nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến tiền liệt trên sinh thiết kim theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2016 tại bệnh viện bạch mai

Hiện nay, đã có nhiều c¢ sá y tế áp dụng sàng lác UTTLT bằng xét nghiệm PSA và siêu âm tuyến tiền liệt, trong những trưßng hợp nghi ngß sẽ tiến hành sinh thiết kim dưới hướng dẫn cÿa siê

Gi Á i ph ¿ u tuy ¿ n ti Á n li á t

Tuyến tiền liệt là mát tuyến ngo¿i tiếp nằm sau phúc m¿c, trong khung chậu, ngay dưới bàng quang, giữa hai c¢ hậu môn, trước trực tràng và bao quanh niệu đ¿o

Về trỏng lượng, tuyến tiền liệt ỏ mỏt ngưòi trưỏng thành thưòng nặng khoÁng 20 gram TTL có d¿ng hình nón, đáy á trên, đỉnh á dưới và có 4 mặt là mặt trước, mặt sau và cỏc mặt dưới – bờn Nền liờn tiếp với cồ bàng quang Mặt trước tuyến được ngn cỏch với khớp mu bỏi cỏc mụ mỡ lòng lẻo và nỏi với xưÂng mu bằng dõy chằng mu tiền liệt Mặt sau ngn liên quan với trực tràng, các mặt dưới bên thì liên quan với c¢ nâng hậu môn [6]

Vò bao TTL khụng phÁi là vò thực sự mà là do sự dày lờn cÿa mụ đệm xÂ- c ỏ vựng ngo¿i vi t¿o thành Lớp vò TTL là mỏt mỏc quan trỏng để đỏnh giỏ khÁ nng lan ráng ra bên ngoài tuyến tiền liệt cÿa các mô ung thư

Tuyến tiền liệt được chia là ba thựy PhÁn trờn nhò, nằm giữa cỏc ỏng phúng tinh và niệu đ¿o gái là thùy giữa PhÁn dưới lớn h¢n, có mát khe nông á giữa chia thành 2 thùy là thùy phÁi và thùy trái

Tuyến tiền liệt được c¿p máu bái đáng m¿ch bàng quang dưới và đáng m¿ch trực tràng giữa Các tĩnh m¿ch t¿o thành đám rái tĩnh m¿ch TTL M¿ng lưới b¿ch huyết tập trung ỏ lớp vò bao và vựng mụ liờn kết xung quanh TTL và đồ vào h¿ch b¿ch huyết chậu trong Về thÁn kinh chi phái, TTL có hệ tháng đám rái thÁn kinh phong phỳ được tỏch ra từ đỏm rỏi h¿ vò [6–8]

Hình 1.1 Thi¿t đáđćng dãc tuy¿n tiÁn liát [9]

Các vùng gi Á i ph ¿ u

Danh phỏp hiện được sử dụng phồ biến nh¿t để mụ tÁ c¿u trỳc tuyến tiền liệt cÿa con ngưòi là cÿa John McNeal được mụ tÁ vào nm 1981 [10].Mụ hỡnh này chia TTL thành 3 vùng giÁi phẫu là vùng trung tâm, vùng ngo¿i vi, vùng chuyển tiếp và 1 bÁn sợi- c¢ tr¢n trước Các vùng này có nguãn gác phôi thai khác nhau và có thể được phân biệt bằng mô hác, mác giÁi phẫu, chāc nng sinh hác và tính nh¿y cÁm với các rái lo¿n bệnh lý

Hình 1.2 Các vùng giÁi ph¿u TTL theo McNeal 1981 [12]

Vùng chuyển tiếp: chiếm khoÁng 5% thể tích tuyến tiền liệt, nằm khu trú quanh đo¿n gÁn cÿa niệu đ¿o TTL, ỏ hai bờn cÿa niệu đ¿o à vựng này thưòng là nguãn gác t¿o ra tng sÁn TTL lành tính

Vùng trung tâm: chiếm khoÁng 25% thể tích tuyến, nằm á phÁn đáy cÿa TTL, bao quanh các áng phóng tinh kéo dài từ đáy tuyến tới phÁn đỉnh cÿa ụ núi KhoÁng 10% UTTLT xu¿t hiện t¿i vùng này

4 Vùng ngo¿i vi: chiếm thể tích lớn nh¿t, khoÁng 70% thể tích tuyến, bao quanh cÁ vùng trung tâm và vùng chuyển tiếp t¿i phÁn đáy tuyến Đây là n¢i UTTLT xu¿t hiện nhiều nh¿t, khoÁng 70-75% UTTLT xu¿t hiện á vùng này [10, 11].

Sinh lý tuy ¿ n ti Á n li á t

Tiền liệt tuyến có chāc nng chính là cung c¿p protein và ion, thành phÁn chớnh cÿa dòch tinh dòch Về sinh lý, dòch TTL được tiết ra từ tế bào chế tiết ỏ nang tuyến và ỏng tuyến đồ vào niệu đ¿o TLT Dòch tiết gúp phÁn t¿o tinh dòch, trung bỡnh 0,5-2,0 ml dòch Thành phÁn góm cú phosphatase acid, citric acid và cỏc enzym tiêu hÿy như firinolysin, firinogenase, aminopeptidase có tác dụng làm loãng tinh dòch Được chi phỏi bỏi hệ thÁn kinh giao cÁm và đỏi giao cÁm kớch thớch co thắt mô đệm x¢- c¢ [5, 13, 14].

S¢ l°ā c v Á mô h ã c

Về giÁi phẫu mô hác, TTL có c¿u trúc d¿ng phāc hợp áng tuyến, trong đó cỏc đÂn vò nang tuyến đồ vào cỏc ỏng phõn nhỏnh, rói đồ vào ỏng dẫn chớnh Cỏc ỏng dẫn chớnh lớn sau đú đến niệu đ¿o TTL.Cỏc ỏng dẫn chớnh này thưòng được lút bỏi thượng mụ chuyển tiếp ỏ vò trớ gÁn chò đồ vào cÿa niệu đ¿o Thượng mụ chuyển tiếp gãm các tế bào chuyển tiếp có đặc trưng là xếp thành tÁng, nhân hình bÁu dục hoặc hình thoi và có khía C¿u trúc mô hác điển hình cÿa các nang tuyến và các áng dẫn nhò hÂn tưÂng tự nhau, chỉ khỏc ỏng dẫn nhò ớt t¿o nhỳ hÂn C¿u trỳc cÿa chúng bao gãm hai lớp tế bào: tế bào chế tiết và tế bào đáy [15]

Tế bào chế tiết nằm tại phía trên lớp tế bào đáy, sở hữu hình dạng trụ hoặc vuông vức Trên tế bào chế tiết, nhân thường nằm ở cực đáy, có nhiều bào tương sáng, dạng hạt và hiếm khi xuất hiện không bào Bào tương ở vùng trung tâm tế bào thường đậm màu hơn và có tác dụng sản xuất kháng nguyên đặc hiệu của tế bào lympho T (TTL).

Tế bào đáy là những tế bào dẹt, đôi khi có hình vuông, ít tư¢ng bào, tỷ lệ nhõn / bào tưÂng cao, nhõn trũn hoặc bÁu dục, đụi khi cú nhõn nhò ưa kiềm thưòng chỉ cú mỏt hàng tế bào đỏy đāng trờn màng đỏy mòng Bỡnh thưòng lớp tế bào đỏy r¿t mòng, khú nhỡn th¿y nếu chỉ nhuỏm thụng thưòng

Ngoài ra, TTL còn có các tế bào thÁn kinh nái tiết, giáng với tế bào Paneth Đõy là những tế bào ưa b¿c, cú bào tưÂng d¿ng h¿t mòn ưa eosin, bỡnh thưòng r¿t khú quan sỏt trờn tiờu bÁn nhuỏm H.E và quan sỏt mụ bệnh hỏc thụng thưòng [16]

Hình 1.3 Mô hãc tuy¿n tiÁn liát [17]

Ch¿t chế tiết trong lòng các nang tuyến bắt màu hãng nh¿t khi nhuám hematoxylin và eosin Cỏc thể amylacea cú d¿ng lỏ xếp đóng tõm và thưòng th¿y trong nang tuyến bỡnh thưòng Cỏc nang tuyến và ỏng tuyến được bao xung quanh bái mô đệm gãm các tế bào c¢ tr¢n, nguyên bào sợi và ch¿t nền Vùng ngo¿i vi có mụ đệm lòng lẻo cũn vựng chuyển tiếp mụ đệm l¿i đặc hÂn Sự khỏc nhau này là do á vùng ngo¿i vi các sợi c¢ tr¢n được sắp xếp mát cách ngẫu nhiên, vùng chuyển tiếp thì các sợi c¢ tr¢n đan xen vào nhau So với 2 vùng này thì vùng trung tâm có ít mô đệm h¢n, mật đá sợi c¢ tr¢n cũng khá cao.

