trị thực nghiệm

Y i – giá trị tính theo phương trình hồi quy

N – số thí nghiệm trong phương án l – số hệ số b có nghĩa

- Phương sai tái hiện được xác định theo phương trình (3.4)

- Xác định giá trị F b : tra bảng F b (p, f 1 , f 2 ) p là mức ý nghĩa đã chọn f 1 là bậc tự do của phương sai dư, f1 = N – l

- f 2 là bậc tự do của phương sai tái hiện, f 2 = n 0 – 1

- So sánh giá trị của F tt và F b :

Nếu F tn < F b thì phương trình hồi quy vừa lập phù hợp với thực nghiệm và được dùng đề tìm kiếm tối ưu

Nếu F tn > F b thì phương trình hồi quy vừa lập không phù hợp với thực nghiệm và chọn mô tả toán học (thì phương trình hồi quy) ở mức cao hơn.

Phân tích kích thước hạt và tính chất của vật liệu

Phân tích kích thước hạt và tính chất của vật liệu trước và sau khi tạo hạt bằng các kỹ thuật hiện đại như tán xạ ánh sáng động (DLS), nhiệt lượng kế quét (DSC), quang phổ hồng ngoại Fourier biến đổi (FT-IR) và kính hiển vi điện tử quét (SEM) đóng vai trò quan trọng trong quá trình lập rõ đặc trưng và đánh giá hiệu quả của quá trình tạo hạt Các phương pháp này cung cấp thông tin toàn diện về kích thước, hình dạng, cấu trúc, thành phần và tính chất nhiệt của vật liệu, giúp tối ưu hóa điều kiện tạo hạt, đảm bảo chất lượng sản phẩm và đáp ứng yêu cầu cụ thể trong các ứng dụng khác nhau.

3.5.1 Phương pháp Tán xạ ánh sáng động DLS - Dynamic Ligh Scattering

Phương pháp DLS là một kỹ thuật vật lý được dùng để đo sự phân bố kích thước hạt của các hệ phân tán khác nhau trong pha lỏng

Khi một chùm ánh sáng đi qua một hệ phân tán, các hạt lở lửng sẽ làm phân tán ánh sáng ra tất cả các hướng Nếu sử dụng một nguồn ánh sáng truyền thẳng và đơn sắc như tia laser, ta có thể quan sát sự phụ thuộc vào thời gian và sự biến đổi cường độ ánh sáng phân tán bằng cách sử dụng một hệ thống dò như các sợi cảm quang có khả năng hoạt động trong chế độ đếm photon và đầu dò thích hợp[37]

Dựa trên nguyên lý thuyết chuyển động ngẫu nhiên (chuyển động Brown), các phân tử hay hạt lớn chuyển động chậm hơn so với các phân tử nhỏ, đầu dò sẽ chỉ ra sự sai biệt cường độ tán xạ khác nhau trong khoảng thời gian rất nhỏ δt [37]

Hình 3.4 Các quá trình của phương pháp đo DLS [37]

Từ kết quả đầu dò đưa ra, dựa trên định luật tán xạ Rayleigh hay tán xạ Mie cùng với các hệ thống công thức và bảng tham chiếu có sẵn mà thiết bị cho ta các biểu đồ phân bố kích thước hạt tương ứng

3.5.1.2 Chuẩn bị dung môi phân tích

Xác định dung môi phân tích rất quan trọng đối với phương pháp đo DLS Nếu chọn dung môi không thích hợp sẽ dễ dẫn tới kết quả bị sai lệch Tiến hành đo DLS nguyên liệu và sản phẩm ibuprofen với 4 loại dung môi khác nhau:

- Nước cất - Dung dịch ibuprofen bão hòa trong nước cất - Dung dịch tween 80 0,1% trong nước cất - Dung dịch ibuprofen bảo hòa + tween 80 0,1 % trong nước cất

Trong đánh giá thử nghiệm, 3 loại dung môi ban đầu chưa ổn định Sau quá trình thử nghiệm, dung dịch ibuprofen bão hòa kết hợp với 0,1% Tween 80 trong nước cất được chứng minh là dung môi phân tích DLS phù hợp nhất đối với hóa chất ibuprofen.

