Đặc Điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả Điều trị bệnh cúm mùa nặng Ở trẻ em tại bệnh viện nhi trung Ương

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH CÚM MÙA NẶNG Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BÙI THỊ THẢO

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH CÚM MÙA NẶNG

Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 8720106.01

LUẬN VĂN THẠC SĨ

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS.BS Trần Thị Thu Hương

HÀ NỘI – NĂM 2023

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ biết ơn sâu sắc đến TS Trần Thị Thu Hương, người cô hướng dẫn đã dành nhiều thời gian tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến các thầy trong Hội đồng đã dành cho tôi những lời nhận xét quý báu, những góp ý xác đáng giúp tôi hoàn thành luận văn này

Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến toàn thể các thầy cô trong bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, các thầy cô, các anh chị trong Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và truyền đạt kiến thức cho tôi để hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè và gia đình đã giúp đỡ và động viên tôi trong quá trình hoàn thành luận văn

Nhân dịp này, tôi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi học tập, phấn đấu và trưởng thành trong cuộc sống và sự nghiệp

Hà Nội, ngày 28 tháng 01 năm 2023

Bùi Thị Thảo

Tôi là Bùi Thị Thảo, học viên Cao học khóa 1, chuyên ngành Nhi khoa, trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS Trần Thị Thu Hương

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 28 tháng 1 năm 2023

Người viết cam đoan

Bùi Thị Thảo

1.2.1 Sự nhân lên của virus cúm 9

1.2.2 Tổn thương mô bệnh học của bệnh cúm 11

1.3 Triệu chứng lâm sàng bệnh cúm mùa 13

1.3.1 Giai đoạn ủ bệnh 13

1.3.2 Giai đoạn khởi phát 13

1.3.3 Giai đoạn toàn phát 14

1.4 Các tổn thương cơ quan đích của bệnh cúm mùa nặng 16

1.5.1 Xét nghiệm chẩn đoán căn nguyên 20

1.5.2 Các xét nghiệm chẩn đoán biến chứng 20

1.6 Chẩn đoán bệnh cúm mùa nặng 21

1.7 Các phương pháp điều trị bệnh cúm mùa 22

1.8 Phòng lây nhiễm cúm 28

CHƯƠNG 2 29

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 29

2.1.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu: 30

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 30

2.3 Nội dung nghiên cứu 30

2.3.1 Đặc điểm dịch tễ học bệnh cúm mùa nặng 30

2.3.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh cúm mùa nặng 31

2.3.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh cúm mùa nặng 32

2.3.4 Kết quả điều trị bệnh cúm mùa nặng 32

2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá áp dụng trong nghiên cứu 33

2.5 Kỹ thuật tiến hành xác định các biến số nghiên cứu 36

3.1.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 37

3.1.2 Phân bố bệnh nhi theo vùng 39

3.1.3 Tiền sử đẻ non 40

3.1.4 Tiền sử mắc bệnh nền 40

3.2 Phân loại bệnh theo nguyên nhân cúm 41

3.3 Các đặc điểm triệu chứng lâm sàng bệnh cúm mùa nặng 42

3.4 Xét nghiệm cận lâm sàng ở trẻ cúm mùa nặng 45

3.4.1 Công thức máu 45

3.4.2 Nồng độ CRP trong máu 46

3.4.3 Đặc điểm Xquang phổi 46

3.5 Các biến chứng của bệnh cúm mùa nặng 47

3.6 Kết quả điều trị bệnh nhân cúm mùa nặng 52

3.6.1 Thời gian nằm viện 52

3.6.2 Sử dụng các thuốc trong điều trị: 54

3.6.3 Tỷ lệ tử vong ở trẻ mắc cúm mùa nặng 55

CHƯƠNG 4 57

BÀN LUẬN 57

4.1 Đặc điểm dịch tễ học 57

4.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 57

4.1.2 Phân bố bệnh nhi theo thời gian trong năm 59

4.1.3 Phân bố bệnh nhi theo địa phương 60

4.3.2.Kết quả định lượng CRP trong máu 66

4.3.3 Đặc điểm tổn thương phổi trên phim Xquang 66

4.4 Các biến chứng của cúm 66

4.5 Kết quả điều trị bệnh cúm mùa nặng 69

4.5.1 Thời gian nằm viện 69

6 Tiêu chuẩn ra viện 3

III PHÒNG LÂY NHIỄM CÚM 4

2 Phòng lây nhiễm từ người bệnh 4

3 Phòng cho nhân viên y tế 4

4 Tiêm phòng vắc xin cúm 4

5 Dự phòng bằng thuốc 5

WHO

CT MRI

Neuraminidase

Hemagglutinin-esterase-fusion

Centers for Diseases Control and Prevention

(Trung tâm Kiểm soát và Phòng chống Dịch bệnh)