D ỏ ch t ò , y ¿ u t ò nguy cÂY ¿ u t ò nguy c c ą a UTTLT

Cỏc yếu tỏ nguy c bao góm tuồi, di truyền, chÿng tỏc, chế đỏ n uỏng và hormone

- Tuồi: Tỉ lệ mắc ung thư tiền liệt tuyến tng theo tuồi và gặp chÿ yếu ỏ nam giới cao tuồi UTTLT r¿t hiếm gặp ỏ nam giới trẻ tuồi, dưới 40 tuồi.Tỷ lệ mắc ung thư TTL tng đỏng kể sau 55 tuồi, theo đú là xu hướng mắc tng cÿa cỏc bệnh ung thư biểu mụ khỏc Đỏi với nam giới dưới 50 tuồi thỡ chỉ 1 ngưòi trong 350 ngưòi mắc UTTLT, tỷ lệ đú tng lờn là 1 trong 52 nam giới từ 50-59 tuồi mắc UTTLT Tỷ lệ này tng lờn đỏi với nam giới trờn 65 tuồi, khoÁng 60% [19]

- Chÿng tác: Có sự khác biệt về tỷ lệ mắc và tử vong do UTTLT giữa các chÿng tác trên thế giới và có xu hướng cao h¢n á các nước Châu Âu và châu Mỹ so với các nước trong khu vục châu Á Theo tháng kê thì tỷ lệ mắc mới và tử vong do UTTLT gặp nhiều nh¿t ỏ nam giới ngưòi Mỹ gỏc Phi, sau đú đến ngưòi da trắng

Cũn ngưòi da vàng Chõu Á thỡ cú tỷ lệ mắc mới và tử vong th¿p hÂn T¿i Hoa Kỳ, có sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh giữa ba nhóm chÿng tác, trong 100000 nam giới thỡ ngưòi Mỹ bÁn đòa (58,3), ngưòi da trắng (111,6) và ngưòi Mỹ gỏc Phi (179,9) [20] Sự khác biệt này có thể giÁi thích rằng do sự khác nhau về điều kiện kinh tế xã hái và yếu tá sinh hác giữa các vùng Tuy nhiên, sự khác biệt về tỷ lệ mắc và tử vong do UTTLT cũn phÁn ỏnh sự khỏc biệt trong khÁ nng tiếp cận cỏc dòch vụ y tế và giai đo¿n chẩn đoỏn, sự khỏc biệt về tÁn sỏ alen hoặc cỏc biến dò đa hỡnh [21]

Tiền sử gia đình có thể làm tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt, với khoảng 20% bệnh nhân có tiền sử gia đình Nam giới có cha hoặc anh em trai mắc bệnh này có nguy cơ mắc cao gấp 2-3 lần so với nam giới không có tiền sử gia đình Nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng nam giới có cha hoặc anh trai tử vong do ung thư tuyến tiền liệt có nguy cơ tử vong do bệnh này cao gấp đôi so với nam giới mắc bệnh mà không có tiền sử gia đình.

Nhiều nghiờn cāu cho th¿y đỏt biến và b¿t thưòng cÿa gen như p53, PTEN, BRCA1, BRCA2 góp phÁn vào sự phát triển cÿa UTTLT [24–26]

Hội chứng Lynch là một rối loạn di truyền hiếm gặp làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư đại trực tràng Những người có hội chứng Lynch có nguy cơ tăng đáng kể sự phát triển của các ung thư đường tiêu hóa (ung thư dạ dày, ung thư tụy, ung thư ruột non), các ung thư phụ khoa (ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung), ung thư thận và ung thư bàng quang Hội chứng Lynch làm tăng nhẹ nguy cơ ung thư trung biểu mô màng phổi (UTTLT).

- Yếu tỏ hormon: từ thòi kỳ bào thai, TTL được hỡnh thành và phỏt triển dưới Ánh hưỏng cÿa hormon androgen Androgen làm thay đồi đỏng kể tỏc đỏ tng trưáng cÿa UTTLT và cũng đóng vai trò trong sự tiến triển từ tiền ung thư thành ung thư Khi nãng đá Testosterone và ch¿t chuyển hóa cÿa nó dihydrotestosterone tng cao, kéo dài có thểlàm tng nguy c¢ ung thư TTL [21]

- Chế đá n uáng: là mát yếu tá nguy c¢ liên quan đến UTTLT có thể thay đồi được Mỏt sỏ lo¿i thực phẩm cú nguy c cao như mỡ đỏng vật bóo hũa, thòt đò, canxi, sữa làm tng nguy c¢ mắc ung thư TLT Trong khi đó l¿i có các thực phẩm có tác dụng bÁo vệ như đậu nành, trà xanh và cà chua [22, 29]

- Rượu: việc sử dụng rượu cú liờn quan đến mỏt sỏ lo¿i ung thư ỏ con ngưòi trong đó có UTTLT Sử dụng rượu nhiều (trên 15g ethanol/ ngày) có thể là mát yếu tá nguy c¢ gây UTTLT [30]

- Ành hưỏng mụi trưòng: Theo mỏt sỏ nghiờn cāu chỉ ra rằng cỏc húa ch¿t gõy rỏi lo¿n nỏi tiết (EDC) làm thay đồi ho¿t đỏng cÿa hormon từ đú dẫn đến Ánh hưáng tới sinh sÁn, phát triển hoặc gây ra ung thư, đặc biệt là c¢ quan sinh sÁn [31]

Cadmium là mát kim lo¿i nặng, bên c¿nh chì và thÿy ngân là 3 kim lo¿i nguy hiểm nh¿t đỏi với c thể con ngưòi, đõy là mỏt ch¿t gõy ụ nhiễm mụi trưòng cú liờn quan đến mỏt sỏ trưòng hợp mắc UTTLT [32]

8 Mụi trưòng làm việc cũng Ánh hưỏng đến khÁ nng mắc ung thư TTL

Những ngưòi làm trong mụi trưòng cụng nghiệp, tiếp xỳc nhiều với cỏc húa ch¿t đác h¿i thì có nguy c¢ mắc ung thư cao h¢n

1.3 Chẩn đoán ung th° tuy¿n tiÁn liát 1.3.1 Chẩn đoán sám:

Nội soi trực tràng và xét nghiệm PSA toàn phần là những phương pháp tầm soát ung thư tuyến tiền liệt quan trọng cho nam giới trên 50 tuổi, hoặc 45 tuổi nếu có tiền sử gia đình mắc UTLLT Việc chỉ định sinh thiết nên cân nhắc khi nồng độ PSA lớn hơn 4ng/ml.

Chẩn đoán : Dựa vào triệu chāng lâm sàng và cận lâm sàng

− C¢ nng Rái lo¿n tiểu tiện

Cỏc d¿u hiệu về u lan tòa hoặc đó cú di cn như đỏi khú, đỏi mỏu, đỏi khụng tự chÿ, xu¿t tinh ra máu,

− Toàn thân: Tình tr¿ng suy thận, gÁy sút, phù nề, xanh nhợt, thiếu máu

Thm khám TTL qua thm trực tràng: Khái TTL cāng, không đãng đều, không đau m¿t tính đái xāng và kém di đáng

Khỏm toàn thõn phỏt hiện di cn h¿ch, 1 sỏ ớt trưòng hợp phỏt hiện di cn xa

Nồng độ PSA là một enzyme được tiết ra bởi tế bào biểu mô ống tuyến của tuyến tiền liệt, hoạt động như một chất chỉ điểm sinh học đặc hiệu cho mô tuyến tiền liệt nhưng không đặc hiệu cho bất kỳ bệnh lý nào riêng biệt của tuyến này Nồng độ PSA cao có thể là dấu hiệu cảnh báo khả năng tồn tại ung thư tuyến tiền liệt (UTTL) Ngưỡng PSA bình thường thường được coi là 4ng/ml.

Khi nãng đá này tng cao trên 4ng/ml thì có nguy c¢ là do UTTLT [33, 34]

− Siêu âm: Siêu âm là phư¢ng thāc hình Ánh được sử dụng ráng rãi để đánh giá tuyến tiền liệt Trong giai đo¿n đÁu, UTTLT thưòng khụng cú triệu chāng, ỏ những bệnh nhõn cú PSA tng cao, nghi ngò UTTLT thỡ sinh thiết dưới hướng dẫn cÿa siêu âm đóng vai trò quan tráng trong việc chẩn đoán UTTLT [35, 36]

Bờn c¿nh đú, siờu õm qua đưòng trực tràng cũng là mỏt phưÂng tiện chẩn

9 đoán UTTLT và có thể cho phép phân biệt giữa mô tuyến tiền liệt lành tính và ác tính [37]

− Sinh thiết kim nhò dưới hướng dẫn cÿa siờu õm: Nm 1988, khi sinh thiết TTL dưới hướng dẫn siờu õm qua trực tràng được sử dụng với những tồn thưÂng nghi ngò Nm 1989 phưÂng phỏp sinh thiết TTL qua trực tràng l¿y 6 mẫu được giới thiệu bái Hodge và cáng sự đã được ch¿p nhận ráng rãi và trá thành phư¢ng pháp tiêu chuẩn để sinh thiết tuyến tiền liệt trên toàn thế giới Ngày nay, việc tng sỏ lượng vò trớ sinh thiết lờn 8, 10, 12, 18 hoặc 24 đó tng đỏ nh¿y phỏt hiện UTTLT Cú thể sinh thiết kim qua đưòng trực tràng hoặc qua đưòng đỏy chậu, thực hiện sinh thiết tuyến tiền liệt qua đưòng trực tràng được coi là phư¢ng pháp sinh thiết chính xác h¢n trong chẩn đoán, khi l¿y mẫu bệnh phẩm từ mỏt tồn thưÂng ỏ tuyến tiền liệt so với kỹ thuật sinh thiết bằng chác kim qua đáy chậu đ¢n thuÁn, cũng giÁm nguy c¢ gây di cn ung thư so với sinh thiết kim qua đưòng đỏy chậu [38]

− Chụp cáng hưáng từ, cắt lớp vi tính: cho biết các thông sá về kích thước, tráng lượng cÿa TLT, māc đỏ xõm l¿n cỏc t¿ng lõn cận, di cn sang khỏc vò trớ khỏc cÿa khái u Bên c¿nh đó có thể sử dụng MRI để đánh giá rÿi ro trước khi sinh thiết hoặc sinh thiết trúng mục tiêu bằng MRI có kết quÁ vượt trái h¢n so với sinh thiết dưới hướng dẫn cÿa siêu âm qua trực tràng á nam giới có nguy c¢ mắc UTTLT chưa từng sinh thiết trước đó [39, 40]

− Nái soi bàng quang - niệu đ¿o

− Chụp x¿ hình xư¢ng: phát hiện các di cn cÿa UTTLT.