Phương pháp pha dung môi:

- Becher nước cất được khuấy và gia nhiệt đến 50 – 60 o C bằng bếp từ

- Ibuprofen được cho vào từ từ mỗi lần 1 lượng nhỏ cho đến khi dung dịch trở thành bão hòa 1 lít nước cất cần khoảng 100mg ibuprofen

- Để nguội và để lắng dung dịch trên, sau đó lọc bỏ phần kết tủa

- Cho vào 1 lít dung môi trên 1 ml tween 80 sau đó đánh siêu âm trong 30 phút

Mỗi 1 lần đo DLS cần khoảng 200ml dung môi

3.5.2 Phương pháp đo cấu tr c hạt SEM - Scanning Electron Microscope

(Phân tích tại Viện Khoa học vật liệu ứng dụng Tp.Hồ Chí Minh)

Là một loại kính hiển vi điện tử tạo ra hình ảnh của 1 mẫu bằng cách quét nó với một chùm electron mang năng lượng cao Các điện tử này tương tác với các điện tử trong mẫu, làm xuất hiện các tín hiệu khác nhau có thể được phát hiện Kết quả của phương pháp đo SEM cho biết được cấu trúc bề mặt và tính dẫn điện của vật mẫu

Một máy SEM bao gồm các tín hiệu cơ bản: dòng eclectron phụ, dòng electron quay về, chùm tia X, tia khả kiến, dòng mẫu và chùm electron phát

Vật mẫu được chiếu bằng một tia electron mang năng lượng cao (1nm) Sau khi bị mẫu hấp thụ chùm electron phản xạ được một detecter ghi nhận, tín hiệu này gồm 3 thông số tọa độ không gian giúp mô tả cấu trúc bề mặt vật Để xác định thành phần và sự phong phúcủa các nguyên tố có trong mẫu, người ta dùng tia X chiếu vào mẫu Từ giá trị năng lượng bị hạt nhân nguyên tử hấp phụ, họ có thể xác định được sự có mặt của các nguyên tố [38]

Chuẩn bị mẫu trước khi phân tích:

Mẫu được cho vào dung dịch ibuprofen bão hòa + tween 80 0,1 % v/v trong nước cất sau đó đánh siêu âm trong 3 phút Hổn hợp này được tráng thành lớp mỏng và làm khô hoàn toàn trước khi phân tích

3.5.3 Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai DSC - Differential Scanning

Nhiệt lượng kế quét vi sai (thực hiện theo nguyên lý đo vi sai) tức là đo nhiệt lượng đồng thời trên mẫu và mẫu so sánh (reference) để xác định sự thay đổi nhiệt lượng theo nhiệt độ hoặc thời gian, đơn vị mW/s hoặc J/s Kết quả của phân tích DSC cung cấp các thông tin định tính và định lượng về sự thay đổi vật lý, hóa học của vật liệu, bao gồm quá trình tỏa nhiệt (exothermic), thu nhiệt (endothermic), hoặc sự thay đổi về nhiệt dung Ưu điểm lớn nhất của phương pháp phân tích DSC là rất dễ sử dụng để phân tích, do công đoạn chuẩn bị mẫu rất đơn giản (hoặc không có công đoạn chuẩn bị mẫu) Vì vậy, phân tích DSC rất nhanh và dễ thực hiện[39]

Hình 3.5: Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai (DSC)[40]

Phương pháp này có thể phân tích các tính chất của mẫu như nhiệt độ nóng chảy, nhiệt độ sôi, nhiệt độ và thời gian tinh thể hóa, mức độ tinh thể hóa, cơ chế của phản ứng, độ tinh khiết của vật liệu Phương pháp có thể bị ảnh hưởng do các yếu tố như tạp chất, lượng mẫu, tốc độ nâng nhiệt, tốc độ scan, chén chứa mẫu, khoảng nhiệt độ khảo sát và yếu tố môi trường

Các thông số kỹ thuật của quá trình bao gồm:

- Sử dụng máy đo DSC 8000_Perkin Elmer - Tốc độ gia nhiệt: 5 o C/phút

- Khoảng đo: 30 – 120 o C - Tốc độ dòng Nitơ: 20ml/phút - Sử dụng chén aluminium để chứa mẫu Lượng mẫu nguyên liệu là 1,41mg và lượng sản phẩm là 1,31mg

