Đặc Điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả Điều trị bệnh cúm mùa nặng Ở trẻ em tại bệnh viện nhi trung Ương

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH CÚM MÙA NẶNG Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Bệnh cúm mùa

1.1.1 Bệnh cúm mùa và bệnh cúm mùa nặng

Cúm mùa là một bệnh nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính gây ra bởi virus cúm Bệnh cúm nặng (cúm có biến chứng) là bệnh cúm có kèm theo tổn thương phổi và/ hoặc có các biến chứng thứ phát ở các cơ quan khác nhƣ viêm cơ tim, nhiễm khuẩn huyết,…hoặc có dấu hiệu nặng lên của các bệnh lý nền có sẵn

1.1.2 Lịch sử và tình hình các vụ dịch cúm

Virus cúm đƣợc khám phá lần đầu tiên vào năm 1931 bởi Richard Shope [8] Tuy nhiên, không thể biết virus cúm đầu tiên xuất hiện từ bao giờ và việc lây nhiễm từ người sang người bắt đầu từ khi nào [9] Triệu chứng do virus cúm được Hippocrates mô tả khá rõ ràng khoảng 2400 năm trước [10] Các triệu chứng của bệnh cúm đƣợc mô tả là khởi phát đột ngột với ―sốt ba ngày‖, đau cơ và mệt mỏi, đi kèm với các triệu chứng khác Sau đó, mặc dù đã có những dữ liệu về các trận dịch do virus cúm nhƣng khó kiểm chứng, do các triệu chứng bệnh cúm đôi khi lẫn với các triệu chứng bệnh do virus hay vi khuẩn khác nhƣ bạch hầu, dịch hạch hay thương hàn Hồ sơ thuyết phục đầu tiên về đại dịch cúm đƣợc ghi lại vào năm 1510 ở Đông Á [9]

Các vụ đại dịch cúm thường có chu kì khoảng 30-40 năm một lần Một đại dịch cúm xảy ra từ năm 1847 đến năm 1851 cùng lúc với đại dịch tả lần thứ ba và là đại dịch cúm đầu tiên có các số liệu thống kê đƣợc ghi lại rõ ràng, bao gồm cả tỷ lệ tử vong do cúm [8] Năm 1889-1990, đại dịch ―Cúm Nga‖ đã khiến cho khoảng 1 triệu người tử vong, căn nguyên được cho là cúm

A(H2N2) nhƣng bằng chứng vẫn chƣa thực sự rõ ràng, với chính phân tuýp này cũng đã trở lại gây đại dịch ―Cúm Châu Á‖ vào năm 1957-1958 gây ra cái chết cho khoảng 1,5 triệu người [11] Từ năm 1918 đến năm 1920, đại dịch

―Cúm Tây Ban Nha‖ trở thành đại dịch cúm tàn khốc nhất và là một trong những đại dịch nguy hiểm nhất trong lịch sử Đại dịch này có khả năng bắt đầu ở Hoa Kì trước khi lan rộng ra toàn Thế giới, nguyên nhân được cho là do chủng cúm A(H1N1) gây ra với 3 đợt dịch Ƣớc tính có khoảng một phần ba đến một nửa dân số thế giới đã bị nhiễm bệnh (khoảng 500 triệu người) [12], với số người tử vong khoảng 40-50 triệu người, con số này trên thực tế có thể lên tới 50-100 triệu người [11] Đến năm 1958-1959, virus cúm A(H3N2) cũng gây đại dịch với khoảng 1 triệu ca tử vong [13] Và gần đây nhất là đại dịch năm 2009 do virus cúm A(H1N1) mới gọi là ―A(H1N1) pdm09‖ gây ra, với loại virus mới này, vắc xin cúm mùa ít có tác dụng bảo vệ chéo chống lại bệnh cúm Ƣớc tính có trên 18.500 ca tử vong do chủng virus cúm A(H1N1)pdm09 tính đến tháng 8/2010 [14]

Tại Việt Nam, virus cúm là căn nguyên virus đứng hàng thứ hai sau virus hợp bào hô hấp gây nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính ở trẻ em Trong đó, các chủng virus cúm thường gặp là cúm A(H1N1), A(H3N2) và cúm B [13]

Trong giai đoạn từ 1968-1969, một đại dịch cúm được gọi là "cúm Hồng Kông" đã cướp đi sinh mạng của khoảng 3770 người Việt Nam Tương tự, vào năm 2009, đại dịch cúm A (H1N1) đã ảnh hưởng đến Việt Nam, với hơn 11.186 trường hợp nhiễm virus được ghi nhận tính đến ngày 10/2/2010, trong đó có 58 trường hợp tử vong theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới.

1.1.3 Đặc điểm sinh học của virus cúm

Virus cúm thuộc họ Orthomyxoviridae đƣợc Richard Shope khám phá ở lợn năm 1931 [8] Nghiên cứu của Shope đã tiếp thêm sinh lực cho nghiên cứu về bệnh cúm ở người, chỉ hai năm sau khi virus cúm được phát hiện, vào năm 1933, virus cúm A được xác định là tác nhân gây bệnh cúm ở người [15]

Virus cúm gồm 4 tuýp là A,B,C và D Trong đó, virus cúm A và B gây bệnh cúm trên người, thường gây ra các vụ dịch Virus cúm C lại gây bệnh nhẹ và khu trú, không tạo thành dịch Trong khi virus cúm D chủ yếu gây bệnh ở gia súc, chưa có bằng chứng gây bệnh trên người [16]

Về hình thái học, virus cúm A có dạng hình cầu, đường kính khoảng 100nm hoặc dạng sợi có chiều dài trên 300nm Cấu trúc cơ bản gồm protein capsid và ARN tạo thành nuclecapsid đối xứng xoắn, chiều dài khoản 50- 130nm và đường kính khoảng 9-15nm Virus cúm có 8 đoạn ARN mã hóa cho 11 protein gồm: HA, NA, NP, M1, M2, NS1, NS2, PA, PB1, PB2 VÀ PB1-F2 [17] Bao ngoài virus cúm là 2 lớp lipid, trên bề mặt 2 lớp lipid này có những điểm chồi lên Các điểm chồi này có cấu tạo từ glycoprotein tạo nên các kháng nguyên bề mặt hemagglutinin (HA) và neuraminidase (NA) Chính những kháng nguyên này là cơ sở để phân lớp virus cúm A Hiện tại đã phát hiện 18 loại kháng nguyên H (H1-H18) và 11 loại kháng nguyên N (N1-N11)

Vì vậy có thể có 198 chủng cúm A, trong thực tế đã phân lập đƣợc 131 chủng tồn tại trong tự nhiên [17] Ở người hiện tại có 2 chủng cúm A lưu hành thường xuyên là A (H1N1) và A (H3N2)

Hình 1.1 Cấu tạo virus cúm A [18]

* Cấu trúc, chức năng của HA và NA

Kháng nguyên H là kháng nguyên ngƣng kết hồng cầu, có bản chất là glycoprotein với 3 protein giống nhau liên kết với nhau Kháng nguyên H gồm đầu hình cầu và thân hình trụ Phần đầu gồm ba chuỗi: A, C, E Phần thân của kháng nguyên cũng có ba chuỗi: B, D và F Kháng nguyên này giúp virus bám vào niêm mạc đường hô hấp, giúp virus xâm nhập vào trong tế bào vật chủ Nó có thể bám vào hồng cầu người và một số loài động vật làm các hồng cầu kết dính lại với nhau Các kháng thể tương ứng với kháng nguyên H do cơ thể sinh ra giúp ngăn cản sự ngƣng kết hồng cầu để bảo vệ cơ thể [19]

Kháng nguyên N là một enzyme có hình dạng như một quả cầu có bốn protein giống hệt nhau ở phần đầu và một phần thân hình trụ Chức năng của kháng nguyên này là làm loãng dịch nhầy ở đường hô hấp, do đó, virus dễ tiếp xúc với tế bào niêm mạc của vật chủ Ngoài ra, kháng nguyên N giúp virus xâm nhập vào tế bào dễ dàng hơn bằng cách phá vỡ liên kết giữa axit sialic với glycoprotein và glycolipid trên thành tế bào.