Mô h ãc ung th° bià u mô tuy ¿ n ti Á n li á tUTBM tuy ¿ n gi Á tng sÁ n

Các tuyến lớn không điển hình, có các nếp gấp nhú, gợn sóng và phồng nhỏn trong lòng ống 70-83% các trường hợp có nhuộm HMMD, AMACR; không phát hiện tế bào đáy trong tuyến.

UTBM tuy ¿ n nang bi ¿ n th à vi nang

Điển hỡnh là sự biến đồi t¿o nang hoặc gión cỏc tuyến ỏ vựng teo hoặc giÁ tng sÁn với lớp biểu mô lát đ¢n lót lòng nang Những vi nang tuyến ác tính trung bỡnh lớn g¿p 10 lÁn tuyến cÿa UTBM tuyến nang thụng thưòng Nhuỏm HMMD, cỏc tuyến bò gión ra, khụng cú lớp tế bào đỏy và 96% cỏc trưòng hợp dưÂng tớnh AMACR [43, 47].

UTBM tuy ¿ n nang bi ¿ n th à tuy ¿ n b ã t bào

Bào tư¢ng d¿ng bát, nhân kết đặc và không điển hình nhẹ là điển hình cÿa UTBM tuyến bỏt, tỷ lệ nhõn/ tế bào ch¿t th¿p Về vi thể, cỏc tuyến bỏt bào thưòng dày đặc hoặc xâm nhập Tỷ lệ bắt màu khi nhuám HMMD cÿa UTBM tuyến nang biến thể tuyến bát bào là 90,1% đái với p63, 90,6% đái với AMACR [9].

UTBM tuy ¿ n nang bi ¿ n th à tuy ¿ n nh ầ y

Cỏc khỏi u góm cỏc tuyến đÂn lẻ, cỏc tuyến hợp nh¿t và ồ hỡnh sàng bÂi trong bể ch¿t nhÁy Những tế bào u đ¢n lẻ có đặc điểm tư¢ng tự UTBM tuyến nang thụng thưòng Chẩn đoỏn UTBM tuyến nhÁy khi xỏc đònh được mỏt khỏi u cú ớt nh¿t 25% ch¿t nhÁy ngo¿i bào [48] Nhuỏm mucin thưòng dưÂng tớnh với ch¿t nhÁy nhưng âm tính với bào tư¢ng tế bào u.

UTBM tuy ¿ n nang bi ¿ n th à gi ò ng t ¿ bào nh ¿ n

UTBM tuyến nang biến thể dạng tế bào nhẫn là một dạng ung thư hiếm gặp, được đặc trưng bởi sự có mặt của ít nhất 25% các tế bào biểu mô dạng nhẫn Các tế bào này có nhân hình chiếc nhẫn, chứa đầy các không bào trong suốt không chứa chất nhuộm nhân Khi bị đẩy ra khỏi màng tế bào, các tế bào biểu mô dạng nhẫn này vẫn còn nguyên vẹn và có thể được phát hiện trong dịch rửa tế bào.

UTBM tuy ¿ n nang bi ¿ n th à t ¿ bào kh ã ng l á đa hình

R¿t hiếm gặp, u được đặc trưng bỏi cỏc tế bào khồng ló đa hỡnh, xu¿t hiện cÿa đám hoặc dÁi các tế bào b¿t thục sÁn, kỳ quái, đ¢n nhân hoặc đa nhân với bào tư¢ng phong phú, thiếu sự kết dính giữa các tế bào u và có ho¿i tử lan ráng [43, 50]

UTBM tuy ¿ n d ¿ ng sarcom

Là u ác tính biệt hóa cÁ biểu mô và trung mô [51, 52] Thành phÁn biểu mô thưòng cú nhiều hỡnh Ánh khỏc nhau Thành phÁn biểu mụ dưÂng tớnh với cytokeratin, PSA Thành phÁn trung mô bao gãm sarcom xư¢ng, sarcom mỡ, sarcom m¿ch hoặc biệt hóa không đãng nh¿t, bên c¿nh đó thành phÁn trung mô dư¢ng tính với các marker trung mô khác nhau

1.4.3 Mòt sò lo¿i ung th° biÃu mụ tuy¿n tiÁn liỏt khỏc 1.4.3.1 UTBM nòi òng

UTBM nái áng là sự tng sinh biểu mô trong áng hoặc lòng nang, có các đặc điểm cÿa tân sÁn nái biểu mô tuyến tiền liệt đá cao nhưng không điển hình về c¿u trúc và tế bào U có c¿u trúc đặc, d¿ng mắt sàng, hoặc vi nhú với nhân tng kích thước g¿p 6 lÁn so với bỡnh thưòng, hoặc cú ho¿i tử trāng cỏ Cỏc tế bào u thưòng hình trụ, chāa đÁy trong các áng hoặc nang lớn, lớp tế bào đáy được bÁo tãn [53, 54].

UTBM tuy ¿ n ò ng

UTBM tuyến áng là mát thể cÿa ung thư biểu mô tuyến cÿa tuyến tiền liệt

C¿u trúc u gãm các áng tuyến lớn được lót bái các tế bào biểu mô hình trụ cao sắp xếp giÁ tÁng giáng như ung thư nái m¿c tử cung, bào tư¢ng tế bào u ưa base, ít khi ưa acid hoặc sáng màu Nhân thuôn dài và không điển hình h¢n UTBM tuyến nang

H¿t nhõn rừ, ch¿t nhiễm sắc thụ và nhiều nhõn chia Ho¿i tử lũng ỏng thưòng th¿y trong cÁ thành phÁn nái áng và xâm nhập UTBM tuyến áng cũng có sự đa d¿ng về mẫu c¿u trỳc và thưòng kết hợp với nhau: c¿u trỳc d¿ng nhỳ, d¿ng sàng, d¿ng đặc.

UTBM đ°ã ng ni á u nguyên phát

UTBM đưòng niệu nguyờn phỏt thưòng nằm trong cỏc ỏng dẫn đo¿n gÁn cÿa TTL Chỉ mỏt sỏ ớt trưòng hợp UTBM đưòng niệu nguyờn phỏt cÿa TTL cú c¿u trỳc nhỳ cũn l¿i phÁn lớn là UTBM đưòng niệu kộm biệt húa kết hợp với ung thư đưòng niệu t¿i chò Cỏc tế bào u giỏng tế bào Paget phỏt triển lan vào giữa lớp tế bào đỏy và tế bào chế tiết cÿa nang tuyến hoặc áng tuyến cÿa TTL Khi tế bào u xâm l¿n mô đệm, chỳng thưòng sắp xếp thành từng ồ nhò khụng đều hoặc thành từng dõy, từng dÁi hoặc cũng có thể là tế bào đ¢n lẻ, phÁn āng x¢ hóa cÿa mô đệm r¿t rõ rệt

Tõn s Á n n ò i bi Ãu mụ đò cao TTL (HGPIN)

Tân sÁn nái biểu mô đá cao được coi là giai đo¿n sớm nh¿t trong quá trình gõy UTTLT, là sự tng sinh b¿t thưòng cÿa cỏc tế bào biểu mụ nang tuyến và ỏng tuyến cÿa TTL, giới h¿n trong lớp biểu mô, chưa xâm l¿n mô đệm

Bệnh tân sÁn nái biểu mô TTL được chia làm 2 lo¿i: Tân sÁn nái biểu mô đá th¿p (trước đây là PIN 1) và tân sÁn nái biểu mô đá cao (PIN 2 và PIN 3) Chúng được phõn biệt dựa vào māc đỏ b¿t thưòng cÿa nhõn và c¿u trỳc tế bào

Về đặc điểm, HGPIN đặc trưng bái sự tng sinh cÿa các tế bào chế tiết, sự không điển hình về mặt tế bào hác trong các áng và nang tuyến tiền liệt Trong đó, các tế bào chế tiết có tỷ lệ nhân/tế bào ch¿t tng, nhân lớn, h¿t nhân nhiều và rõ, ch¿t nhiễm sắc phõn bỏ khụng đều HGPIN thưòng đa ồ Khi lớp tế bào đỏy khụng liờn tục hoặc biến m¿t, cỏc ồ tuyến chớm xõm nhập mụ đệm là bằng chāng sớm nh¿t cÿa việc chuyển tiếp đến UTBM tuyến tiền liệt HGPIN có 4 mẫu c¿u trúc chớnh là d¿ng hỡnh chựm, vi nhỳ, hỡnh sàng và dẹt, d¿ng chựm là phồ biến nh¿t

Không có sự khác biệt về ý nghĩa lâm sàng đáng kể giữa các mẫu c¿u trúc này Trái ngược với UTTLT, HGPIN có lớp tế bào đáy được phát hiện ngay cÁ trên những tiờu bÁn nhuỏm H.E dự lớp tế bào đỏy thưòng xuyờn bò giỏn đo¿n ỏ nhiều māc đỏ khác nhau UTBM tuyến tiền liệt thì lớp tế bào đáy biến m¿t hoàn toàn Nhuám hóa mụ miễn dòch với khỏng thể khỏng cytokeratin trỏng lượng phõn tử cao hoặc p63 giúp cho chẩn đoán sự có mặt cÿa lớp tếbào đáy [55, 56].