Messenger Acid ribonucleic (ARN thông tin)

Ribonucleo – protein

Tumor Necrosis Factors alpha

(Yếu tố hoại tử khối u alpha)

Interleukin-6

Interleukin-8

Macrophage Inflammatory Protein

C-Reactive Protien (Protein phản ứng C)

Reverse Transcription-Polymerase Chain reaction

(Phản ứng tổng hợp chuỗi polymerase sao chép ngược)

Immunoglobulin

Extracorporeal Membrane Oxygenation (Trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể) World Health Organization

(Tổ chức Y tế Thế giới)

Computerized Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán suy hô hấp 34

Bảng 3.1 Tiền sử mắc bệnh nền ở trẻ cúm mùa nặng 40

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng cúm mùa nặng theo tuổi 43

Bảng 3.3 Triệu chứng lâm sàng cúm mùa nặng theo nguyên nhân 44

Bảng 3.4 Đặc điểm triệu chứng sốt theo nguyên nhân 44

Bảng 3.5 Đặc điểm triệu chứng sốt theo lứa tuổi 45

Bảng 3.6 Kết quả công thức máu của bệnh nhân cúm nặng theo nguyên nhân 45Bảng 3.7 Nồng độ CRP trong máu và nguyên nhân cúm 46

Bảng 3.8 Kết quả Xquang ngực thẳng theo nguyên nhân 46

Bảng 3.9 Biến chứng cúm theo tuổi 48

Bảng 3.10 Biến chứng cúm theo nguyên nhân 49

Bảng 3.11 Mối liên quan đến biến chứng viêm phế quản phổi ở trẻ mắc cúm 50Bảng 3.12 Mối liên quan đến biến chứng co giật do sốt ở trẻ mắc cúm 51

Bảng 3.13 Thời gian nằm viện theo nhóm tuổi 52

Bảng 3.14.Thời gian nằm viện theo nguyên nhân cúm 52

Bảng 3.15 Thời gian nằm viện theo bệnh nền 53

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa thời gian nằm viện với thời gian bắt đầu dùng thuốc kháng virus 53

Bảng 3.17 Đặc điểm của sốt liên quan đến việc sử dụng thuốc kháng virus Oseltamivir 54

Bảng 3.18 Tỷ lệ tử vong theo tuổi của trẻ mắc cúm nặng 55

Bảng 3.19 Tỷ lệ tử vong theo nguyên nhân ở trẻ cúm nặng 55

Bảng 3.20 Tỷ lệ tử vong theo bệnh nền 56

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 37

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh theo giới 38

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh theo thời gian tháng, năm 38

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhi theo vùng 39

Biểu đồ 3.5 Tiền sử đẻ non ở bệnh nhi cúm nặng 40

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ nhiễm cúm A và cúm B theo tuổi 41

Biểu đồ 3.7 Thời gian khởi phát đến khi vào viện 42

Biểu đồ 3.8 Các triệu chứng của bệnh cúm mùa nặng 42

Biểu đồ 3.9 Các biến chứng của trẻ mắc cúm mùa nặng 47

Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh ở trẻ mắc cúm mùa nặng 54

Hình 1.1 Cấu tạo virus cúm A 5

Hình 1.2 Cấu tạo hemagglutinin 6

Hình 1.3 Sự nhân lên của virus cúm 10

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh cúm mùa là một bệnh nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính do virus cúm gây nên [1] Bệnh thường biểu hiện triệu chứng gồm sốt cao, đau nhức cơ và các biểu hiện hô hấp như đau họng, hắt hơi, chảy nước mũi, ho được gọi chung là hội chứng cúm Bệnh thường tiến triển lành tính nhưng cũng có thể gây biến chứng nặng trên những đối tượng nguy cơ cao bao gồm người già, phụ nữ mang thai, người có bệnh lý sẵn có và đặc biệt là trẻ em [2] Trong một phân tích có hệ thống của E.Lafond và cộng sự, ước tính 10% số ca nhập viện do bệnh lý đường hô hấp ở trẻ em có liên quan đến bệnh cúm [3]