Hình 1.2 Cấu tạo hemagglutinin (HA) [20]

* Sự thay đổi đặc tính kháng nguyên

Virus cúm A có khả năng biến đổi kháng nguyên nhanh chóng Bởi virus cúm A không có enzym ―sửa chữa‖ trong quá trình dịch mã RNA nên bản sao của RNA sẽ có một nucleotid chèn vào sai vị trí Do vậy, hầu nhƣ virus cúm mới đƣợc tạo ra đều có gen đột biến, những đột biến này gây ra sự thay đổi kháng nguyên bề mặt là kháng nguyên H và kháng nguyên N [17]

HA và NA bị nhận diện bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể, gây ra đáp ứng miễn dịch bằng cách sản xuất ra kháng thể ngăn chặn sự nhiễm khuẩn Các thay đổi nhỏ trong quá trình dịch mã tạo ra các virus có liên hệ chặt chẽ với nhau các virus này thường có chung kháng nguyên, do đó hệ miễn dịch của cơ thể có thể dễ dàng chống lại đƣợc virus, hiện tƣợng này gọi là miễn dịch chéo

Sinh bệnh học

Cúm là một bệnh nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính do virus cúm gây ra Đường lây truyền chủ yếu của virus cúm có thể qua giọt nước bọt nhỏ mang virus phát tán ra không khí khi người bệnh tiếp xúc trực tiếp với người lành

Thời gian ủ bệnh trung bình là 18-24 giờ, thường kéo dài từ 1 đến 4 ngày [32]

1.2.1 Sự nhân lên của virus cúm

Sự bám dính của virus

Virus cúm có thể bám vào tế bào biểu mô đường hô hấp bằng cách dùng heamagglutinin gắn vào phần axit sialic của glucoprotein và glucolipid trên bề mặt tế bào Tùy vào tế bào chủ là tế bào biểu mô đường hô hấp của người hay gia cầm mà virus cúm có thể sử dụng phần α2,3 hay α2,6 axit sialic trong protein HA để bám dính vào thụ cảm thể của tế bào chủ Virus tiếp tục ngay quá trình thâm nhập vào tế bào chủ ngay sau khi quá trình bám dính hoàn thành [32]

Sự thâm nhập của virus

Virus vào tế bào chủ thông qua quá trình thực bào Đầu tiên, toàn bộ virus đƣợc bao bọc bởi màng tế bào chủ và đƣa vào trong tế bào chất của tế bào chủ qua thể thực bào trong điều kiện pH thấp

Sự cởi áo của virus

Protein M2 hoạt động làm chấm dứt tình trạng pH thấp trong thể thực bào, cùng lúc đó sẽ làm tăng sự hòa màng từng phần của protein HA trên màng sinh chất với màng của thể thực bào Từ trong nội bào, dòng ion tràn vào trong hạt virus dẫn đến mất liên kết giữa các protein của virus, khiến cho các RNP virus thoát khỏi sự kiểm soát của vỏ virus (virus cởi áo) Khi quá trình hòa màng đã hoàn thành, các RNP đƣợc giải phóng vào tế bào chất của tế bào chủ [32]

Hình 1.3: Sự nhân lên của virus cúm [33]

Sự tổng hợp RNA, các protein và sự giải phóng của virus

RNA của virus cúm đƣợc tổng hợp và nhân lên tại nhân tế bào Các RNP đƣợc chuyển vào nhân tế bào, phức hợp polymerase gắn vào RNA của virus, đồng thời cắt mRNA của tế bào chủ bằng hoạt động của nuclease nội bào

Nuclease nội bào của virus cắt mũ và metyl hóa của mRNA tế bào chủ ở đầu 5' và sử dụng đoạn dài 13-15 base này làm mồi để tổng hợp mRNA của virus RNA polymerase của virus tổng hợp sợi mRNA bổ sung với RNA đơn âm Enzym của tế bào cắt bỏ intron (vùng câm) của mRNA virus, giúp protein M1 và NS1 tổng hợp mà không cần phân cắt thêm Một số protein mới tổng hợp quay trở lại nhân tế bào gắn vào RNA, tạo thành RNP.

Các protein còn lại di chuyển tới lưới nội bào và thể Golgi thực hiện quá trình glucosyl hóa sau đó tiếp tục tới màng tế bào và gắn vào lớp lipid kép của màng

Khi quá trình gắn của các protein vào màng hoàn chỉnh, các RNP và M1 liên kết các thành phần lại để tạo nên hạt virus Cuối cùng, hạt virus nảy chồi ra phía ngoài màng tế bào chủ rồi đƣợc tách ra khỏi tế bào nhờ hoạt động của neuraminidase [34]

1.2.2 Tổn thương mô bệnh học của bệnh cúm

Sau khi tiếp xúc với virus cúm, cơ thể ủ bệnh từ 18-24 giờ tùy theo số lƣợng virus Ban đầu, virus xâm nhập vào cơ thể qua lớp tế bào thƣợng bì đường hô hấp, đặc biệt là tế biểu mô tuýp 2 và nhân lên trong các tế bào mới nhiễm, sau đó chúng bắt đầu xâm nhập và nhân lên ở những tế bào kế cận Điều này khiến cho các tế bào nhanh chóng bị nhiễm virus chỉ trong vài giờ

Khi virus cúm xâm nhập tế bào biểu mô đường hô hấp, chúng kích hoạt quá trình sản xuất các chemokine và cytokine Những chất này kích hoạt các tế bào miễn dịch như đại thực bào và lympho bào T, dẫn đến giải phóng thêm nhiều cytokine Tình trạng viêm lan rộng, ảnh hưởng đến cả tế bào biểu mô, tế bào phế nang và tuyến Nồng độ cytokine cao trong phổi gây ra sự xâm nhập của bạch cầu, phá hủy mô phổi, giãn mạch và tăng tiết dịch viêm Hậu quả là tràn dịch vào phế nang, gây ra các triệu chứng điển hình của cúm như sốt, ho, khó thở.

Các tổn thương mô bệnh học có sự thay đổi thoái biến Đầu tiên là sự hình thành mô hạt tại vị trí tổn thương, sau đó là quá trình phì đại các tế bào nhiễm Cuối cùng các tế bào lông chuyển bị hoại tử Mức độ trầm trọng của bệnh phụ thuộc vào nồng độ virus trong chất tiết Virus cúm hiếm khi đƣợc phát hiện ngoài phổi, kể cả trong máu

Các triệu chứng toàn thân rầm rộ và cấp tính của bệnh cúm mùa liên quan đến sự tác động của các cytokines đƣợc tạo ra và giải phóng ồ ạt trong cơ thể nhƣ yếu tố hoại tử u (TNFα), interleukin-6 (IL-6), interferon alpha/gamma, interleukin-8 (IL-8) và macrophage inflammatory protein

(MIP)-1 alpha Một lƣợng lớn các cytokines đƣợc sản xuất ra cùng một lúc gây ra ―cơn bão cytokine‖ Những đáp ứng của cơ thể gồm có: tăng sinh và tăng hoạt động của lympho T gây độc (CD8) và tế bào giết tự nhiên (NK), nhằm chống lại các kháng nguyên bề mặt HA và NA của virus Trong một nghiên cứu của T.Narasaraju và cộng sự (2011) phân tích mô bệnh học phổi của những bệnh nhân tử vong do cúm, thấy xuất hiện tổn thương phổi cấp tính nặng, với biểu hiện tổn thương phế nang lan tỏa Việc thu hút quá nhiều bạch cầu đa nhân trung tính cùng với sự suy giảm của đại thực bào được cho rằng có liên quan đến tình trạng tổn thương phổi cấp tính nặng do virus cúm [34] Các interferon được phát hiện trong chất tiết đường hô hấp một thời gian ngắn sau khi virus bắt đầu phát tán Nồng độ interferon đƣợc cho là có sự liên quan chặt chẽ với sự phóng thích virus [34]

Khi vật chủ bị nhiễm bệnh, các đáp ứng miễn dịch của virus cúm với vật chủ là kháng thể dịch thể, miễn dịch qua trung gian tế bào, interferon và một số đề kháng khác [32] Các đáp ứng kháng thể phát hiện đƣợc vào tuần thứ hai sau giai đoạn khởi bệnh bằng phản ứng ngƣng kết hồng cầu (HI), cố định bổ thể, ELISA và xét nghiệm kháng thể kháng neuramirridase

Các thay đổi cấu trúc ở mô phổi do bị phù nề, hoại từ sẽ làm giảm khả năng khuếch tán, trao đổi khí ở phế nang, mô kẽ dẫn đến giảm trao đổi khí

Triệu chứng lâm sàng bệnh cúm mùa

Các biểu hiện của cúm mùa rất đa dạng, có nhiều mức độ khác nhau Triệu chứng có thể nhẹ hoặc không có, đến những tình trạng nặng có thể gây tử vong Tuy nhiên, về tổng quan, tiến trình lâm sàng của bệnh trải qua bốn giai đoạn chính: giai đoạn ủ bệnh, giai đoạn khởi phát, giai đoạn toàn phát và giai đoạn lui bệnh.

Giai đoạn ủ bệnh của COVID-19 kéo dài từ 24-48 giờ sau khi tiếp xúc với virus, có thể lên đến 3 ngày Trong giai đoạn này, người nhiễm chưa biểu hiện triệu chứng và khả năng lây truyền rất thấp Tuy nhiên, nếu phát hiện tiếp xúc với nguồn bệnh, cần chủ động phòng bệnh cho những người xung quanh bằng các biện pháp như hạn chế tiếp xúc, đeo khẩu trang.