H ỏ th ò ng Gleason v Á phõn đò mụ h ó cPhân nhóm Gleason

T¿i hỏi nghò đóng thuận ISUP (International Society of Urology Pathology) nm 2014 về phân đá Gleason đã đưa ra phân nhóm đá UTBM TTL như sau:

BÁng 1.3 Đ¿c điÃm hỡnh thỏi cỏc nhúm theo phõn đò Gleason Đá Điểm

1 f6 Gãm các tuyến đ¢n lẻ, rõ ràng, riêng rẽ

2 3+4=7 Nhiều tuyến rõ ràng với mát sá lượng ít các tuyến không rõ ràng/ hợp nh¿t hoặc hình sàng

3 4+3=7 Nhiều tuyến không rõ ràng/ hợp nh¿t hoặc hình sàng với mát sálượng ít h¢n các tuyến rõ ràng

Nhiều tuyến rõ ràng và sá lượng ít h¢n thành phÁn không t¿o c¿u trúc tuyến

Nhiều thành phÁn không t¿o c¿u trúc tuyến và ít h¢n các tuyến rõ ràng

Thiếu thành phÁn (hoặc với ho¿i tử) có/không có tuyến rõ ràng /hợp nh¿t/ hình sàng

Ch°Âng 2: ĐịI T¯ĀNG VÀ PH¯ĂNG PHÁP NGHIấN CĆU 2.1 Đòi t°āng nghiờn cću.

Đòi t°ā ng nghiờn c ć u

Nghiên cāu thực hiện trên 78 bệnh nhân được sinh thiết kim tuyến tiền liệt dưới hướng dẫn cÿa siờu õm qua đưòng trực tràng và được chẩn đoỏn là UTBM tuyến tiền liệt t¿i Trung tâm GiÁi phẫu bệnh và Tế bào hác - Bệnh viện B¿ch Mai từ tháng 2/2022 đến tháng 3/2023.

Tiêu chu ẩ n l ự a ch ã n

− BN được chẩn đoán mô bệnh hác là UTBM tuyến tiền liệt nguyên phát theo tiêu chuẩn phân lo¿i WHO 2016

− Có bệnh án đÁy đÿ thông tin cÁn thiết cho nghiên cāu

− Cú ớt nh¿t 06 lừi sinh thiết ỏ 6 vò trớ khỏc nhau cÿa TTL

− Được mụ tÁ chi tiết sỏ lượng mẫu sinh thiết và vò trớ cÿa từng mẫu

− Còn tiêu bÁn lưu trữ, đÁm bÁo ch¿t lượng để chẩn đoán (tiêu chuẩn c¿u trúc mô và tế bào ung thư theo tiêu chuẩn WHO nm 2016).

Tiêu chu ẩ n lo ¿ i tr ĉ

− Trưòng hợp thiếu 1 trong cỏc tiờu chuẩn lựa chỏn trờn

− Trưòng hợp khụng xỏc đònh được là u nguyờn phỏt ỏ TTL hay là di cn từ n¢i khác đến và có nhiều ung thư cùng lúc

− Bệnh nhõn mắc UTTLT đó được điều trò húa ch¿t hoặc x¿ trò.

Đáa đià m và th ã i gian nghiên c ć uC ÿ m ¿ u: L¿y mẫu toàn bỏ và cú chÿ đònh

Tính toán theo công thāc sau:

Trong đó: n: sá mẫu tái thiểu p: tỷ lệ mắc ước tính α: māc ý nghĩa tháng kê

2: hệ sá tin cậy d: đá chính xác mong muán

2 2 = 1,96 2 , d=0,1; p",7% [60] (tỷ lệ phát hiện ung thư tuyến tiền liệt trên sinh thiết kim 6 mẫu cÿa Dela Taille và CS là 22,7%)

Lắp vào công thāc trên: n= 1,96 2 0,227(1−0,227)

0,1∗0,1 = 68 Thực tế sá mẫu thu thập 78 mẫu.

K ỹ thu Á t thu th Á p h á s¢

− Thu thập hã s¢ bệnh án theo mẫu bệnh án

− Chán bệnh nhân đÿ tiêu chuẩn theo tiêu chuẩn lựa chán cÿa nghiên cāu

− Thu thập các biến sá nghiên cāu

2.3.4 Mòt sò kỹ thuÁt dựng trong nghiờn cću 2.3.4.1 Quy trình xử lý m¿u bánh phẩm sinh thi¿t

− Bệnh phẩm sau khi sinh thiết kim phÁi đặt vào các mÁnh bát th¿m nước, đỏnh d¿u đÁu xa cÿa mÁnh sinh thiết (đÁu xa là phÁn tồ chāc nằm ỏ vựng vò bao TTL), ghi thā tự quy đònh (sỏ thā tự cỏc mÁnh sinh thiết được mụ tÁ trờn mô hình TTL cÿa phiếu xét nghiệm)

Lấy mẫu bệnh phẩm và ngâm ngay vào hộp đựng dung dịch Formol trung tính (10%), ghi thứ tự mẫu bệnh phẩm Mục đích của thao tác này là tránh nhầm lẫn các mẫu bệnh phẩm Khi nghi ngờ cần sinh thiết thêm, từ vị trí của các khối u tồn tại trên tiêu bản, bác sĩ có thể xác định được vị trí cần sinh thiết trên bệnh nhân.

Trong quá trình chuyển, đúc bệnh phẩm, cắt nhuộm tiêu bản, các mãnh mô phải đánh dấu thứ tự từ 1 đến 10 theo quy định Sau khi gùi, các mẫu sinh thiết này sẽ được xếp vào cùng một cassette, được đúc trên cùng một khối nến và được cắt nhuộm trên cùng một tiêu bản.

− Kỹ thuật nhuỏm H.E được tiến hành theo kỹ thuật mụ hỏc thưòng quy

− Sử dụng các tiêu chuẩn mô bệnh hác và bÁng phân lo¿i mô bệnh hác UTTTL cÿa WHO 2016 để chẩn đoỏn xỏc đònh, xỏc đònh tớp và xỏc đònh mỏt sỏ đặc điểm mô bệnh hác cÿa UTBM TTL trên tiêu bÁn nhuám HE

− Sử dụng kính hiển vi quang hác với đá phóng đ¿i (40, 100, 200, 400 lÁn) để quan sỏt tồn thưÂng dưới sự giỳp đỡ cÿa nhà giÁi phẫu bệnh cú kinh nghiệm và được kiểm tra l¿i bái giÁng viên hướng dẫn.

M ò t s ò bi ¿ n s ò và ch ò s ò nghiờn c ć u

➢ Tuồi: Được phõn vào cỏc nhúm tuồi sau:

− Phân Típ mô bệnh học của UTBM tuyến tiền liệt theo WHO 2016

• Ch¿t á tinh thể: giáng tinh thể, ưa acid và có nhiều hình d¿ng khác nhau

• Ch¿t nhÁy xanh: đặc điểm là ch¿t nhÁy b¿t màu xanh tím, (+) khi nhuám PSA

• Ch¿t tiết đặc biệt khụng đònh hỡnh: đặc, d¿ng h¿t, khụng cú c¿u trỳc đặc biệt

− Cấu trúc mô học gặp trong u :

• Tuyến kộm biệt húa: Cỏc tuyến cú kớch thước to nhò khụng đều, mỏt sỏ không rõ áng tuyến, xen giữa là mô x¢ c¢

• ọ đặc: Cỏc ồ kớch thước khỏc nhau, khụng cũn c¿u trỳc ỏng tuyến

• Hình sàng: Các tế bào u xếp sát nhau, không có mô đệm, c¿u trúc áng tuyến gợi c¿u trúc sàng

• Tuyến vi nang: Cỏc nang nhò sắp xếp sỏt nhau, giỏng tồ ong

• Tế bào đÂn lẻ: Cỏc tế bào ròi r¿c ngn cỏch với nhau bỏi mụ đệm x cÂ

• D¿ng dây: Các tế bào xếp thành hình dây, từ 1 đến 2 hàng tế bào, xen lẫn là mô đệm x¢ c¢

• MÁng đặc: Khái u không còn c¿u trúc tuyến mà thay vào đó là các mô u sắp xếp thành các đám lớn

• Tế bào giáng nhẫn: Các tế bào u giáng hình nhẫn, không có không bào trong bào tư¢ng, nhân dẹt lệch về mát phía

• CÁu thận: Khái u lãi vào lòng tuyến, mát phÁn dính vào thành áng

• Ho¿i tử trāng cá: U có c¿u trúc hình sàng hoặc đặc với ch¿t ho¿i tửá trung tâm

• Giáng UTBM tế bào thận: Các tế bào u với bào tư¢ng rõ, sáng màu gợi hình Ánh UTBM tế bào sáng cÿa thận

− Đánh giá theothang điểm Gleason

• Tính điểm Gleason theo hệ tháng phân đá Gleason

− Phần trăm lừi dương tớnh (PPC) = Tồng sỏ lừi cú ung thư/ tồng sỏ lừi sinh thiết x 100

− Xâm lấn mỡ xung quanh:

− Xâm lấn mạch máu và bạch huyết:

□ Tân sÁn nái biểu mô đá cao.