Theo Hướng dẫn Chẩn đoán và Điều trị một số bệnh truyền nhiễm của Bộ Y tế năm 2015, bệnh cúm nặng (cúm có biến chứng) là ca bệnh có biểu hiện lâm sàng của hội chứng cúm hoặc ca bệnh đã được chẩn đoán xác định mắc bệnh cúm, kèm theo một trong các biểu hiện gồm: tổn thương phổi (có suy hô hấp trên lâm sàng) và/ hoặc có biến chứng thứ phát (viêm xoang, viêm phổi bội nhiễm vi khuẩn, sốc nhiễm khuẩn, suy đa tạng) hay có dấu hiệu nặng lên của các bệnh lý mạn tính sẵn có (bệnh phổi, bệnh gan, suy thận, đái tháo đường, bệnh tim mạch, bệnh về máu) [1]

Bệnh cúm mùa có thể gây ra nhiều biến chứng ở nhiều cơ quan Theo nghiên cứu của Đỗ Thiện Hải, tỷ lệ cúm có biến chứng là 16,36%, trong đó thường gặp biến chứng viêm phổi (4,71%), viêm phế quản (10.76%) và viêm cơ tim (0.45%) [4]

Các phương pháp trong điều trị và phòng ngừa bệnh cúm gồm có sử dụng thuốc kháng virus và tiêm vắc xin Hiện nay, thuốc kháng virus thường dùng tại Việt Nam là Oseltamivir (Tamiflu), đã được khuyến cáo trong điều trị cúm ở trẻ em mang lại hiệu quả khá tốt Việc sử dụng thuốc kháng virus sớm trong vòng 48 giờ sau khi bệnh khởi phát giúp giảm thời gian nằm viện, giảm các triệu chứng lâm sàng cũng như các biến chứng của bệnh [5] Ngoài ra, bệnh

cúm mùa có thể được phòng ngừa thông qua việc tiêm vắc xin phòng cúm hàng năm

Các biểu hiện lâm sàng của bệnh do virus cúm gây ra rất khó phân biệt với các căn nguyên gây bệnh đường hô hấp khác như: virus hợp bào hô hấp (RSV), Adenovirus, Rhinovirus,… và gần đây là sự xuất hiện của virus SARS-CoV-2 Việc chẩn đoán dễ bị nhầm lẫn và phụ thuộc nhiều vào các xét nghiệm, có thể khiến cho việc điều trị căn nguyên bị chậm trễ, ảnh hưởng đến kết quả điều trị Đặc biệt trẻ em là đối tượng nguy cơ cao dễ biến chứng nặng khi nhiễm cúm [6]

Mặc dù trong nước đã có những nghiên cứu về bệnh cúm mùa nặng, tuy nhiên có rất ít nghiên cứu sâu hơn về bệnh cúm mùa nặng ở trẻ em Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về trẻ em mắc cúm mùa nặng nhưng bệnh cảnh lâm sàng khác biệt giữa các vùng địa lý khác nhau [7] Vì vậy, chúng tôi thực hiện

nghiên cứu: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị bệnh cúm mùa nặng ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương” với hai mục tiêu:

1 Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh cúm mùa nặng ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 01/2018 đến hết tháng 12/2020

2 Bước đầu đánh giá kết quả điều trị trẻ mắc cúm mùa nặng tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 01/2018 đến hết tháng 12/2020

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Bệnh cúm mùa

1.1.1 Bệnh cúm mùa và bệnh cúm mùa nặng

Cúm mùa là một bệnh nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính gây ra bởi virus cúm Bệnh cúm nặng (cúm có biến chứng) là bệnh cúm có kèm theo tổn thương phổi và/ hoặc có các biến chứng thứ phát ở các cơ quan khác như viêm cơ tim, nhiễm khuẩn huyết,…hoặc có dấu hiệu nặng lên của các bệnh lý nền có sẵn

1.1.2 Lịch sử và tình hình các vụ dịch cúm

Virus cúm được khám phá lần đầu tiên vào năm 1931 bởi Richard Shope [8] Tuy nhiên, không thể biết virus cúm đầu tiên xuất hiện từ bao giờ và việc lây nhiễm từ người sang người bắt đầu từ khi nào [9] Triệu chứng do virus cúm được Hippocrates mô tả khá rõ ràng khoảng 2400 năm trước [10] Các triệu chứng của bệnh cúm được mô tả là khởi phát đột ngột với ―sốt ba ngày‖, đau cơ và mệt mỏi, đi kèm với các triệu chứng khác Sau đó, mặc dù đã có những dữ liệu về các trận dịch do virus cúm nhưng khó kiểm chứng, do các triệu chứng bệnh cúm đôi khi lẫn với các triệu chứng bệnh do virus hay vi khuẩn khác như bạch hầu, dịch hạch hay thương hàn Hồ sơ thuyết phục đầu tiên về đại dịch cúm được ghi lại vào năm 1510 ở Đông Á [9]