1.3.2 Giai đoạn khởi phát Ở giai đoạn này, bệnh khởi phát đột ngột với các triệu chứng toàn thân cấp tính Bao gồm sốt cao đột ngột, nhiệt độ dao động thường từ 39-40 độ C

Sốt tăng nhanh trong 24 giờ đầu kèm theo rét run hoặc ớn lạnh Triệu chứng đau nhức cũng thường được ghi nhận, trong đó có đau đầu thoáng qua hoặc kéo dài, đau mỏi cơ, cảm giác mệt mỏi, chán ăn

Kèm theo đó, các biểu hiện đường hô hấp đầu tiên xuất hiện là ho, thường ho khan cơn ngắn, chảy nước mũi trong giống trong bệnh cảnh của hầu hết các trường hợp nhiễm virus đường hô hấp khác

Trong một nghiên cứu hồi cứu của Yu Shi và cộng sự trên 36.047 trẻ em mắc cúm tại Thƣợng Hải, triệu chứng sốt có ở 100% các bệnh nhân, tình trạng ho xuất hiện ở gần 90% số trẻ mắc cúm, đau nhức cơ chiếm từ 50-60% số trẻ bệnh [37] Điều này cho thấy rằng, những biểu hiện ban đầu của giai đoạn khởi phát là khá điển hình cho bệnh lý do virus cúm gây ra Tuy nhiên, các triệu chứng này lại rất thường gặp ở những bệnh do virus gây bệnh đường hô hấp cấp tính khác, nên việc chẩn đoán ban đầu sẽ gặp nhiều khó khăn

Giai đoạn này là giai đoạn bệnh tiến triển mạnh nhất, gồm có ba biểu hiện chính:

Sốt cao liên tục 39 - 40 độ C, thời gian sốt thường từ 4 đến 7 ngày, khi hết sốt nhiệt độ giảm nhanh Trong một số trường hợp có thể gặp bệnh nhân đang sốt cao nhiệt độ tụt xuống ngay sau đó lại tăng lên rồi mới hạ lần 2 gọi là sốt kiểu ―V cúm‖ Có thể kèm theo biểu hiện khác đi kèm nhƣ: mặt đỏ bừng, mạch nhanh, chán ăn, lƣỡi trắng bóng, táo bón hoặc có khi đi ngoài phân lỏng, tiểu ít, nước tiểu vàng trong do tình trạng sốt cao mất nước Một số trẻ có chảy máu mũi, thường là hiếm gặp

Thường gặp tình trạng đau nhức đầu, đau tăng lên từng đợt khi sốt cao, hoặc khi ho gắng sức, hay gặp đau nhiều ở vùng trán và nhãn cầu, cảm giác thường có đau tăng khi vận động nhãn cầu Cũng theo nghiên cứu của Yu Shi và cộng sự, triệu chứng đau đầu xuất hiện ở gần 50% số trẻ mắc cúm [37]

Ngoài ra, có thể biểu hiện đau ở các cơ bắp toàn thân, đặc biệt khu trú ở ngực, thắt lưng, chi dưới, vùng thắt lưng cùng hoặc vùng quanh xương ức

Là một trong những triệu chứng quan trọng vừa giúp định hướng chẩn đoán bệnh, vừa là yếu tố tiên lƣợng bệnh

Các triệu chứng thường xuất hiện ngay từ những ngày đầu, cùng biểu hiện đa dạng với các mức độ khác nhau:

Ban đầu có triệu chứng của viêm long đường hô hấp của nhiễm virus đường hô hấp nói chung: hắt hơi, chảy nước mũi, mắt đỏ, chảy nước mắt, sợ ánh sáng, cảm giác đau rát họng tăng dần Các triệu chứng của viêm thanh khí quản nhƣ: khàn tiếng, ho khan tăng dần các triệu chứng của viêm phế quản, viêm phổi như bắt đầu ho khạc đờm, khó thở tăng dần (thường gặp ở ngày thứ 5-6)

Ngoài ra, trong những trường hợp cúm nặng, có thể gặp một số triệu chứng thần kinh (chiếm 5-10%): ngủ gà, li bì, lơ mơ, buồn nôn, nôn, co giật, rối loạn cơ tròn, hội chứng màng não hay biểu hiện về tim mạch với biến chứng viêm cơ tim

Các triệu chứng khác về rối loạn tiêu hóa thường gặp ở trẻ em như: tiêu chảy, đau bụng do viêm dạ dày ruột cấp tính

Viêm tai giữa có thể xuất hiện từ ngày thứ 3-4 sau khi trẻ có viêm long đường hô hấp trên, viêm tai giữa gặp ở 30-60% trẻ tuổi đi học với biểu hiện quấy khóc, đau tai [37]

Thăm khám lâm sàng giúp phát hiện các triệu chứng định hướng chẩn đoán nhƣ:

- Da khô, mắt đỏ, mặt đỏ bừng - Niêm mạc họng sƣng đỏ, chảy dịch ở thành sau họng - Hạch cổ nổi

Khám phổi có thể có ran ngáy, ran nổ hoặc ran ẩm rải rác, thể hiện tình trạng tổn thương phổi

Thông thường tình trạng sốt kéo dài 2-5 ngày rồi giảm đột ngột Nếu bệnh nhân không có biến chứng thì bệnh sẽ hồi phục dần trong một tuần dù các triệu chứng hô hấp có thể kéo dài hơn.

Các tổn thương cơ quan đích của bệnh cúm mùa nặng

Bệnh cúm có thể gây ra những biến chứng nguy hiểm, đặc biệt đối với những đối tượng có yếu tố nguy cơ như: trẻ em, người già, phụ nữ mang thai và những người có các bệnh lý nền [38], [39]

Biến chứng tại phổi là biến chứng thường gặp nhất trong các biến chứng do bệnh cúm mùa gây ra Trong đó có thể gặp các tổn thương phổi do virus hoặc bội nhiễm vi khuẩn thứ phát, hoặc kết hợp cả hai Ở trẻ em đã ghi nhận mối tương quan giữa bệnh cúm, tỷ lệ viêm phổi và nhập viện chăm sóc tích cực

Theo một nghiên cứu hồi cứu ở trẻ em nhập viện do cúm nặng từ năm 2010-2016 ở Tây Ban Nha, biến chứng viêm phổi và suy hô hấp là thường gặp nhất ở trẻ mắc cúm với 62% trẻ mắc cúm A có biến chứng viêm phổi, trong đó 44% trẻ có suy hô hấp [40] Trong một nghiên cứu khác ở Hoa Kỳ trên 272 trẻ nhập viện, có 249 trẻ đƣợc chụp X quang, trong đó có 40% có hình ảnh viêm phổi [27]

Bên cạnh đó, tình trạng bội nhiễm vi khuẩn hoặc nấm càng khiến bệnh dễ tiến triển nặng Trong đó, bội nhiễm cơ quan hô hấp là hay gặp nhất Căn nguyên vi khuẩn hay gặp là phế cầu, tụ cầu, liên cầu Việc bội nhiễm vi khuẩn, đặc biệt trong quá trình nằm viện khiến thời gian nằm viện kéo dài hơn cũng nhƣ gia tăng kết cục xấu ở bệnh nhân mắc cúm Trong mùa cúm năm

2007-2008, CDC đã có báo cáo về việc gia tăng các trường hợp tử vong ở trẻ em liên quan đến nhiễm trùng S aureus sau mắc cúm

Hiện tại đã có một số cơ chế đƣợc đƣa ra giải thích việc gia tăng nhiễm khuẩn thứ phát sau nhiễm cúm, một là sự tổn thương biểu mô khí quản do virus cúm làm tăng cường sự kết dính của tụ cầu khuẩn Hai là, virus ngăn cản bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào thực bào, khiến sự phát triển của vi khuẩn dễ dàng hơn

Biến chứng tại phổi, đặc biệt là viêm phổi, thường xuất hiện vào ngày thứ năm của bệnh Tình trạng này có thể được nhận biết qua các triệu chứng lâm sàng như sốt kéo dài liên tục, đau ngực, khó thở, tím tái, suy hô hấp Thăm khám phổi cho thấy tình trạng giảm thông khí kèm theo ran bệnh lý.