X ử lý s ò li ỏ u

Các sá liệu và kết quÁ thu thập được xử lý bằng máy tính, theo phư¢ng pháp xác su¿t - tháng kê áp dụng trong Y hác bằng sử dụng các phÁn mềm như SPSS 26.0 để tớnh tÁn su¿t, tỷ lệ phÁn trm, sỏ trung bỡnh, kiểm đònh,&

Đ¿o đć c trong nghiên c ć uPhõn b ò tu ó i

BiÃu đỏ 3.1 Phõn bò tuói cąa bỏnh nhõn

− Tuồi trung bỡnh: 72,86 ± 7,75; tuồi cao nh¿t 89; tuồi th¿p nh¿t 57

− Nhúm tuồi hay gặp nh¿t 70-79, chiếm tỷ lệ 41,0 %

− Nhúm tuồi dưới 60 chỉ gặp 2 trưòng hợp, chiếm 2,6 %

− Khụng cú trưòng hợp nào bệnh nhõn dưới 50 tuồi và trờn 90 tuồi.

S ò l°ā ng lừi sinh thi ¿ t

BÁng 3.1 Phõn bò sò lừi sinh thi¿t TTL

Sá lõi sinh thiết TTL n %

− 48 trưòng hợp sinh thiết 12 lừi chiếm tỷ lệ cao nh¿t 61,5 %

− 9 trưòng hợp sinh thiết 14 lừi chiếm tỷ lệ cao thā hai 11,5 %

− Th¿p nh¿t là 16 lừi chỉ cú 1 trưòng hợp, chiếm 1,3%

3.2 Đ¿c điÃm vi thà 3.2.1 Típ mô bánh hãc

BÁng 3.2 BÁng tỷ lá các típ MBH UTBM tuy¿n tiÁn liát

UTBM tuyến nang thụng thưòng 70 89,7

UTBM tuyến nang biến thể tế bào giáng nhẫn 5 6,5

UTBM tuyến nang biến thể bát bào 3 3,8

− Chiếm phÁn lớn cỏc trưòng hợp là typ mụ bệnh hỏc UTBM tuyến nang thụng thưòng (89,7%)

− Cú 5 trưòng hợp UTBM tuyến nang biến thể tế bào giỏng nhẫn (chiếm 6,5%) và 3 trưòng hợp UTBM tuyến nang biến thể bỏt bào (chiếm 3,8%)

BiÃu đỏ 3.2 UTBM nòi òng

Cú 19 trưòng hợp UTBM nỏi ỏng kốm theo chiếm 37,2%

UTBM nái ángKhông có

Tình tr ¿ ng xâm l à n c ą a t ¿ bào u

BÁng 3.3 Tỷ lá xâm lÃn cąa UTTLT

Xâm l¿n thÁn kinh và mỡ 5 6,4

Xâm l¿n thÁn kinh và m¿ch máu 12 15,4

Xâm l¿n thÁn kinh, m¿ch và mỡ 9 11,6

− Cú 22 trưòng hợp khụng cú tỡnh tr¿ng xõm l¿n thÁn kinh, m¿ch mỏu và mỡ, chiếm tỷ lệ 28,2%

− Cú 30 trưòng hợp cú tỡnh tr¿ng xõm l¿n mỏt thành phÁn chiếm tỷ lệ 38,4%, cú 17 trưòng hợp xõm l¿n 2 trong 3 thành phÁn và 9 trưòng hợp xõm l¿n cÁ 3 thành phÁn là thÁn kinh, m¿ch máu và mỡ

− Trong cỏc trưòng hợp cú xõm l¿n, tỷ lệ cao nh¿t là xõm l¿n thÁn kinh (68%) và xâm l¿n mỡ chiếm tỷ lệ th¿p nh¿t 18,8%

Hình Ánh 3.1 Xâm nhÁp quanh thần kinh (HE x 400)

Hình Ánh 3.2 Xâm nhÁp mÿ quanh

Ch à t ti ¿ t trong lũng ò ng

BÁng 3.4.Tỷ lỏ chÃt ti¿t trong lũng òng cąa UTTLT

− Cú 36 trưòng hợp khụng cú ch¿t tiết trong lũng ỏng, chiếm tỷ lệ 46,2%

− Trong cỏc trưòng hợp cú ch¿t tiết trong lũng ỏng, ch¿t nhÁy xanh chiếm tỷ lệ cao nh¿t với 25 trưòng hợp chiếm 32,0%, ch¿t ỏ tinh thể cú 12 trưòng hợp chiếm 15,4% Ch¿t tiết đặc chiếm tỷ lệ th¿p nh¿t với 5 trưòng hợp (6,4%)

Hình Ánh 3.3 ChÃt á tinh thà (HE x

Hình Ánh 3.4 ChÃt nhầy xanh (HE x

Ph ần trm lõi d°¢ng tính (PPC)

BiÃu đỏ 3.3 Phần trm sòlừi d°Âng tớnh

− 29,5% sỏ trưòng hợp cú PPC f 50%.

Tõn s Á n n ò i bi à u mụ tuy ¿n đò cao

BiÃu đỏ 3.4 Tõn sÁn nòi biÃu mụ tuy¿n đò cao

− Cú 43 trưòng hợp cú HGPIN đi kốm, chiếm tỷ lệ 55,1%

− Cú 35 trưòng hợp khụng cú HGPIN đi kốm, chiếm tỷ lệ 44,9%

Có HGPINKhông có HGPIN

Hỡnh Ánh 3.5 Tõn sÁn nòi biÃu mụ tuy¿n đò cao (HE x 400)

Đià m Gleason và phân nhóm Gleason

BÁng 3.5 Phõn bòđiÃm Gleason và phõn nhúm Gleason Điểm Gleason Nhúm đỏ Sỏ trưòng hợp Tỷ lệ

− Điểm Gleason thuác nhóm đá V (Gleason 9-10 điểm) chiếm tỷ lệ cao nh¿t với 50 trưòng hợp (64 %)

− Nhóm đá IV và nhóm đá I (Gleason 3+3=6 điểm) đều chiếm tỷ lệ ít nh¿t với 6 trưòng hợp, chiếm tỷ lệ 7,7 %

BÁng 3.6 Phõn bòđò mụ hóc Gleason theo m¿u thć nhÃt và m¿u thć hai

Mẫu c¿u trúc Mẫu thā nh¿t n (%)

− Mẫu c¿u trúc 4 chiếm tỷ lệ cao nh¿t á mẫu thā nh¿t (58,9%)

− Mẫu c¿u trúc 5 chiếm tỷ lệ cao nh¿t á mẫu thā hai (43,6%)

− Mẫu thā 3 chiếm tỷ lệ th¿p nh¿t á cÁ mẫu c¿u trúc thā nh¿t (18,0 %) và á mẫu thā hai (19,2%)

Hình Ánh 3.6 Gleason 3 điÃm (HE x

Hình Ánh 3.7 CÃu trúc kém biát hóa, Gleason 4 điÃm (HE x 400)

T ỷ l á c à u trúc mô h ã c trong m ¿ u c à u trúc 4 và 5

BÁng 3.7 Tỷ lá cÃu trúc mô hãc trong m¿u cÃu trúc 4 và 5

C¿u trỳc mụ hỏc Sỏ trưòng hợp Tỷ lệ %

Tuyến kém biệt hóa 34 45,9 ọ đặc 16 21,6

Giáng UTBM tế bào thận 0 0

− Trong tồng sỏ 78 trưòng hợp cú 74 trưòng hợp cú mẫu c¿u trỳc 4 và cú mẫu c¿u trúc 5 trong mô u

− C¿u trỳc thưòng gặp nh¿t là hỡnh sàng (68,9%), tuyến kộm biệt húa (45,9%)

− Các c¿u trúc tuyến vi nang (4,1%) và ho¿i tử trāng cá (2,7%) ít gặp Không gặp trưòng hợp nào cú c¿u trỳc giỏng UTBM tế bào thận

Hình Ánh 3.8 CÃu trúc tuy¿n d¿ng cầu thÁn, Gleason 4 điÃm (HE x 400)

Hình Ánh 3.9 CÃu trúc d¿ng dây, Gleason 5 điÃm (HE x 400)

Hình Ánh 3.10 CÃu trúc d¿ng m¿t sàng,

đià m (HE x 100)M ò i liờn quan gi ữa đià m Gleason và m ò t s ò đ¿c đià m khỏc 1 Đià m Gleason và tu ã i b á nh nhân

BÁng 3.8 Mòi liờn quan giữa nhúm đò Gleason và tuói BN

Nhúm tuồi Nhúm đỏ Gleason n (78) p

Trong cỏc nhúm tuồi, chiếm tỷ lệ cao nh¿t thuỏc về nhúm đỏ Gleason V Mỏi liờn hệ giữa điểm Gleason và tuồi khụng cú ý nghĩa thỏng kờ (p= 0,325 > 0,05)