3.5.4 Phổ FT-IR, Fourier transform infrared spectroscopy

(Phân tích tại phòng Phân tích Hóa lý – Viện Khoa học vật liệu ứng dụng Tp.Hồ Chí Minh)

Phổ hồng ngoại được sử dụng để định tính và phân tích định tính mẫu, từ kết quả phân tích phổ dự đoán được các nhóm chức dựa vào các tần số đặc trưng trên phổ của các nhóm chức có trong mẫu cần nghiên cứu

Phổ PT-IR là một kỹ thuật được sử dụng để có được một quang phổ hồng ngoại IR của sự hấp thụ, quang dẫn hoặc tán xạ Raman của một chất rắn , chất lỏng hoặc khí

Với phổ FT-IR, dữ liệu quang phổ được thu thập đồng thời trên phạm vi quang phổ rộng lớn Đây là một lợi thế đáng kể so với các máy quang phổ kế phân tán, cho phép đo độ mạnh trên một phạm vi bước sóng hẹp tại một thời điểm.

Mục đích của phổ hấp thụ là đo lượng ánh sáng mà mẫu hấp thụ tại từng bước sóng Kỹ thuật đơn giản nhất để đo quang phổ hấp thụ là truyền chùm sáng qua mẫu (là loại quang phổ hấp thụ truyền hoặc xuyên thấu) hoặc chiếu sáng mẫu bằng chùm sáng (là loại quang phổ hấp thụ phản xạ hoặc tán xạ).

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Kiểm tra tính chất hạt bằng phương pháp DSC

Hình 4.1: Kết quả đo DSC mẫu Ibuprofen nguyên liệu và sản phẩm

Kết quả DSC của ibuprofen trước và sau khi tạo hạt là tương tự nhau, nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm (74,28 o C) hơi thấp hơn so với nguyên liệu (75,67 o C) tuy nhiên vẫn phù hợp với các dữ liệu trước đây về ibuprofen [11] [12] và chứng tỏ là sản phẩm sau quá trình tạo hạt không bị biến tính Sự giảm kích thước hạt có thể là nguyên nhân làm cho nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm thấp hơn so với nguyên liệu.

Kiểm tra tính chất hạt bằng phương phápFT-IR

Các phổ FT-IR của ibuprofennguyên liệu và sản phẩm đã được thực hiện để có được thông tin về việc thay đổi cấu trúc hóa học sau khi chế biến RESS trình bày trong hình dưới Kết quả từ phổ FT-IR cho thấy giữa ibuprofen trước và sau quá trình RESS không cho thấy bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào Phổ thể hiện các nhóm chức đặc trưng của ibuprofen như: 1558,87 và 1507,33 cm -1 (C=C của vòng benzen), 3090,2– 3018,75 cm -1 (=C-H của vòng benzen), 1117 cm -1 (-O-kéo dài linh động) 1720,6 cm -1 (C=O), 2869,68–2921,68 cm -1 và 1364,19 cm -1 (-CH-), 1461,27 cm -1 (-CH 2 -), 1379,52 cm -1 (-CH 3 ).

Đo kích thước và hình dạng hạt bằng phương pháp chụp SEM

Hình chụp SEM của ibuprofen trước và sau khi qua quá trình tạo hạt với hệ thống RESS cho thấy sự khác biệt rõ ràng Nguyên liệu ban đầu có dạng khối có kích thước khoảng vài chục đến vài trăm micro mét Hình SEM của sản phẩm ở điều kiện thí nghiệm Thòa tan= 45 o C, P hòa tan = 120 Bar, T vòi phun = 80 o C trước khi đánh siêu õm cú dạng hỡnh sợi cú kớch thước trung bỡnh khoảng 30 àm

Hình 4.2: Phổ FT-IR của nguyên liệu và sản phẩm

Tuy nhiên, mẫu sản phẩm ở cùng 1 thí nghiệm trên sau khi đánh siêu âm 3 phút trong môi trường dung dịch tween 80 0,1% v/v cho kết quả hoàn toàn khác