Bệnh tim mạch và bệnh cúm từ lâu đã đƣợc liên kết với nhau do tỷ lệ mắc cao nhất của mỗi bệnh trong những tháng mùa đông có sự chồng chéo lên nhau Các nghiên cứu dịch tễ học cũng đã ghi nhận sự gia tăng các ca tử vong do tim mạch trong các đợt dịch cúm cho thấy các biến chứng tim mạch do nhiễm cúm, bao gồm làm trầm trọng thêm bệnh suy tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ cấp tính và ít gặp hơn là viêm cơ tim cấp tính

Viêm cơ tim do cúm có thể có biểu hiện lâm sàng đa dạng có thể thay đổi từ viêm cơ tim không triệu chứng đến viêm cơ tim tối cấp dẫn đến sốc tim và tử vong Bệnh nhân có thể sốt, đau cơ, đánh trống ngực, khó thở và đau ngực dẫn đến huyết động không ổn định và suy sụp [41], [42] Sinh lý bệnh cơ bản của viêm cơ tim liên quan đến cúm vẫn chƣa rõ ràng Trong một đánh giá toàn diện về các biến chứng ngoài phổi do nhiễm cúm của Subhashini A và cộng sƣ, hàng loạt các nghiên cứu cho thấy có bằng chứng về việc virus xâm nhập trực tiếp vào mô cơ tim ở bệnh nhân mắc viêm cơ tim cấp liên quan đến cúm [43] Ngoài ra, tỷ lệ viêm cơ tim gia tăng ở những bệnh nhân bị nhiễm cúm nặng hơn có thể liên quan đến phản ứng miễn dịch quá mức trong cơ chế bệnh sinh, vì các cytokine huyết thanh thường tăng ở các bệnh nhân cúm nặng [44]

Các biến chứng tim mạch với tỷ lệ nhồi máu cơ tim gia tăng sau nhiễm cúm thường gặp ở người già hơn là trẻ em Nhiễm virus cúm cũng làm nặng lên tình trạng suy tim hoặc các bệnh lý van tim khác

Viêm màng ngoài tim có thể gặp trong trường hợp nhiễm khuẩn từ phổi lan sang

Các biến chứng thần kinh trong nhiễm virus cúm thường gặp ở trẻ em hơn người trưởng thành [45], [46] Mặc dù các biến chứng đại diện cho các biểu hiện hiếm gặp nhưng thường không được đánh giá đúng mức Các biến chứng thần kinh ở trẻ em gồm co giật do sốt, các bệnh lý khác ít gặp hơn bao gồm bệnh não và viêm não, viêm màng não vô trùng, đột quỵ não, viêm não tủy lan tỏa cấp tính, viêm tủy cắt ngang, hay hội chứng Guilaiin Barre Về cơ bản các biến chứng thần kinh thường hồi phục hoàn toàn

Biến chứng thần kinh thường gặp nhất ở trẻ mắc cúm là co giật, thường xảy ra với trên một nửa số trẻ nhập viện vì cúm, trong đó co giật do sốt chiếm phần lớn Tỷ lệ co giật do sốt do cúm ở trẻ nhỏ được báo cáo thường trong khoảng 5% đến dưới 10% Đối với trẻ mắc bệnh não hoặc viêm não, tiên lƣợng bệnh phụ thuộc vào thể bệnh

Viêm não là biến chứng thần kinh hay gặp hàng thứ hai sau co giật do sốt Viêm não liên quan đến cúm thường gây ra những biến chứng nghiêm trọng với tỷ lệ tử vong cao, thường để lại di chứng thần kinh với những người sống sót Bệnh viêm não liên quan đến cúm có biểu hiện lâm sàng cấp tính nhƣ đột ngột sốt cao, kèm theo co giật, thay đổi ý thức và tiến triển nhanh đến hôn mê Trong nghiên cứu của Liwen Chen và cộng sự trên 10 trẻ mắc viêm não liên quan đến cúm mùa 2014 - 2017 ở Đài Loan, các triệu chứng thần kinh tiến triển nhanh chóng trong vòng trung bình một ngày sau đợt sốt đầu tiên, trong đó tất cả các bệnh nhân đều có rối loạn ý thức [47] Các triệu chứng khác có thể gồm: suy giảm trí nhớ, ảo giác, thay đổi hành vi ngôn ngữ: lời nói vô nghĩa, mất ngôn ngữ, rối loạn ý thức: mê sảng, thờ ơ,… Các triệu chứng này cần phân biệt với viêm não do các nguyên nhân khác, đặc biệt là viêm não tự miễn

Một nghiên cứu đa trung tâm của James W.A và cộng sự tại Hoa Kỳ nghiên cứu trên 29.676 trẻ nhập viện vì cúm từ năm 2015 - 2020, có 7,6% trẻ được chẩn đoán đồng thời với biến chứng thần kinh, thường gặp nhất là co giật do sốt (5,0%), bệnh não (1,7%) Các biến chứng thần kinh thường gặp hơn và có liên quan đến kết quả tồi tệ hơn ở những trẻ mắc bệnh thần kinh mạn tính trước đó [45]

Hội chứng Reye thường gặp trong nhiễm virus cúm B hơn cúm A với tỷ lệ tử vong cao xấp xỉ 10%, thường xảy ra ở trẻ em 2-16 tuổi Bệnh nhân thường có biểu hiện rối loạn tri giác, co giật, biểu hiện tại gan: gan to, men gan tăng với tổn thương nhiễm mỡ tết bào gan, phù não và thoái hóa tế bào thần kinh Cơ chế bệnh sinh của hội chứng Reye trong nhiễm cúm chƣa rõ ràng, tuy nhiên người ta cho rằng có mối liên quan với việc sử dụng aspirin

Bệnh cúm có tình trạng đau cơ tăng lên, dai dẳng với xét nghiệm tăng creatinine phosphokinase

1.4.6 Các biến chứng về tai mũi họng

Các biến chứng thường gặp của phản ứng phụ của thuốc kháng sinh bao gồm: viêm amidan, viêm họng, viêm lợi, viêm tai giữa, viêm xoang Tình trạng này có thể kèm theo hoặc không tình trạng bội nhiễm vi khuẩn đi kèm.

Cận lâm sàng

1.5.1 Xét nghiệm chẩn đoán căn nguyên

Các xét nghiệm chẩn đoán bệnh cúm mùa hiện nay thường nhằm mục đích chẩn đoán nhanh để can thiệp điều trị kịp thời cũng nhƣ hạn chế lây lan cho cộng đồng

Các xét nghiệm trực tiếp phát hiện virus hay đƣợc sử dụng gồm có: test nhanh, RT-PCR, nuôi cấy virus Tính chính xác của xét nghiệm phụ thuộc vào nhiều yếu tố: Thời điểm lấy bệnh phẩm (3 ngày đầu sau khởi phát bệnh), chất lƣợng của bệnh phẩm, điều kiện bảo quản và vận chuyển bệnh phẩm Bệnh phẩm lấy xét nghiệm là dịch tiết đường hô hấp như dịch tỵ hầu, dịch rửa phế quản,…

Xét nghiệm chẩn đoán cúm nhanh (RIDT) cho kết quả trong khoảng 15 phút, đƣợc sử dụng rộng rãi kết hợp với các triệu chứng lâm sàng để chẩn đoán ca bệnh một cách nhanh chóng Xét nghiệm test nhanh nhằm phát hiện tính kháng thể kháng hemagglutinin, giúp phát hiện trực tiếp các kháng nguyên các chủng virus cúm A, B với độ chính xác cao

RT-PCR (Reverse Transcription-Polymerase Chain reaction) và real- time RT-PCR:

Realtime RT-PCR là phương pháp khuếch đại chuỗi gen cho phép phát hiện các trình tự gen đặc hiệu cho virus cúm và đặc hiệu cho phân tuýp của virus cúm A là HA và NA Đây là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu cao

1.5.2 Các xét nghiệm chẩn đoán biến chứng

Các xét nghiệm đƣợc chỉ định khi nghi ngờ có bội nhiễm kèm theo cúm Trong nhiễm cúm, số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, CRP thường bình thường, có một số trường hợp có tình trạng giảm bạch cầu Trong trường hợp có bội nhiễm, bạch cầu trong máu ngoại vi tăng, trong đó tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính tăng cùng với chỉ số CRP tăng

Bệnh nhân cúm có biến chứng hô hấp sẽ đƣợc chụp Xquang phổi Hình ảnh nhiễm trùng đường hô hấp dưới do virus cúm trên Xquang phổi không phân biệt được với nhiễm các loại virus khác Các hình ảnh thường gặp là thâm nhiễm quanh phế quản, tăng khẩu kính phế quản hay hình mờ phế nang lan tỏa hoặc khu trú ở đáy phổi, hình ảnh xẹp phổi, thâm nhiễm khoảng kẽ và tràn dịch màng phổi thường ít gặp.

Chẩn đoán bệnh cúm mùa nặng

Theo Hướng dẫn Chẩn đoán và điều trị một số bệnh truyền nhiễm của

Bộ Y tế năm 2015, bệnh cúm nặng đƣợc chẩn đoán:

Người bệnh được chẩn đoán xác định cúm:

Có yếu tố dịch tễ: sống hoặc đến từ khu vực có bệnh cúm lưu hành hoặc có tiếp xúc trực tiếp với người bệnh cúm

Lâm sàng: Người bệnh có hội chứng cúm gồm: sốt (thường trên 38ᵒC), đau nhức cơ toàn thân và có một trong số các biểu hiện về hô hấp nhƣ đau họng, hắt hơi, ngạt mũi, chảy nước mũi, ho, khó thở

Hình ảnh chụp Xquang phổi bình thường hoặc có tổn thương thâm nhiễm lan tỏa ở phổi

Xét nghiệm dương tính với virus cúm bằng kỹ thuật PCR hoặc RT- PCR hoặc nuôi cấy virus đối với các bệnh phẩm là dịch ngoáy họng, dịch tỵ hầu, dịch phế quản

Hiện nay, có thể kết hợp triệu chứng lâm sàng với xét nghiệm Influenza virus A B test nhanh dương tính để chẩn đoán ca bệnh cúm mùa

Chẩn đoán bệnh cúm nặng:

Là ca bệnh có biểu hiện lâm sàng của hội chứng cúm gồm: sốt, ho, đau mỏi cơ, đau họng, sổ mũi, chảy nước mũi, đau đầu, mệt mỏi Hoặc ca bệnh đã được chẩn đoán xác định nhiễm cúm kèm theo một trong các biểu hiện sau: viêm phổi, viêm phế quản, viêm tiểu phế quản, viêm thanh quản, viêm mũi, viêm xoang.