Các vụ đại dịch cúm thường có chu kì khoảng 30-40 năm một lần Một đại dịch cúm xảy ra từ năm 1847 đến năm 1851 cùng lúc với đại dịch tả lần thứ ba và là đại dịch cúm đầu tiên có các số liệu thống kê được ghi lại rõ ràng, bao gồm cả tỷ lệ tử vong do cúm [8] Năm 1889-1990, đại dịch ―Cúm Nga‖ đã khiến cho khoảng 1 triệu người tử vong, căn nguyên được cho là cúm A(H2N2) nhưng bằng chứng vẫn chưa thực sự rõ ràng, với chính phân tuýp này cũng đã trở lại gây đại dịch ―Cúm Châu Á‖ vào năm 1957-1958 gây ra cái chết cho khoảng 1,5 triệu người [11] Từ năm 1918 đến năm 1920, đại dịch

―Cúm Tây Ban Nha‖ trở thành đại dịch cúm tàn khốc nhất và là một trong những đại dịch nguy hiểm nhất trong lịch sử Đại dịch này có khả năng bắt đầu ở Hoa Kì trước khi lan rộng ra toàn Thế giới, nguyên nhân được cho là do chủng cúm A(H1N1) gây ra với 3 đợt dịch Ước tính có khoảng một phần ba đến một nửa dân số thế giới đã bị nhiễm bệnh (khoảng 500 triệu người) [12], với số người tử vong khoảng 40-50 triệu người, con số này trên thực tế có thể lên tới 50-100 triệu người [11] Đến năm 1958-1959, virus cúm A(H3N2) cũng gây đại dịch với khoảng 1 triệu ca tử vong [13] Và gần đây nhất là đại dịch năm 2009 do virus cúm A(H1N1) mới gọi là ―A(H1N1) pdm09‖ gây ra, với loại virus mới này, vắc xin cúm mùa ít có tác dụng bảo vệ chéo chống lại bệnh cúm Ước tính có trên 18.500 ca tử vong do chủng virus cúm A(H1N1)pdm09 tính đến tháng 8/2010 [14]

Tại Việt Nam, virus cúm là căn nguyên virus đứng hàng thứ hai sau virus hợp bào hô hấp gây nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính ở trẻ em Trong đó, các chủng virus cúm thường gặp là cúm A(H1N1), A(H3N2) và cúm B [13] Trong những năm 1968-1969, vụ đại dịch ―cúm Hồng Kông‖ cũng gây ra cái chết cho khoảng 3770 người Việt Nam Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vụ dịch cúm A năm 2009 tính đến ngày 10/2/2010 Việt Nam đã có trên 11.186 trường hợp nhiễm virus cúm A(H1N1) và có 58 ca tử vong [11]

1.1.3 Đặc điểm sinh học của virus cúm

Virus cúm thuộc họ Orthomyxoviridae được Richard Shope khám phá

ở lợn năm 1931 [8] Nghiên cứu của Shope đã tiếp thêm sinh lực cho nghiên cứu về bệnh cúm ở người, chỉ hai năm sau khi virus cúm được phát hiện, vào năm 1933, virus cúm A được xác định là tác nhân gây bệnh cúm ở người [15] Virus cúm gồm 4 tuýp là A,B,C và D Trong đó, virus cúm A và B gây bệnh cúm trên người, thường gây ra các vụ dịch Virus cúm C lại gây bệnh nhẹ và khu trú, không tạo thành dịch Trong khi virus cúm D chủ yếu gây bệnh ở gia súc, chưa có bằng chứng gây bệnh trên người [16]