Ibuprofen có dạng hạt kích thước khoảng vài chục nano nằm phân tán riêng rẻ hoặc kết chùm thành khối hạt lớn khoảng vài trăm nano đến vài micro Khối hạt kết chùm có thề là do thời gian đánh siêu âm chưa đủ lâu để ibuprofen phân tán riêng rẽ hoàn toàn Hình ảnh SEM cho thấy ibuprofen sau khi qua hệ thống RESS đã giảm kích thước rất đáng kể, sản phẩm bị kết tụ nhưng dễ dàng phân tán khi đánh siêu âm Kết luận tương tự cũng đã được tìm thấy từ nghiên cứu của Kayrak [3] Kết quả này chứng minh rằng hệ thống RESS hoàn toàn có khả năng tạo hạt ở kích thước nano hoặc sub-micro

Hình 4.3: Kết quả chụp SEM

(A) nguyên liệu (B) sản phẩm dạng bột khô không đánh siêu âm đánh siêu âm

4.4 Đo kích thước và độ phân bố kích thước hạt bằng phương pháp DLS

Từ kết quả phân tích DLS cho thấy kỹ thuật giản nở nhanh lưu chất siêu tới hạn (RESS) đã thực hiện thành công trên hạt ibuprofen Kích thước hạt nguyên liệu có sự khác biệt rất lớn sau quy trình tạo hạt Kích thước trung bình của nguyên liệu ban đầu là 542,3853(àm); sau quy trỡnh, hạt tạo thành cú kớch thước submicro và micro dao động từ 0,7222(àm) đến 5,8077(àm), kớch thước hạt đó giảm xuống hơn 100 lần so với nguyên liệu ban đầu

Hạt ibuprofen tạo thành có độ phân bố kích thước rất hẹp so với nguyên liệu ban đầu, phù hợp với ưu điểm của kỹ thuật RESS đã được đề cập ở phần tổng quan

Kích thước hạt của sản phẩm có tính quy tụ, phân bố đồng đều hơn so với nguyên liệu Đồ thị DLS của sản phẩm ibuprofen ở các thí nghiệm khác nhau đều có cùng dạng, với 3 loại kích thước: mode, mean và median size không có sự khác biệt đáng kể Độ lặp lại của các phép đo cho thấy độ chính xác cao của phương pháp DLS.

Hình 4.4: Kết quả chụp SEM sản phẩm sau khi đánh siêu âm

(A) Hạt bị kết lại thành chùm hạt (B) Hạt phân tán riêng lẻ

Hình 4.5: Đồ thị phân bố kích thước hạt nguyên liệu ibuprofen

Kết quả đo DLS sản phẩm

Hình 4.6: Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibupprofen thu được từ thí nghiệm 1 trong điều kiện T hòa tan = 35 o C, P hòa tan = 90 bar, T vòi phun = 80 o C

Hình 4.9: Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibuprofen thu được từ thí nghiệm 3 trong điều kiện Thòa tan = 35 o C, P hòa tan = 150 bar, T vòi phun = 80 o C

Hình 4.8: Đồ thị phân bố kích thước hạt Ibuprofen thu được từ thí nghiệm 4 trong điều kiện T hòa tan = 55 o C, P hòa tan = 150 bar, T vòi phun = 80 o C

Hình 4.14: Đồ thị phân bố kích thước hạt ibupprofen thu được từ thí nghiệm 9 trong điều kiện T hòa tan = 30,86 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 90 o C

Hình 4.15: Đồ thị phân bố kích thước hạt ibupprofen thu được từ thí nghiệm 10 trong điều kiện Thòa tan= 59,1 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 90 o C

Hình 4.16: Đồ thị phân bố kích thước hạt ibupprofen thu được từ thí nghiệm 11 trong điều kiện T hòa tan = 45 o C, P hòa tan = 77,57 bar, T vòi phun = 90 o C

Hình 4.17: Đồ thị phân bố kích thước hạt ibupprofen thu được từ thí nghiệm 12 trong điều kiện T hòa tan = 45 o C, P hòa tan = 162,43 bar, T vòi phun = 90 o C

Hình 4.18: Đồ thị phân bố kích thước hạt ibupprofen thu được từ thí nghiệm 13 trong điều kiện T hòa tan = 45 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 75,86 o C