- Có tổn thương ở phổi với biểu hiện suy hô hấp trên lâm sàng (thở nhanh, khó thở, SpO2 giảm, PaO2 giảm) và/ hoặc:

- Có các biến chứng thứ phát nhƣ viêm xoang, viêm phổi do bội nhiễm vi khuẩn, sốc nhiễm khuẩn, suy đa phủ tạng…

- Có các dấu hiệu nặng lên của các bệnh lý mạn tính kèm theo (bệnh phổi, bệnh gan, suy thận, đái tháo đường, bệnh tim mạch, bệnh về máu).

Các phương pháp điều trị bệnh cúm mùa

1.7.1 Điều trị nguyên nhân Điều trị bằng thuốc kháng virus:

Hiện nay có hai nhóm thuốc kháng virus chính đã đƣợc sử dụng để điều trị và dự phòng bệnh cúm gồm có: thuốc ức chế neuraminidase và adamantanes

Thuốc ức chế neuraminidase có hai loại đƣợc sử dụng phổ biến trong điều trị các chủng virus cúm lưu hành hiện nay là oseltamivir và zanamivir

Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế enzym neuraminidase của virus, không cho virus thoát ra ngoài tế bào chủ [48] Việc sử dụng oseltamivir đã đƣợc chứng minh có thể rút ngắn thời gian của các triệu chứng trong bệnh cúm không biến chứng khoảng một ngày [49] Các nghiên cứu phần lớn đƣợc thực hiện ở người lớn khỏe mạnh và tác dụng này không được chứng minh ở trẻ em mắc bệnh hen phế quản [50] Zanamivir dạng hít cho thấy giảm thời gian triệu chứng tương tự ở người lớn nhưng không có tác dụng đáng kể ở trẻ em [49], [50] Zanamivir tiêm tĩnh mạch gần đây đã đƣợc nghiên cứu ở những quần thể bị cúm nặng và cũng cho kết quả tương tự như oseltamivir Vai trò của thuốc ức chế neuraminidase trong việc giảm các biến chứng cúm chƣa rõ ràng [49], [50] Mặc dù oseltamivir đã đƣợc chứng minh có thể giúp giảm tỷ lệ biến chứng viêm phổi, nhƣng điều này chƣa đƣợc xác nhận trong các thử nghiệm với các tiêu chuẩn chẩn đoán chắc chắn [49] Việc sử dụng thuốc ức chế neuraminidase có liên quan đến lợi ích về tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc cúm, điều trị thuốc kháng virus chậm trễ dẫn đến tỷ lệ tử vong tăng lên [51]

Thuốc kháng virus được chỉ định trong các trường hợp nhiễm cúm A hoặc B

(nghi ngờ hoặc xác định) có biến chứng hoặc có yếu tố nguy cơ [1] Thuốc đƣợc khuyến cáo sử dụng càng sớm càng tốt, hiệu quả nhất trong vòng 48 giờ kể từ khi có triệu chứng, nhưng trong trường hợp bệnh nặng, việc điều trị vẫn có thể có lợi nếu đƣợc thực hiện ngoài khung thời gian này [51], [52] Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh truyền nhiễm của Bộ Y tế năm

2015, thời gian điều trị thuốc kháng virus đƣợc đề nghị (oseltamivir và zanamivir) là năm ngày Không có nghiên cứu lâm sàng nào đánh giá hiệu quả của việc điều trị bằng thuốc kháng virus trong thời gian dài hơn để điều trị bệnh nhân cúm nặng Trong nghiên cứu của Leekha S và cộng sự năm 2007 đã cho thấy rằng có những bệnh nhân mắc cúm nhập viện có thể thải ra virus trong khoảng thời gian trên 5 ngày, do vậy khuyến cáo việc điều trị bằng thuốc kháng virus nên đƣợc duy trì liên tục cho đến khi tình trạng nhiễm virus chấm dứt hoặc bệnh nhân có chuyển biến lâm sàng khả quan [52]

Liều lượng oseltamivir được tính theo lứa tuổi và cân nặng [1]: Người lớn và trẻ em > 13 tuổi: 75 mg x 2 lần/ngày

Trẻ em 1 - 13 tuổi Trẻ < 12 tháng tuổi

> 15 kg: đến 23 kg: 45 mg x 2 lần/ngày

> 23 kg đến 40 kg: 60 mg x 2 lần/ngày

0-1 tháng: 2 mg/kg x 2 lần/ngày

1-3 tháng: 2,5 mg/kg x 2 lần/ngày

3-12 tháng: 3 mg/kg x 2 lần/ngày

Zanamivir: dạng hít định liều, sử dụng trong các trường hợp không có oseltamivir, chậm đáp ứng hoặc kháng với oseltamivir

Liều lƣợng zanamivir đƣợc tính nhƣ sau:

Người lớn và trẻ em > 7 tuổi: 10 mg (2 lần hít 5-mg) x 2 lần/ngày

Trẻ em từ 5 - 7 tuổi: 10 mg (2 lần hít 5-mg) x 1 lần/ngày

Một trong những mối lo ngại khi sử dụng thuốc kháng virus là tình trạng kháng thuốc Tình trạng này xảy ra khi virus đột biến, làm giảm hiệu quả của thuốc Nguy cơ kháng thuốc cao hơn ở những nhóm đối tượng có hệ miễn dịch yếu, trẻ nhỏ và những người dùng thuốc kháng virus liều lượng thấp Việc lây truyền chéo các chủng kháng thuốc trong các đợt bùng phát cũng làm tăng khả năng kháng thuốc Đột biến H275Y thường liên quan đến sự kháng thuốc oseltamivir ở virus cúm A, nhưng đột biến này ít khi làm giảm hiệu quả của laninamivir và zanamivir.

Thuốc kháng virus adamantane hoạt động bằng cách ức chế kênh ion

M2 Nhóm thuốc này nhanh chóng bị kháng bởi nhiều loại virus nên nó không đƣợc lựa chọn cho bệnh nhân mắc cúm nặng [54]

Một số liệu pháp mới đang đƣợc phát triển để điều trị cúm Những liệu pháp này này nhằm vào các giai đoạn khác nhau của quá trình lây nhiễm cúm bao gồm ngăn chặn sự xâm nhập của virrus (DAS181-F03), dung hợp với tế bào chủ (Arbidol), phiên mã và nhân lên của virus (Favipiravir, Pimodovir) và sự trưởng thành của các protein virus quan trọng (nitazoxanide) Ngoài ra còn có một số kháng thể đơn dòng đang đƣợc phát triển nhằm vào các cấu trúc virus (chủ yếu là haemagglutinin) để vô hiệu hóa virus [55] Liệu pháp kết hợp với oseltamivir, amantadine và ribavirin cũng đã đƣợc nghiên cứu nhƣng không cho thấy lợi ích lâm sàng so với chỉ sử dụng oseltamivir [56]

1.7.2 Điều trị biến chứng nặng

Trong điều trị những trường hợp cúm nặng, đặc biệt là trường hợp có biến chứng hô hấp và thần kinh, việc hỗ trợ hô hấp sớm và kịp thời làm tăng khả năng cứu sống người bệnh Các biện pháp hỗ trợ hô hấp gồm có: thở oxy (gọng kính, mặt nạ) và thở máy (xâm nhập, không xâm nhập) Theo một số thống kê trên thế giới, có khoảng 10% đến 30% số bệnh nhân nhập viện vì cúm có thể chuyển biến nặng phải nhập khoa Hồi sức tích cực để điều trị và trong số đó có đến 70% bệnh nhân suy hô hấp do thiếu oxy cần phải hỗ trợ bằng thở máy Nhƣ vậy, thông khí nhân tạo giữ một vai trò rất quan trọng trong việc điều trị cho các bệnh nhân mắc cúm nặng [57] Những bệnh nhân cúm có thể thở máy kéo dài rất nhiều ngày Theo nghiên cứu của Mikic D và cộng sự năm 2011, có những bệnh nhân mắc cúm hồi phục sau 43 ngày thở máy [58] Nguyên nhân thường do tình trạng viêm phổi do thở máy hoặc các biến chứng khác do thở máy nhƣ tràn khí, tràn dịch, máu màng phổi Nhân viên y tế cần theo dõi và đánh giá chặt chẽ tình trạng suy hô hấp của người bệnh thông qua các dấu hiệu lâm sàng kết hợp theo dõi các chỉ số phản ánh tình trạng oxy của cơ thể Điều trị kháng sinh