1.1.3.1 Virus cúm A

Về hình thái học, virus cúm A có dạng hình cầu, đường kính khoảng 100nm hoặc dạng sợi có chiều dài trên 300nm Cấu trúc cơ bản gồm protein capsid và ARN tạo thành nuclecapsid đối xứng xoắn, chiều dài khoản 50-130nm và đường kính khoảng 9-15nm Virus cúm có 8 đoạn ARN mã hóa cho 11 protein gồm: HA, NA, NP, M1, M2, NS1, NS2, PA, PB1, PB2 VÀ PB1-F2 [17] Bao ngoài virus cúm là 2 lớp lipid, trên bề mặt 2 lớp lipid này có những điểm chồi lên Các điểm chồi này có cấu tạo từ glycoprotein tạo nên các kháng nguyên bề mặt hemagglutinin (HA) và neuraminidase (NA) Chính những kháng nguyên này là cơ sở để phân lớp virus cúm A Hiện tại đã phát hiện 18 loại kháng nguyên H (H1-H18) và 11 loại kháng nguyên N (N1-N11) Vì vậy có thể có 198 chủng cúm A, trong thực tế đã phân lập được 131 chủng tồn tại trong tự nhiên [17] Ở người hiện tại có 2 chủng cúm A lưu hành thường xuyên là A (H1N1) và A (H3N2)

Hình 1.1 Cấu tạo virus cúm A [18]

* Cấu trúc, chức năng của HA và NA

Kháng nguyên H là kháng nguyên ngưng kết hồng cầu, có bản chất là glycoprotein với 3 protein giống nhau liên kết với nhau Kháng nguyên H gồm đầu hình cầu và thân hình trụ Phần đầu gồm ba chuỗi: A, C, E Phần thân của kháng nguyên cũng có ba chuỗi: B, D và F Kháng nguyên này giúp virus bám vào niêm mạc đường hô hấp, giúp virus xâm nhập vào trong tế bào vật chủ Nó có thể bám vào hồng cầu người và một số loài động vật làm các hồng cầu kết dính lại với nhau Các kháng thể tương ứng với kháng nguyên H do cơ thể sinh ra giúp ngăn cản sự ngưng kết hồng cầu để bảo vệ cơ thể [19]

Kháng nguyên N có bản chất là một enzyme gồm phần đầu hình cầu có bốn protein giống hệt nhau và phần thân hình trụ Kháng nguyên này có tác dụng làm loãng chất nhầy ở đường hô hấp, giúp virus dễ dàng tiếp xúc với tế bào niêm mạc của vật chủ Ngoài ra nó giúp cho virus xâm nhập tế bảo dễ dàng bằng cách phá vỡ mối liên kết giữa axit sialic với glycoprotein tế bào và glycolipids trên thành tế bào, giúp cho sự lắp ráp các thành phần của virus và thoát ra khỏi tế bào Kháng thể tương ứng với kháng nguyên N cũng có tác dụng bảo vệ cơ thể [19]

Hình 1.2 Cấu tạo hemagglutinin (HA) [20]

* Sự thay đổi đặc tính kháng nguyên

Virus cúm A có khả năng biến đổi kháng nguyên nhanh chóng Bởi virus cúm A không có enzym ―sửa chữa‖ trong quá trình dịch mã RNA nên bản sao của RNA sẽ có một nucleotid chèn vào sai vị trí Do vậy, hầu như virus cúm mới được tạo ra đều có gen đột biến, những đột biến này gây ra sự thay đổi kháng nguyên bề mặt là kháng nguyên H và kháng nguyên N [17] HA và NA bị nhận diện bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể, gây ra đáp ứng miễn dịch bằng cách sản xuất ra kháng thể ngăn chặn sự nhiễm khuẩn Các thay đổi nhỏ trong quá trình dịch mã tạo ra các virus có liên hệ chặt chẽ với nhau các virus này thường có chung kháng nguyên, do đó hệ miễn dịch của cơ thể có thể dễ dàng chống lại được virus, hiện tượng này gọi là miễn dịch chéo Tuy nhiên, theo thời gian các thay đổi này tích tụ dần, đến một mức độ gây thay đổi đáng kể kháng nguyên bề mặt (thường là HA) làm cho hệ thống miễn dịch không thể nhận diện và ngăn chặn virus Quá trình này khiến một người có thể mắc cúm nhiều lần và gây ra hiện tượng kháng thuốc ở virus cúm [21]

Ngoài ra, sự tách biệt của 8 đoạn RNA ở virus cúm A cho phép tạo ra nhiều loại virus khác nhau trong quá trình kết hợp hay tái tổ hợp các RNA mới, nhất là khi có nhiều loại virus cùng xâm nhập vào một tế bào đích Chính điều này khiến cho tính kháng nguyên của virus thay đổi và giúp virus tránh khỏi sự tiêu diệt của hệ thống miễn dịch của cơ thể vật chủ [18]

B/Victoria/2/1987 và B/Yamagata/16/1988 Virus cúm B gây ra các dịch bệnh theo mùa nhưng chưa từng liên quan đến các đại dịch [15]