Hình 4.19: Đồ thị phân bố kích thước hạt ibupprofen thu được từ thí nghiệm 14 trong điều kiện Thòa tan= 45 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 104,14 o C

Hình 4.20 Đồ thị phân bố kích thước hạt ibupprofen thu được từ thí nghiệm 15 trong điều kiện Thòa tan= 45 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 90 o C

Hình 4.21: Đồ thị phân bố kích thước hạt ibupprofen thu được từ thí nghiệm 16 trong điều kiện T hòa tan = 45 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 90 o C

4.5 Xây dựng phương trình hồi quy

4.5.1 Phương trình hồi quy của hàm mục tiêu đường kính trung bình của hạt Ibuprofen

Trong phương pháp bề mặt đáp ứng, ảnh hưởng của các yếu tố lên hàm đáp ứng được xác định bằng giá trị các hệ số của yếu tố mã hóa và ý nghĩa của chúng Các Hình 4.23: Đồ thị phân bố kích thước hạt ibupprofen thu được từ thí nghiệm 17 trong điều kiện T hòa tan = 45 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 90 o C

Hình 4.22: Đồ thị phân bố kích thước hạt ibupprofen thu được từ thí nghiệm 18 trong điều kiện T hòa tan = 45 o C, P hòa tan = 120 bar, T vòi phun = 90 o C

% hạt tích lũy giá trị này càng lớn cho thấy chúng có ảnh hưởng lên hàm đáp ứng và các giá trị p nhỏ hơn 0,05 chứng tỏ chúng có ý nghĩa về mặt thống kê Các giá trị lớn hơn 0,05 là các giá trị không có ý nghĩa và bị loại bỏ trong phương trình hồi quy Giá trị các hệ số của các nhân tố mã hóa và các nhân tố thực được cho trong bảng 4.1

Bảng 4.1: Kết quả phân tích đường kính hạt trung bình

Nhân tố Hệ số đánh giá Sai số chuẩn Giá trị p Prob > F

Giá trị của p < 0,05 chứng tỏ mô hình sử dụng có ý nghĩa thống kê Theo kết quả phân tích biến, các hệ số B, C, A 2 , B 2 , C 2 có ý nghĩa về mặt thống kê Từ đó cho thấy đường kính hạt trung bình của quá trình RESS bị ảnh hưởng bởi các yếu tố áp suất, nhiệt độ hòa tan, nhiệt độ vòi phun Phương trình hồi quy trong trường hợp này có dạng như sau:

Với Y là đường kính trung bình hạt, x 1 là nhiệt độ hòa tan, x 2 là áp suất hòa tan và x 3 là nhiệt độ vòi phun

Từ phương trình hồi quy cho thấy các yếu tố áp suất hòa tan, nhiệt độ hòa tan và nhiệt độ vòi phun trong khoảng khảo sát có ảnh hưởng đáng kể đến kích thước hạt ibuprofen tạo thành Các giá trị thực nghiệm và giá trị dự đoán về đường kính trung bình của hạt tạo thành tương đương nhau và gần như nằm trên một trục, đồ thị được biểu diễn trên hình 4.25 Điều đó cho thấy phương trình hồi quy hoàn toàn tương thích với kết quả thực nghiệm và biểu diễn đúng xu hướng của quá trình

Hình 4.24: Đồ thị so sánh giá trị thực nghiệm với giá trị dự đoán về đường kính trung bình của hạt tạo thành tại các thí nghiệm

Bảng 4.2: Kết quả quy hoạch thực nghiệm với y(àm) là giỏ trị kớch thước từ thực nghiệm

Nhiệt độ hòa tan ( o C) Áp suất hòa tan (bar)

Kiểm tra sự tương thích của phương trình hồi quy:

- Tính giá trị phương sai tái hiện S 2 th theo công thức (3.3): S 2 th =0,1558 - Tính giá trị phương sai dư S 2 du theo công thức (3.8): S 2 du =0,5684 - Tính giá trị F tt theo công thức (3.7): F tt =3,5125

- Tra bảng phân vị phân bố Fisher f 1-p và nội suy giá trị F b (p,f 1 ,f 2 ) với p=0,005, f 1 , f 2 =3, tìm được F b =8,6917

=>>Theo kết quả cho thấy F tt =3,5125 F