Việc điều trị kháng sinh cùng với thuốc kháng virus đƣợc khuyến cáo sử dụng ngay từ đầu điều trị cho bệnh nhân cúm nặng có kèm theo viêm phổi, viêm tai giữa hoặc viêm xoang và các bệnh nhiễm trùng khác Trong đó biến chứng thường gặp nhất và nghiêm trọng nhất của bệnh cúm là viêm phổi thứ phát do vi khuẩn, tuy nhiên để phân biệt liệu viêm phổi là do virus cúm hay nhiễm trùng thứ phát do vi khuẩn là rất khó Mặc dù vậy, đã có nhiều nghiên cứu liên quan đến viêm phổi do căn nguyên vi khuẩn ở bệnh nhân mắc cúm nặng Nghiên cứu của Wright PF và cộng sự năm 2009 cho thấy 17 trong số 53 bệnh nhi tử vong đƣợc xác minh là đã nhiễm vi khuẩn thứ phát [59]

Các vi khuẩn thường được phân lập từ bệnh nhân viêm phổi do nhiễm cúm bao gồm S.aureus, S.pneumonia, S.pyogenes và M.catarrhalis Vì vậy, kháng sinh theo kinh nghiệm để điều trị viêm phổi do nhiễm cúm nhƣ ampicillin/sulbactam, amoxicillin/clavulanate, cephalosporin thế hệ thứ ba và quinolone đường hô hấp có thể đƣợc sử dụng làm thuốc chính [60] Khi có kết quả kháng sinh đồ cần thay đổi hoặc bổ sung hoặc bổ sung ngay kháng sinh phù hợp

Corticoid có thể giúp ức chế viêm phổi do virus cúm bằng cách giảm sản xuất cytokine tiền viêm và tế bào lympho hoạt hóa Trong một nghiên cứu, hơn một nửa số bệnh nhân ARDS nặng đáp ứng với điều trị corticoid Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng corticoid giúp phục hồi toàn bộ 37 bệnh nhi mắc viêm phổi nặng do cúm A(H1N1) Tuy nhiên, các nghiên cứu lớn hơn cho thấy corticoid không làm giảm tỷ lệ tử vong và có thể gây biến chứng như nhiễm trùng bệnh viện Do đó, nói chung không khuyến cáo sử dụng corticoid toàn thân cho bệnh nhân cúm nặng, trừ khi có hiệu quả điều trị đã được chứng minh như hen phế quản hay suy thượng thận.

Mặc dù không có nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên nào chứng minh tác dụng cải thiện tiên lượng của bệnh nhân cúm nặng khi sử dụng IVIG, tuy nhiên, các báo cáo ca bệnh đều ghi nhận tiên lượng tốt sau khi sử dụng IVIG Do đó, việc sử dụng IVIG cho bệnh nhân cúm nặng có thể được cân nhắc.

Lọc máu hoặc điều trị thay thế thận

Nhƣ trong phần cơ chế sinh bệnh của bệnh nhân mắc cúm đã đƣợc trình bày, tình trạng nặng ở bệnh nhân bao gồm cả sốc và suy đa phủ tạng hầu hết là do các yếu tố tiền viêm (cytokines) do cơ thể sinh ra khi tiếp xúc với virus, vi khuẩn Chính vì vậy, phương pháp lọc máu liên tục giúp giảm nồng độ các cytokines trong máu, từ đó làm giảm các phản ứng viêm trong cơ thể Tuy nhiên, chỉ có một vài báo cáo trường hợp lâm sàng với bệnh nhi được lọc huyết tương trong điều trị bệnh cúm nặng và hầu hết các trường hợp đều hồi phục nhờ biện pháp này [66], [67] Mặc dù vậy, do số lƣợng đối tƣợng nghiên cứu quá ít và hiệu quả chƣa đƣợc nghiên cứu rõ ràng nên không có đủ bằng chứng để khuyến cáo thực hiện lọc máu cho bệnh nhân cúm nặng Việc lọc máu có thể được xem xét trong một số trường hợp cúm có biến chứng như suy thận cấp, hội chứng Guillain – Barre hay xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

ECMO đƣợc khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân cúm có tình trạng thiếu oxy liên tục không đáp ứng với điều trị thông thường Thực chất biện pháp này hỗ trợ kéo dài thời gian hồi phục cho bệnh nhân chứ không phải phương pháp điều trị trực tiếp bệnh cúm Vì vậy, ECMO là liệu pháp nên đƣợc cân nhắc khi bệnh nhân suy hô hấp do cúm không đáp ứng với các liệu pháp điều trị thông thường [68]

Bên cạnh việc sử dụng các biện pháp điều trị trên, để hỗ trợ điều trị trẻ mắc cúm nặng, cần chú ý đến việc điều trị hạ sốt, giảm đau cho trẻ, sử dụng các thuốc vận mạch kết hợp với bù dịch trong trường hợp có sốc, điều trị rối loạn thăng bằng toan kiềm và đặc biệt là chăm sóc dinh dƣỡng, nâng cao thể trạng cho bệnh nhi nặng

Virus cúm lây qua các giọt bắn từ dịch tiết đường hô hấp, do đó có thể áp dụng các biện pháp phòng ngừa chung đối với bệnh lây truyền qua đường hô hấp, chẳng hạn như rửa tay thường xuyên, che miệng và mũi khi ho hoặc hắt hơi, và tránh tiếp xúc gần với người bệnh.

Khi dịch bệnh xảy ra, thực hiện các biện pháp cách ly phù hợp là hết sức cần thiết để ngăn ngừa sự lây lan của mầm bệnh trong cộng đồng và hộ gia đình Trong trường hợp có biểu hiện bệnh, thông báo ngay tình trạng sức khỏe cho cơ quan y tế để được tư vấn và hỗ trợ kịp thời.

Báo cáo cơ quan chức năng để có chính sách cụ thể cho toàn xã hội

Đối tƣợng nghiên cứu

Bệnh nhân dưới 16 tuổi được chẩn đoán mắc cúm mùa nặng tại Trung tâm Bệnh nhiệt đới – Bệnh viện Nhi Trung ƣơng

Theo Hướng dẫn Chẩn đoán và điều trị một số bệnh truyền nhiễm của

Bộ Y tế năm 2015 [1], chẩn đoán bệnh cúm mùa nặng gồm có chẩn đoán xác định mắc cúm mùa và có các dấu hiệu của bệnh nặng

Chẩn đoán ca bệnh cúm mùa:

Có yếu tố dịch tễ: Sống hoặc đến từ khu vực có bệnh cúm lưu hành hoặc có tiếp xúc trực tiếp với bệnh nhân cúm

Lâm sàng có sốt (thường trên 38ᵒC), đau nhức cơ toàn thân và có một trong số các biểu hiện về hô hấp như đau họng, hắt hơi, ngạt mũi, chảy nước mũi, ho, khó thở

Hình ảnh chụp Xquang phổi bình thường hoặc có tổn thương thâm nhiễm lan tỏa ở phổi

Xét nghiệm công thức máu bạch cầu bình thường hoặc giảm

Chẩn đoán ca bệnh xác định:

Có các tiêu chuẩn của chẩn đoán ca bệnh cúm mùa và Xét nghiệm dương tính với virus cúm bằng kỹ thuật RT-PCR hoặc real time RT-PCR hoặc nuôi cấy virus đối với các bệnh phẩm là dịch ngoáy họng, dịch tỵ hầu, dịch phế quản hoặc xét nghiệm test nhanh virus cúm A, B dương tính

Chẩn đoán bệnh cúm mùa nặng:

Là ca bệnh đã đƣợc chẩn đoán xác định kèm theo một trong những biểu hiện sau:

- Có tổn thương ở phổi với biểu hiện suy hô hấp trên lâm sàng (thở nhanh, khó thở, SpO2 giảm, PaO2 giảm) và/ hoặc:

- Có các biến chứng thứ phát nhƣ viêm xoang, viêm phổi do bội nhiễm vi khuẩn, sốc nhiễm khuẩn, suy đa phủ tạng

Có các dấu hiệu nặng lên của các bệnh lý mạn tính kèm theo (bệnh phổi, bệnh gan, suy thận, đái tháo đường, bệnh tim mạch, bệnh về máu)

2.1.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu:

- Địa điểm: Trung tâm Bệnh nhiệt đới – Bệnh viện Nhi Trung ƣơng

- Thời gian: từ tháng 01/2018 đến hết tháng 12/2020.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu đƣợc thiết kế theo mô tả hồi cứu

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện: lấy toàn bộ bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn nghiên cứu.