3.2.8.2 Gleason và tình tr¿ng xâm lÃn BÁng 3.9 Mòi liờn quan giữa nhúm đò Gleason và tỡnh tr¿ng xõm lÃn

Tỡnh tr¿ng xõm l¿n Điểm Gleason n (%) Tồng p

6 điểm 7 điểm 8-10 điểm Xâm l¿n mỡ Có 1 (5,9) 2 (11,8) 14 (82,3) 17 (100) 0,15

Mái liên quan giữa điểm Gleason với tình tr¿ng xâm l¿n thÁn kinh có ý nghĩa tháng kê với p= 0,012 < 0,05

Mái liên quan giữa điểm Gleason với tình tr¿ng xâm l¿n m¿ch máu có ý nghĩa tháng kê với p=0,029 < 0,05

Mái liên quan giữa điểm Gleason với tình tr¿ng xâm l¿n mỡ không có ý nghĩa tháng kê với p= 0,15 > 0,05

3.2.8.3 Gleason và phần trm lõi d°¢ng tính

BÁng 3.10 Mòi liờn quan giữa nhúm đò Gleason và PPC Điểm Gleason n (%) Tồng p 6 điểm 7 điểm 8-10 điểm

Từ bÁng trờn, khi chỉ sỏ PPC tng thỡ sỏ cỏc trưòng hợp cú điểm Gleason 8- 10 cũng tng lên và ngược l¿i Mái liên quan giữa điểm Gleason và PPC có ý nghĩa tháng kê với p< 0,001

BÁng 3.11 Mòi liờn quan giữa nhúm đò Gleason và HGPIN

Từ bÁng trên ta th¿y, tỷ lệ HGPIN gặp cao nh¿t á nhóm có Gleason 7 điểm chiếm 81,2%, th¿p nh¿t á nhóm có Gleason 8-10 điểm chiếm 48,2%

Mái liên quan giữa điểm Gleason và HGPIN không có ý nghĩa tháng kê với p=0,170 > 0,05

CH¯¡NG 4: BÀN LUÀN 4.1 Mòt sòđ¿c điÃm chung

Tu ã i c ą a b á nh nhân

Trong nghiờn cāu này, đỏ tuồi trung bỡnh cÿa bệnh nhõn là 72,86 ± 7,75, tư¢ng tự với nghiên cāu cÿa mát sá tác giÁ trong nước như Vi Thuật Thắng (74,34 ± 9,27), Lê Vn Kỳ (69,5 ± 9,8), Dư¢ng Nguyễn Khánh Linh (74,18 ± 7,93) [5, 61, 62] Đỏ tuồi mắc bệnh dao đỏng từ 50-90 tuồi, chiếm phÁn lớn trong cỏc trưòng hợp mắc bệnh là từ 60-79 tuồi Tuồi th¿p nh¿t là 57 tuồi, cao nh¿t là 89 tuồi, khụng cú trưòng hợp nào dưới 50 tuồi Từ kết quÁ này, ta th¿y nú phự hợp với quy luật cÿa UTTLT là tỷ lệ mắc bệnh tng dÁn theo tuồi, đặc biệt là tuồi trờn 60 So sỏnh kết quÁ này với các nghiên cāu khác, ta có bÁng sau:

BÁng 4.1 So sỏnh tuói cąa bỏnh nhõn trong mòt sò nghiờn cću

Trong nghiờn cāu, chỳng tụi nhận th¿y cú sự chuyển dòch giữa cỏc nhúm tuồi

Tỷ lệ mắc mắc bệnh trong đỏ tuồi từ 70-79 là 41,0% th¿p hÂn so với nghiờn cāu cÿa Vi Thuật Thắng (42,86), cũn tỷ lệ mắc ỏ nhúm tuồi 60-69 trong nghiờn cāu cÿa chúng tôi l¿i cao h¢n Điều này có thể do việc khám và tÁm soát UTTLT á BN trên 50 tuồi tới khỏm t¿i cỏc bệnh viện trong những nm gÁn đõy đó cú cÁi thiện Bờn c¿nh đú, so với nghiờn cāu nm 2020 cÿa Lờ Vn Kỳ tỷ lệ mắc bệnh trong đỏ tuồi từ 70-79 cÿa chỳng tụi cao hÂn, tỷ lệ mắc bệnh trong đỏ tuồi 60-69 l¿i th¿p hÂn Lý giÁi điều này cú thể do Ánh hưỏng cÿa dòch Covid-19 nờn so với nm 2020 việc tỷ lệ BN đến khám và tÁm soát UTTLT th¿p h¢n

Nghiờn cāu cÿa SH Saadat và CS, tỷ lệ mắc ung thư TTL cao nh¿t ỏ đỏ tuồi 60-69 tuồi [63] GiÁi thớch cho điều này ta cú lẽ do ỏ cỏc nước phỏt triển cỏc biện phỏp sàng lỏc và chẩn đoỏn sớm phỏt triển hÂn chỳng ta, do đú bệnh nhõn thưòng đến với há sớm h¢n Còn á Việt Nam, các biện pháp sàng lác, chẩn đoán sớm chưa được phỏt triển rỏng rói, ngưòi bệnh đến viện muỏn, khi cỏc triệu chāng lõm sàng đã rõ ràng

35 Qua nghiờn cāu về tuồi mắc UTBM TTL, chỳng tụi th¿y hÁu hết cỏc bệnh nhõn trong nghiờn cāu cÿa chỳng tụi đều ỏ đỏ tuồi trờn 60 tuồi (97,4%), cũn l¿i là dưới 60 tuồi (2,6%) Nhiều nghiờn cāu trờn thế giới và trong nước cũng cho th¿y tỷ lệ mắc tng dÁn theo tuồi, nh¿t là đỏ tuồi trờn 60 UTTLT r¿t hiếm gặp ỏ tuồi dưới 50 và chỉ chiếm tỷ lệ r¿t th¿p trong tồng sỏ cỏc bệnh nhõn UTTLT TưÂng đóng với nghiờn cāu Lờ Thò Khỏnh Tõm [64], chỉ cú 1/75 (1,3%) BN dưới 49 tuồi, cũn NC cÿa chỳng tụi chưa ghi nhận trưòng hợp nào BN nào dưới 50 tuồi.

Tõn s Á n n ò i bi Ãu mụ đò cao (HGPIN) trong UTBM TTL

Tõn sÁn nỏi biểu mụ tuyến tiền liệt đỏ cao là mỏt tồn thưÂng cú hỡnh Ánh đặc trưng là tng sinh và chuyển d¿ng ác tính cÿa các tế bào biểu mô chế tiết cÿa các nang và áng tuyến, nhưng quá trình chuyển d¿ng còn giới h¿n trong lớp biểu mô

Do đú, HGPIN cÁn được phõn biệt về mụ hỏc với mỏt sỏ tồn thưÂng lành tớnh khỏc cÿa TTL và phân biệt với ung thư biểu mô TTL

Nghiờn cāu cÿa chỳng tụi góm 78 BN, trong đú cú 43 trưòng hợp cú HGPIN đi kốm, chiếm 55,1%, cũn l¿i 35 trưòng hợp khụng cú HGPIN đi kốm, chiếm tỷ lệ 44,9% UTBM tuyến không phái hợp với HGPIN có nghĩa là UTBM tuyến có thể đỏc lập hoặc phỏi hợp với cỏc tồn thưÂng lành khỏc cÿa TTL

So sánh với mát sá nghiên cāu khác, ta có bÁng sau:

BÁng 4.2 Tỷ lỏ HGPIN trong mòt sò nghiờn cću

Nghiên cāu Tỷ lệ HGPIN đi kèm

Nghiên cāu này 55,1 Sinh thiết kim

Lê Vn Kỳ 36,5 Sinh thiết kim

Hã Đāc Thưáng 40,6 Sinh thiết kim

Vi Thuật Thắng 73,2 Phẫu thuật

Từ bÁng trên ta nhận th¿y, tỷ lệ có HGPIN dao đáng tùy theo lo¿i mẫu nghiên cāu Theo như NC cÿa chúng tôi, Lê Vn Kỳ, Hã Đāc Thưáng tỷ lệ UTBM TTL có kèm theo HGPIN không khác biệt nhiều, á māc trung bình, th¿p h¢n so với các mẫu tử thiết và phẫu thuật Nguyên nhân có thể là do mẫu sinh thiết không đ¿i diện hết mô u và mẫu mô sinh thiết vào vùng ác tính nên ít l¿y được hết mô TTL xung quanh mô u Nhìn chung, HGPIN phái hợp chặt chẽ với ung thư, đặc biệt trong các bệnh phẩm phẫu thuật cắt toàn bá TTL với lý do ung thư và tử thiết

36 UTBM tuyến phái hợp với HGPIN chiếm tỷ lệcao, do đó mái liên quan giữa UTBM tuyến và HGPIN được quan tâm nghiên cāu Theo Jennifer L.Merrimen và CS, trong sá 564 BN có HGPIN được theo dõi trong 8 nm thì có 27,48% được chẩn đoán UTTLT [65] Tỷ lệ UTTLT á bệnh nhân có HGPIN trong quá trình theo dõi khá cao Do đó, nếu trên mẫu sinh thiết tuyến tiền liệt chỉ ghi nhân có HGPIN thì phÁi theo dõi bệnh nhân chặt chẽ bằng cách khám lâm sàng, đo nãng đá PSA, siêu âm và đặc biệt phÁi sinh thiết l¿i cho bệnh nhân

HGPIN và ung thư biểu mô tuyến tiền liệt có nhiều điểm tư¢ng đãng với nhau Tỷ lệ mắc bệnh tng theo tuồi ỏ cÁ hai bờnh, HGPIN đỉnh tuồi từ 50-60 tuồi, xu¿t hiện chậm h¢n so với UTBM tuyến tiền liệt 5-10 nm Ngoài ra, tỷ lệ HGPIN được tìm th¿y nhiều nh¿t á vùng ngo¿i biên, còn vùng chuyển tiếp chỉ có khoÁng 5%.

Đ¿c đià m vi th Ã

4.2.1 Xác đánh típ mô bánh hãc UTBM tuy¿n tiÁn liát, các thà và bi¿n thà UTBM tuy¿n cąa tuy¿n tiÁn liát

Kết quÁ xỏc đònh tớp mụ bệnh hỏc UTBM TTL ỏ bÁng 3.2 cho biết: Trong NC cÿa chỳng tụi t¿t cÁ cỏc trưòng hợp đều là UTBM TTL nguyờn phỏt, cú cỏc tớp và thā tớp UTBM TTL đó được xỏc đònh là: UTBM tuyến nang thụng thưòng, UTBM tuyến nang biến thể giáng tế bào nhẫn và UTBM tuyến nang biến thể bát bào Trong 78 trưòng hợp, cú 19 trưòng hợp cú ung thư biểu mụ nỏi ỏng đi kốm, chiếm 37,2%

4.2.1.1 UTBM tuy¿n nang bi¿n thà giòng t¿ bào nh¿n

Trong nghiờn cāu cÿa chỳng tụi gặp 5 trưòng hợp UTBM tuyến nang biến thể giáng tế bào nhẫn chiếm tỷ lệ 6,5%

Chẩn đoán UTBM tuyến nang biến thể giáng tế bào nhẫn khi có ít nh¿t 25% u là các tế bào giáng nhẫn và dựa vào các đặc điểm: mô u gãm các tế bào có bào tưÂng chāa cỏc khụng bào, nhõn bò đẩy lệch về mỏt phớa, nằm trong mẫu Gleason đá 5, không có UTBM tế bào nhẫn á các c¢ quan khác

Về mặt lâm sàng, đây là lo¿i u ác tính cao, tiến triển nhanh và ít nhậy cÁm với điều trò nỏi tiết Bệnh nhõn thưòng ỏ giai đo¿n muỏn, nóng đỏ PSA huyết thanh tng r¿t cao, thưòng cho di cn h¿ch sớm, lan tràn ồ bụng gõy cồ chướng

37 U thưòng khụng đi kốm với UTBM tuyến nhÁy Nhiều nghiờn cāu chỉ ra rằng, cú sự khỏc biệt cÿa UTBM tế bào nhẫn ỏ TTL so với u tế bào nhẫn ỏ cỏc vò trớ khỏc đú là UTBM tế bào nhẫn ỏ TTL thưòng cho kết quÁ õm tớnh khi nhuỏm PAS, mucin hoặc xanh Alcian

Chẩn đoán phân biệt UTBM tế bào nhẫn từ n¢i khác di cn đến TTL dựa vào đặc điểm lõm sàng và sự bỏ lỏ cỏc d¿u ¿n miễn dòch Ngoài thành phÁn UTBM tế bào nhẫn, u cú thành phÁn UTBM TTL thụng thưòng, tế bào u dưÂng tớnh khi nhuám HMMD với kháng thể PSA, PAP [57]

4.2.1.2 UTBM tuy¿n nang bi¿n thà bãt bào

Trong nghiờn cāu cÿa chỳng tụi gặp 3 trưòng hợp UTBM tuyến nang biến thể bỏt bào, chiếm 3,6%, th¿p hÂn so với nghiờn cāu cÿa Nguyễn Thò Khuyờn [66]

Tiờu chuẩn chẩn đoỏn là mụ u đặc trưng bòi cỏc tế bào cú bào tưÂng rỏng, d¿ng bát bào, nhân kết đặc và không điển hình nhẹ, tỷ lệ nhân/ tế bào ch¿t th¿p Các tuyến bỏt bào thưòng dày đặc hoặc xõm nhập Điểm Gleason cÿa UTBM tuyến bỏt bào thay đồi từ 6 đến 10, đa sỏ là 7 điểm Khi nhuỏm HMMD thưòng cho kết quÁ dư¢ng tính với P504S

UTBM tuyến bát bào có đặc điểm lâm sàng và tiên lượng tư¢ng tự như UTBM tuyến nang thụng thưòng

4.2.1.3 Ung th° biÃu mụ nòi òng

Chỳng tụi gặp 19 trưòng hợp cú UTBM nỏi ỏng đi kốm với UTBM tuyến nang chiếm 37,2% UTBM nái áng đặc trưng bái sự tng sinh má ráng cÿa các tế bào chế tiết trong các áng tuyến tiền liệt và các tuyến nang biểu hiện sự không điển hình về c¿u trúc và tế bào hác [53, 67]

Về đặc điểm vi thể, đặc trưng bái sự kéo dài trong lòng áng hoặc tuyến nang bỏi mỏt sỏ bố cÿa cỏc tế bào biểu mụ ỏc tớnh Cỏc tồn thưÂng tng sinh nhiều hÂn, dày đặc với c¿u trỳc d¿ng lưới hoặc d¿ng đặc Cỏc tuyến lớn hÂn bỡnh thưòng, đưòng viền bờn ngoài khụng đều và phõn nhỏnh Cỏc tế bào ung thư góm nhiều d¿ng khác nhau như d¿ng phân tử, d¿ng sàng, d¿ng đặc, nhân đa hình á ngo¿i vi, nhõn nhò và đóng nh¿t ỏ trung tõm, kớch thước h¿t nhõn tng g¿p 6 lÁn so với bỡnh thưòng, cú thể cú ho¿i tử trāng cỏ, lớp tế bào đỏy được bÁo tón [53, 54]

Ung thư biểu mô nái áng được phân biệt với HGPIN d¿ng cribriform trong sinh thiết tuyến tiền liệt CÁ hai đều đ¿i diện cho sự xu¿t hiện cÿa các tế bào không

Các điển hình tế bào học ở ung thư biểu mô tuyến tiền liệt và ung thư biểu mô tuyến nang bao gồm 38 kiểu tế bào khác nhau Các đặc điểm tế bào ác tính và bất thường trong ung thư biểu mô tuyến tiền liệt không xâm lấn (UTBM) ít rõ ràng hơn so với trong tăng sinh tuyến tiền liệt có độ ác tính cao (HGPIN) HGPIN thường có đặc điểm là các tuyến nhỏ với đường viền nhẵn và phẳng, các tế bào tương đối đều đặn, không có tình trạng đa hình hạt nhân hoặc hoại tử rõ rệt.

4.2.2 Đỏnh giỏ điÃm Gleason và mòt sò y¿u tò liờn quan 4.2.2.1 ĐiÃm Gleason

Qua nghiên cứu, tỷ lệ điểm Gleason từ 9-10 chiếm tỷ lệ cao nhất (64%), tương đương với nghiên cứu trong nước của Lờ Vn Kỳ và Lờ Thờ Khổng Tốm Điều này cho thấy bệnh thường được phát hiện ở giai đoạn muộn So sánh với các nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ nhóm có Gleason f6 điểm chiếm tỷ lệ cao nhất là 40,4% Tỷ lệ chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm thường thấp hơn ở các nước phát triển vì họ có chương trình tám soát UTTLT giúp tăng tỷ lệ phát hiện bệnh.

BÁng so sánh điểm Gleason phân theo nhóm cÿa các tác giÁ:

BÁng 4.3 ĐiÃm Gleason trong mòt sò nghiờn cću Điểm Gleason Nghiên cāu này

Lờ Vn Kỳ Lờ Thò Khỏnh

Nghiờn cāu cÿa chỳng tụi khụng ghi nhận trưòng hợp nào cú điểm Gleason từ 2-5 điểm Theo ISUP 2014 không chẩn đoán Gleason 2-4 điểm vì tính lặp l¿i cÿa chẩn đoán th¿p, điểm Gleason 2-4 điểm không đi kèm với UTTLT đá ác tính cao trên bệnh phẩm phẫu thuật

Trong NC cÿa chỳng tụi, chỉ cú 7 trưòng hợp cú điểm Gleason 6 chiếm 8,3%

Nó phù hợp với giÁi thuyết chúng tôi đưa ra á trên là BN cÿa chúng tôi được phát hiện bệnh á giai đo¿n muán có đá mô hác u cao Điểm Gleason 7 bao gãm cÁ UTTLT có điểm là 3+4=7 (mẫu c¿u trúc thā nh¿t có đá 3, mẫu c¿u trúc thā hai có đá 4) và UTTLT có điểm 4+3=7 (mẫu c¿u

39 trúc thā nh¿t có đá 4, mẫu c¿u trúc thā hai có đá 3), nhóm u có điểm Gleason 4+3=7 có tiên lượng x¿u h¢n nhóm u có điểm Gleason là 3+4=7 Trong NC này, có 21,4% cỏc trưòng hợp cú điểm Gleason 7, trong đú u cú điểm Gleason 3+4=7 chiếm 55,56% và u có điểm 4+3=7 chiếm 44,44% Điều này phù hợp rằng nhóm u có điểm Gleason 3+4=7 phồ biến hÂn và cú tiờn lượng tỏt hÂn

4.2.2.2 Liên quan giữa điÃm Gleason và tuãi cąa BN

Trong nhóm tuổi của bệnh nhân, tỷ lệ ung thư tiền liệt tuyến có điểm Gleason 8-10 cao nhất Tỷ lệ này không tăng theo tuổi Không có mối liên quan giữa điểm Gleason và tuổi của bệnh nhân Kết quả này tương tự như nghiên cứu trước đây của Lê Văn Kỳ, Nguyễn Thế Khuyên.