Nội dung nghiên cứu

Các biến số nghiên cứu theo mục tiêu:

2.3.1 Đặc điểm dịch tễ học bệnh cúm mùa nặng

- Tuổi: tính theo tháng và đƣợc làm tròn theo quy định của Tổ chức Y tế Thế giới

- Nhóm tuổi: được phân thành 3 nhóm, bao gồm: dưới 24 tháng tuổi, từ 24 tháng tuổi đến 60 tháng tuổi, trên 60 tháng tuổi

- Giới tính: đƣợc chia thành 2 nhóm: nam, nữ

- Nơi cƣ trú: đơn vị tỉnh/ thành phố là nơi bệnh nhân đang sinh sống trước khi mắc bệnh

- Thời gian mắc bệnh: chia theo tháng và năm bệnh nhân mắc bệnh

- Bệnh nền sẵn có tại thời điểm mắc bệnh: tất cả các bệnh lý ảnh hưởng tới sự phát triển thể chất và/hoặc tinh thần – vận động của trẻ

- Tiền sử sản khoa: đẻ non khi tuổi thai lúc sinh nhỏ hơn 37 tuần thai, đủ tháng khi tuổi thai lúc sinh ≥ 37 tuần thai

2.3.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh cúm mùa nặng

- Sốt: xác định khi nhiệt độ đo tại nách ≥ 37,5ᵒC - Phân độ sốt: sốt nhẹ: 37,5 – 38ᵒC; sốt vừa: 38 – 39ᵒC; sốt cao > 39ᵒC - Ho

- Chảy nước mũi - Đau đầu

- Đau họng - Nôn - Tiêu chảy - Biến chứng: có hay không các biến chứng sau:

+ Viêm tai giữa + Viêm thanh quản + Viêm phế quản + Viêm phổi + Suy hô hấp + Co giật do sốt cao

+ Viêm não + Viêm cơ tim + Nhiễm trùng huyết + Suy đa tạng

2.3.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh cúm mùa nặng Đánh giá các xét nghiệm tại thời điểm vào viện:

+ Số lƣợng bạch cầu trong máu ngoại vi: đƣợc chia thành các mức độ:

+ Nồng độ Hemoglobin trong máu: đƣợc chia thành các mức độ: 110 g/l

+ Tiểu cầu: Giảm < 150 G/L; Bình thường ≥ 150 G/L

- Nồng độ CRP trong máu: được chia thành các mức độ: Bình thường <

10 mg/l; Tăng vừa: 10 – 30 mg/l; Tăng cao > 30 mg/l

- Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh:

+ Xquang phổi: đƣợc chia thành các nhóm: viêm phế quản phổi, viêm phế quản và bình thường

+ CT scaner hoặc MRI sọ não: có tổn thương bất thường hay không

+ Điện não đồ (EEG): Có bất thường sóng hay không

+ Điện tim (ECG): Có sóng bất thường hay không - Các xét nghiệm tìm căn nguyên vi sinh:

+ Influenza virus A B test nhanh chẩn đoán cúm + RT-PCR chẩn đoán cúm

2.3.4 Kết quả điều trị bệnh cúm mùa nặng

- So sánh thời gian nằm viện của các nhóm bệnh nhân:

+ Thời gian nằm viện theo nhóm tuổi + Thời gian nằm viện theo nguyên nhân cúm + Thời gian nằm viện theo bệnh nền

+ Thời gian nằm viện theo thời gian bắt đầu dùng thuốc kháng virus - Sử dụng các thuốc trong điều trị:

+ Mối liên quan của thời gian dùng thuốc kháng virus với đặc điểm sốt

+ Mối liên quan của thời gian dùng thuốc kháng virus với biến chứng

+ Tỷ lệ sử dụng kháng sinh theo nhóm tuổi - Kết quả điều trị:

+ Tỷ lệ tử vong theo tuổi + Tỷ lệ tử vong theo nguyên nhân + Tỷ lệ tử vong theo bệnh nền

Các tiêu chuẩn đánh giá áp dụng trong nghiên cứu

Tiêu chuẩn chẩn đoán cúm nặng: Bao gồm các tiêu chuẩn nhƣ đã trình bày trong phần 2.1.1

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi : Dựa vào tiêu chuẩn lâm sàng và X quang ngực thẳng (theo Tổ chứ Y tế Thế giới - WHO):

● Lâm sàng: có ít nhất 1 trong các dấu hiệu:

- Thở nhanh ( ≥ 60 lần/phút ở trẻ < 2 tháng tuổi; 50 lần/phút ở trẻ từ 2 đến 12 tháng tuổi; ≥ 40 lần/phút ở trẻ từ 1 – 5 tuổi

- Sốt > 38,5ᵒC - Các dấu hiệu gắng sức hô hấp: rút lõm lồng ngực, co kéo cơ hô hấp phụ

- Khám phổi thấy bất thường: giảm thông khí, có tiếng bất thường (ran ẩm, ran rít, ran ngáy, )

● Xquang tim phổi: có tổn thương của viêm phổi, biểu hiện: [69]

- Tổn thương viêm phổi kẽ: tổn thương dạng lưới hoặc dạng lưới – nốt, thường lan tỏa hai phổi, đôi khi tập trung ở đáy phổi

- Tổn thương thâm nhiễm dạng nốt mờ rải rác; hoặc đám mờ ở nhu mô phổi, ranh giới không rõ, một hoặc hai bên phổi

- Tổn thương đông đặc nhu mô phổi

- Các biến chứng có thể gặp: tràn khí màng phổi, tràn dịch màng phổi, xẹp phổi

Tiêu chuẩn chẩn đoán suy hô hấp:

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán suy hô hấp [70]

Lâm sàng Suy hô hấp độ I Suy hô hấp độ II Suy hô hấp độ III

Nhịp thở Tăng < 30% Tăng 30-50% Tăng > 50%

Co kéo cơ hô hấp phụ Không Có Thở chậm, không đều, ngừng thở

Nhịp tim Nhanh (±) Nhanh Nhanh hay chậm

Huyết áp Tăng Tăng Tăng hay giảm

Tri giác Tỉnh Kích thích, li bì Lơ mơ, hôn mê Đáp ứng với oxy

Không tím với khí trời

Không tím khi cho oxy

Tím ngay cả khi cung cấp oxy

PaO2 60-80% 40-60% 24 giờ và không xác định căn nguyên khác

- Sốt hoặc tiền sử có sốt ≥ 38ᵒC trong vòng 72 giờ bị bệnh

- Co giật (cơn toàn thể hoặc khu trú) không do các bệnh lý đã đƣợc xác định (nhƣ động kinh)

- Có triệu chứng thần kinh khu trú mới xuất hiện trước đó

- Có tăng bạch cầu trong dịch não tủy - Chụp CT hoặc MRI: Nghi ngờ viêm não - Điện não đồ có thay đổi gợi ý viêm não

Co giật là tình trạng rối loạn tạm thời về ý thức, vận động, cảm giác, thần kinh tự động xảy ra do sự phóng điện đột ngột quá mức nhất thời của một số neuron thần kinh.

Co giật do sốt: tất cả các cơn co giật đều xảy ra khi sốt trên 38ᵒC, ở trẻ 6 tháng đến 5 tuổi và không có bằng chứng của nhiễm trùng hệ thần kinh trung ƣơng, không có bằng chứng của rối loạn chuyển hóa cấp tính [71]

Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết: (Theo Hội nghị quốc tế thống nhất về nhiễm khuẩn trẻ em năm 2005 - International Pediatrics Sepsis Consensus Conference - IPSCC, 2002) [72]

Trên lâm sàng chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết gồm hai tiêu chuẩn:

- Bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS): bệnh nhân có 2/4 tiêu chuẩn:

+ Thân nhiệt đo tại nách < 36ᵒC hoặc >38,5ᵒC

+ Nhịp tim nhanh: Nhịp tim tăng > 2SD trên ngưỡng bình thường theo tuổi (hoặc nhịp tim chậm nếu 2SD trên ngƣỡng bình thuownfgtn theo tuổi

+ Bạch cầu máu tăng hoặc giảm hoặc >10% bạch cầu trung tính chƣa trưởng thành

- Nghi ngờ có nhiễm khuẩn (đồng thời dùng kháng sinh và cấy dịch/máu cơ thể, như cấy dịch/máu cơ thể trước khi dùng trong 72 giờ; hoặc dùng kháng sinh trước cấy dịch/máu cơ thể cần tiến hành trong vòng 24 giờ) hoặc có bằng chứng nhiễm khuẩn

Theo Hội Hồi sức và Hội Thầy thuốc lồng ngực các Trường Đại học Hoa Kỳ năm 2002: Suy đa tạng là rối loạn chức năng ít nhất 2 hệ thống cơ quan ở bệnh nhân có bệnh lý cấp tính mà không thể duy trì sự cân bằng nội môi nếu không có can thiệp điều trị Suy đa tạng còn đƣợc gọi là hội chứng rối loạn chức năng nhiều tạng.

Kỹ thuật tiến hành xác định các biến số nghiên cứu

Thu thập thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứu dựa vào hồi cứu hồ sơ bệnh án.

Xử lý số liệu

Số liệu đƣợc làm sạch, mã hóa, nhập và xử lý số liệu thống kê theo phương pháp thống kê y học với phần mềm SPSS 20.0

Sử dụng test thống kê thích hợp cho các biến số chọn của nghiên cứu

Các biến định lƣợng đƣợc tính theo giá trị trung bình và độ lệch chuẩn, giá trị Max, Min Các biến định tính đƣợc tính theo tỷ lệ

So sánh 2 giá trị trung bình sử dụng T-test, so sánh 2 tỷ lệ sử dụng test ꭓ 2 Phân tích thống kê mô tả: tính tỷ lệ phần trăm, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn Các tần suất đƣợc trình bày theo tỷ lệ % ꭓ 2 (chi squared)

Tìm mối liên quan giữa yếu tố phơi nhiễm với thể bệnh: phân tích đơn biến, so sánh 2 tỷ lệ, sử dụng test ꭓ 2 (chi squared).