4.2.2.3 Liên quan giữa điÃm Gleason vái tình tr¿ng xâm lÃn

Đ¿c đià m mô b á nh h ã c c ą a UTBM tuy ¿ n ti Á n li á t

Mụ bệnh hỏc chÿ yếu là UTBM tuyến nang thụng thưòng (70/78 trưòng hợp)

Về tồn thưÂng tiền ung thư, cú 43/78 trưòng hợp cú HGPIN đi kốm

Trong số 78 trường hợp mắc thoát vị bẹn, có 56 trường hợp (71,8%) phát hiện tình trạng thoát vị cùng với tình trạng khác: xâm lấn thần kinh (chiếm 60,7%), xâm lấn mỡ (21,4%) và xâm lấn mạch (17,8%).

Về ch¿t tiết trong lòng áng, ch¿t nhÁy xanh chiếm tỷ lệ cao nh¿t 32% (25/78 trưòng hợp), ch¿t ỏ tinh thể và ch¿t tiết đặc chiếm tỷ lệ lÁn lượt là 15,4% và 6,4% Điểm Gleason 9-10 chiếm tỷ lệ cao nh¿t (50/78 trưòng hợp).

M ò i liờn quan c ąa phõn đò Gleason và m ò t s ò đ¿c đià m

Tìm th¿y mái liên quan có ý nghĩa tháng kê giữa điểm Gleason với tình tr¿ng xâm l¿n m¿ch máu, xâm l¿n thÁn kinh và phÁn trm lõi dư¢ng tính

Chưa tỡm th¿y mỏi liờn quan cú ý nghĩa thỏng kờ giữa điểm Gleason với tuồi, tình tr¿ng xâm l¿n m¿ch máu và HGPIN

Nờn ỏp dụng phõn lo¿i UTBM tuyến tiền liệt theo phõn lo¿i cÿa Tồ chāc Y tế thế giới nm 2016 và phân đá Gleason ISUP 2014 trong chẩn đoán bệnh vì đây là mỏt phõn lo¿i mới, dễ ỏp dụng và cú giỏ trò trong chẩn đoỏn, điều trò và tiờn lượng bệnh nhân.

1 Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al

Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries CA Cancer J Clin 2021;71:209–49

2 Bruyốre F, Traxer O Congress of the Association Franỗaise d’Urologie (AFU) 2004: prostate cancer management Ann Urol 2005;39 Suppl 1:S1-15

3 Van Hoang D, Pham NM, Lee AH, Tran DN, Binns CW Dietary Carotenoid Intakes and Prostate Cancer Risk: A Case-Control Study from Vietnam Nutrients

4 Aaron L, Franco O, Hayward SW Review of Prostate Anatomy and Embryology and the Etiology of BPH Urol Clin North Am 2016;43:279–88

5 Lờ Vn Kỳ Đặc điểm mụ bệnh hỏc và sự bỏc lỏ mỏt sỏ d¿u ¿n húa mụ miễn dòch trong chẩn đoỏn ung thư biểu mụ tuyến tiền liệt trờn sinh thiết kim, Trưòng Đ¿i hỏc Y Hà Nái, Hà Nái 2017

6 Trinh Van Minh GiÁi phẫu ngưòi 2006; 300

7 Ittmann M Anatomy and Histology of the Human and Murine Prostate Cold Spring Harb Perspect Med 2018;8:a030346

8 Singh O, Bolla SR Anatomy, Abdomen and Pelvis, Prostate In: StatPearls

Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023

9 Koca SB, Yıldız P, Behzatoğlu K Foamy gland carcinoma in core needle biopsies of the prostate: clinicopathologic and immunohistochemical study of 56 cases Ann Diagn Pathol 2014;18:271–4

10 McNeal JE The zonal anatomy of the prostate The Prostate 1981;2:35–49

11 Selman SH The McNeal prostate: a review Urology 2011;78:1224–8

12 Prostate function | 10 paramount functions of prostate gland STD.GOV Blog

2017 https://www.std-gov.org/blog/prostate-function/

13 Hayward SW, Cunha GR The prostate: Development and physiology Radiol Clin North Am 2000;38:1–14

14 Frick J, Aulitzky W Physiology of the prostate Infection 1991;19:S115–8

15 McNeal, John E M.D Normal Histology of the Prostate The American Journal of Surgical Pathology 1988,12(8):p 619-633

16 Butler W, Huang J Neuroendocrine cells of the prostate: Histology, biological functions, and molecular mechanisms Precis Clin Med 2021;4:25–34

17 Prostate Tissue Histology - Automated Analysis Methods https://www.kmlvision.com/prostate-tissue-histology-with-computational-methods/

18 Cancer today http://gco.iarc.fr/today/home

19 Epidemiology of Prostate Cancer - PMC 2019 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6497009/

20 SEER*Explorer Application https://seer.cancer.gov Accessed 9 May 2023

21 Bostwick DG, Burke HB, Djakiew D, Euling S, Ho S, Landolph J, et al Human prostate cancer risk factors Cancer 2004;101:2371–490

22 Pernar CH, Ebot EM, Wilson KM, Mucci LA The Epidemiology of Prostate Cancer Cold Spring Harb Perspect Med 2018;8:a030361

23 Brandt A, Sundquist J, Hemminki K Risk for incident and fatal prostate cancer in men with a family history of any incident and fatal cancer Ann Oncol

24 Miriam Teroerde MD, Cathleen Nientiedt MD, Anette Duensing MD, Markus Hohenfellner MD, Albrecht Stenzinger MD, Stefan Duensing MD Revisiting the Role of p53 in Prostate Cancer Exon Publ 2021;:113–23

25 Jamaspishvili T, Berman DM, Ross AE, Scher HI, De Marzo AM, Squire JA, et al Clinical implications of PTEN loss in prostate cancer Nat Rev Urol

26 Giri VN, Beebe-Dimmer JL Familial prostate cancer Semin Oncol

27 Huang D, Matin SF, Lawrentschuk N, Roupret M Systematic Review: An Update on the Spectrum of Urological Malignancies in Lynch Syndrome Bladder Cancer 2018;4:261–8

28 Ryan S, Jenkins MA, Win AK Risk of Prostate Cancer in Lynch Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

29 Perdana NR, Mochtar CA, Umbas R, Hamid ARA The Risk Factors of Prostate Cancer and Its Prevention: A Literature Review Acta Medica Indones

30 Macke AJ, Petrosyan A Alcohol and Prostate Cancer: Time to Draw Conclusions Biomolecules 2022;12:375

31 Gore AC, Chappell VA, Fenton SE, Flaws JA, Nadal A, Prins GS, et al

Executive Summary to EDC-2: The Endocrine Society’s Second Scientific Statement on Endocrine-Disrupting Chemicals Endocr Rev 2015;36:593–602

32 Zimta A-A, Schitcu V, Gurzau E, Stavaru C, Manda G, Szedlacsek S, et al

Biological and molecular modifications induced by cadmium and arsenic during breast and prostate cancer development Environ Res 2019;178:108700

33 Ilic D, Djulbegovic M, Jung JH, Hwang EC, Zhou Q, Cleves A, et al Prostate cancer screening with prostate-specific antigen (PSA) test: a systematic review and meta-analysis BMJ 2018;362:k3519

34 Nordstrửm T, Akre O, Aly M, Grửnberg H, Eklund M Prostate-specific antigen (PSA) density in the diagnostic algorithm of prostate cancer Prostate Cancer

35 Quân NPB, Tráng NQ, Ân NĐH Cập nhật vai trò cÿa siêu âm đàn hãi trong chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt T¿p Chí Điện Quang Hác H¿t Nhân Việt Nam

36 Mannaerts CK, Wildeboer RR, Postema AW, Hagemann J, Budọus L, Tilki D, et al Multiparametric ultrasound: evaluation of greyscale, shear wave elastography and contrast-enhanced ultrasound for prostate cancer detection and localization in correlation to radical prostatectomy specimens BMC Urol 2018;18:98

37 Mitterberger M, Horninger W, Aigner F, Pinggera GM, Steppan I, Rehder P, et al Ultrasound of the prostate Cancer Imaging 2010;10:40–8

38 Descotes J-L Diagnosis of prostate cancer Asian J Urol 2019;6:129–36

39 Kasivisvanathan V, Rannikko AS, Borghi M, Panebianco V, Mynderse LA, Vaarala MH, et al MRI-Targeted or Standard Biopsy for Prostate-Cancer Diagnosis

40 Cuocolo R, Cipullo MB, Stanzione A, Ugga L, Romeo V, Radice L, et al

Machine learning applications in prostate cancer magnetic resonance imaging Eur Radiol Exp 2019;3:35

41 Grading of Urothelial Carcinoma and The New