Đạo đức nghiên cứu

Đề tài nghiên cứu được thực hiện sau khi được sự chấp thuận chính thức từ ban lãnh đạo Bệnh viện Nhi Trung ương và hội đồng y đức của Bệnh viện Nhi, đảm bảo tính chính thống và đạo đức trong quá trình thực hiện nghiên cứu.

- Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích phục vụ cho việc nâng cao chất lƣợng chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân

- Thông tin của các đối tƣợng nghiên cứu đƣợc giữ bí mật, chỉ đƣợc phép sử dụng cho mục đích nghiên cứu.

Đặc điểm dịch tễ học

3.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 3.1.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh theo nhóm tuổi

Nhận xét: Nghiên cứu đƣợc tiến hành trên 272 bệnh nhi, trong đó nhóm bệnh nhân dưới 24 tháng tuổi có 209 trẻ chiếm 76.8% có tỷ lệ cao hơn hẳn so với nhóm trên 24-60 tháng tuổi (17,3%) và nhóm trên 5 tuổi (5,9%) Tuổi nhỏ nhất là 1 tháng tuổi, tuổi lớn nhất là 8 tuổi Tuổi trung bình của trẻ mắc cúm nặng là 1,6 ±

Dưới 24 tháng tuổi 24-60 tháng tuổi Trên 5 tuổi

3.1.1.2 Phân loại bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới

Nhận xét: Trong 272 trẻ mắc cúm nặng, có 176 trẻ nam và 96 trẻ nữ Tỷ lệ mắc cúm nặng ở trẻ nam (64,7%) cao hơn trẻ nữ (35,3%) Tỷ lệ nam/nữ là 1,8/1

3.1.1.4 Phân bố bệnh nhi theo thời gian tháng trong năm

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh theo thời gian tháng, năm

Số lƣ ợng bệnh nhi

Nhận xét: Bệnh cúm mùa nặng xuất hiện từ tháng 11 rải rác đến tháng

6 trong năm, với đỉnh dịch thường vào tháng 11 đến tháng 3 Hầu hết các năm dịch cúm đều xảy ra vào mùa đông từ tháng 11 đến tháng 1, sau đó các ca bệnh giảm dần Hầu nhƣ có rất ít ca mắc từ tháng 7 đến tháng 9 Riêng năm 2019, các ca mắc cúm mùa nặng xuất hiện rải rác cả trong tháng 4 đến tháng 6

3.1.2 Phân bố bệnh nhi theo vùng

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhi theo vùng

Nhận xét: Phần lớn bệnh cúm mùa xảy ra ở vùng Đồng Bằng Sông

Hồng (62,1%), vùng Đông Bắc Bộ và Bắc Trung Bộ có tỷ lệ trẻ mắc cúm nặng xấp xỉ nhau (14,8% và 15,4%), trong khi Tây Bắc Bộ có ít trẻ mắc cúm nhất với 7,7%

0 10 20 30 40 50 60 70 ĐÔNG BẮC BỘ ĐỒNG BẰNG SÔNG

BẮC TRUNG BỘ TÂY BẮC BỘ

Biểu đồ 3.5 Tiền sử đẻ non ở bệnh nhi cúm nặng

Nhận xét: Có 29 trẻ sinh thiếu tháng trong số 272 trẻ mắc cúm nặng chiếm 10,7%, còn lại 245 trẻ sinh đủ tháng chiếm 89,3%

3.1.4 Tiền sử mắc bệnh nền

Bảng 3.1 Tiền sử mắc bệnh nền ở trẻ cúm mùa nặng

Bất thường nhiễm sắc thể 6 2,2

Bệnh hô hấp mạn tính 5 1,8

Nhận xét: Có 45 bệnh nhân mắc bệnh nền mạn tính nhƣ: tim bẩm sinh, hen phế quản, bệnh phổi mạn, bệnh lý ác tính, động kinh, chiếm tỷ lệ 16,5%

Trong đó, bại não và tim bẩm sinh là hai bệnh lý gặp nhiều nhất ở trẻ cúm nặng Còn lại có 227 bệnh nhi mắc cúm nặng không có bệnh nền mạn tính.

Phân loại bệnh theo nguyên nhân cúm

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ nhiễm cúm A và cúm B theo tuổi Nhận xét:

Tỷ lệ mắc cúm chủ yếu là cúm A với tỷ lệ cúm A gấp 7,5 lần cúm B

Trong đó lứa tuổi dưới 24 tháng chiếm tỷ lệ lớn trong cả 2 nhóm cúm A và cúm B với 186 trẻ mắc cúm A chiếm 68,4% và 23 trẻ mắc cúm B chiếm 8,5%

Nhóm tuổi 24-60 tháng tuổi có 41 trẻ nhiễm cúm A chiếm tỷ lệ 15,1% và 6 trẻ nhiễm cúm B chiếm 2,2%

Nhóm trên 60 tháng tuổi có số trẻ mắc cúm A là 13 (4,8%) và 3 trẻ mắc cúm B (1,1%)

< 24 tháng tuổi 24-60 tháng tuổi > 60 tháng tuổi 68,4

Các đặc điểm triệu chứng lâm sàng bệnh cúm mùa nặng

3.3.1 Thời gian từ khi khởi phát đến khi nhập viện

Biểu đồ 3.7 Thời gian khởi phát đến khi vào viện

Nhận xét: Thời gian bệnh nhân xuất hiện triệu chứng cúm đến khi nhập viện trên 72 giờ chiếm tỷ lệ cao nhất 42,3% Thời gian khởi phát bệnh trung bình là 3,55 ± 1,94 ngày

3.3.2.Các triệu chứng lâm sàng của cúm mùa nặng

Biểu đồ 3.8 Các triệu chứng của bệnh cúm mùa nặng

Sốt Ho Chảy nước mũi

Khó thở Khàn tiếng Họng đỏ Nôn Tiêu chảy Đau đầu Co giật

Nhận xét: Các triệu chứng lâm sàng của trẻ mắc cúm nặng gồm sốt, ho, chảy mũi, đau họng, đau đầu, nôn, tiêu chảy Trong đó triệu chứng thường gặp nhất của trẻ mắc cúm mùa nặng là sốt gặp ở 100% bệnh nhi, ho

(80,5%), chảy nước mũi (53,7%) Các triệu chứng khác ít gặp hơn như nôn, đau đầu, đau họng

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng cúm mùa nặng theo tuổi

60 tháng tuổi Tổng Giá trị n % n % n % n % p

Triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất là: sốt chiếm 100% ở tất cả các lứa tuổi Triệu chứng ho thường gặp ở trẻ nhỏ dưới 24 tháng (87,6%), sự khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê với p0,05

3.4.2 Nồng độ CRP trong máu

Bảng 3.7 Nồng độ CRP trong máu và nguyên nhân cúm

Chỉ số CRP dưới 10 mg/l chiếm tỷ lệ cao nhất ở cả nhóm cúm A

(47,5%) và cúm B (46,9%) Tỷ lệ trẻ có CRP tăng từ 10 – 20 mg/l ở nhóm cúm B là 40,1% cao hơn nhóm cúm A là 37,9% Trong khi CRP tăng >30 mg/l gặp ở nhóm trẻ mắc cúm A (14,6%) nhiều hơn cúm B (13%) Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05

Bảng 3.8 Kết quả Xquang ngực thẳng theo nguyên nhân

Trong nghiên cứu, 234/272 bệnh nhi cúm nặng đã chụp Xquang ngực thẳng Hình ảnh đặc trưng trên phim chụp là viêm phế quản phổi, chiếm 62,8% (147/234 bệnh nhi) Tỷ lệ viêm phế quản thấp hơn ở cả nhóm cúm A và B, nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

Các biến chứng của bệnh cúm mùa nặng

Biểu đồ 3.9 Các biến chứng của trẻ mắc cúm mùa nặng Nhận xét:

Biến chứng suy hô hấp và viêm phế quản phổi hay gặp nhất ở bệnh nhi mắc cúm nặng trong nghiên cứu với tỷ lệ lần lƣợt là 66,9% và 56,9%, sau đó là biến chứng viêm phế quản (26,1%), co giật do sốt (16,9%), viêm tai giữa (3,7%), viêm thanh quản (1,8%), viêm não trong cúm mùa cũng gặp ở 5 trẻ chiếm 1,8%

Viêm phế quản phổi Viêm phế quản Suy hô hấp Viêm tai giữa Viêm thanh quản Co giật do sốt Viêm não Nhiễm khuẩn huyết

Bảng 3.9 Biến chứng cúm theo tuổi

Biến chứng suy hô hấp xảy ra chủ yếu ở nhóm tuổi dưới 24 tháng, viêm não xảy ra ở nhóm tuổi 24-60 tháng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p