1.1.3.3 Virus cúm C

Virus cúm C có cấu trúc khác biệt với virus cúm A và B, với RNA có 7 đoạn gen và một lớp vỏ lipid có chứa glycoprotein và phức hợp RNP Virus cúm C chỉ có một glycoprotein bề mặt là hemagglutinin-esterase-fusion (HEF) có chức năng giống như HA và NA ở virus cúm A và B, và một protein vỏ nhỏ là CM2 [23]

Virus cúm C có thể gây bệnh đường hô hấp nhẹ, chủ yếu ở trẻ em và không gây thành dịch [24]

1.1.4 Dịch tễ học

Bệnh cúm lây truyền qua đường hô hấp thông qua các giọt bắn khi người bệnh ho, hắt hơi, chảy mũi Mật độ dân số cao với sự tập trung dân cư đông đúc hoặc môi trường sống tập thể là yếu tố nguy cơ cao lây truyền virus Ngoài ra còn một số yếu tố như môi trường khô trong những tháng mùa đông được biết là làm gia tăng sự lây truyền virus [25] Một số nghiên cứu cũng cho thấy rằng cường độ chiếu tia cực tím nhiều hơn trong những tháng mùa hè cũng góp phần làm giảm sự lây truyền virus Nồng độ vitamin D trong huyết thanh cao hơn và các yếu tố điều hòa miễn dịch khác liên quan đến nồng độ tia cực tím cũng được cho là các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ tấn công của bệnh cúm [26] Những điều trên giải thích vì sao dịch cúm thường bùng phát ở những nơi có dân trí thấp với điều kiện sinh hoạt khó khăn Tất cả những người nhạy cảm về mặt miễn dịch tiếp xúc với virus cúm đều có thể bị nhiễm bệnh Trong đó, tỷ lệ tấn công trung bình trong các đợt dịch là từ 10% đến 20% nhưng có thể cao tới 40% đến 50% ở các quần thể rất nhạy cảm [27] Tỷ lệ tấn công thường cao nhất ở trẻ em, đặc biệt trong độ tuổi đi học [28]

Mặc dù khả năng miễn dịch là yếu tố chính dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh, mức độ nghiêm trọng và tỷ lệ mắc bệnh của bệnh cúm mùa phụ thuộc vào một số yếu tố khác của vật chủ Một số quần thể có tỷ lệ tử vong do cúm mùa cao hơn đáng kể so với tỷ lệ tử vong trung bình, bao gồm những người có độ tuổi cao, đặc biệt trên 64 tuổi, hoặc trẻ em, những người có bệnh lý nền như hen, suy giảm miễn dịch, bệnh phổi mạn, bệnh tim mạch, đái tháo đường, xơ gan, bệnh lý ác tính hay rối loạn chức năng thận [27], [28]

Tỷ lệ mắc cúm theo mùa thường tăng vào cuối mùa thu và bắt đầu giảm vào giữa mùa xuân Ở Bắc bán cầu, tương ứng với thời gian từ tháng 11 đến tháng 3, ở Nam bán cầu tương ứng với thời gian từ tháng 4 đến tháng 9 [29], [25], [30] Ở các nước nhiệt đới, bệnh cúm xảy ra rải rác quanh năm, nhưng nhiều hơn vào mùa mưa, khi độ ẩm tăng cao Các đợt bùng phát cục bộ của bệnh cúm mùa cũng xảy ra trong các năm có đại dịch, đặc biệt là khi các chủng virus xâm nhập vào các cộng đồng Các số liệu giám sát tại phòng thí nghiệm từ năm 2001 và chương trình giám sát cúm quốc gia tại Việt Nam (viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương phối hợp với US-CDC từ năm 2006), bệnh cúm ở Việt Nam xuất hiện quanh năm, có hai đỉnh rõ rệt vào mùa đông xuân với sự lưu hành của virus cúm B (tháng 2 – tháng 3) và mùa hạ với sự lưu hành của các chủng thuộc phân tuýp cúm A (tháng 7 – tháng 8) [31]

1.2 Sinh bệnh học

Cúm là một bệnh nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính do virus cúm gây ra Đường lây truyền chủ yếu của virus cúm có thể qua giọt nước bọt nhỏ mang virus phát tán ra không khí khi người bệnh tiếp xúc trực tiếp với người lành Thời gian ủ bệnh trung bình là 18-24 giờ, thường kéo dài từ 1 đến 4 ngày [32]

1.2.1 Sự nhân lên của virus cúm Sự bám dính của virus

Virus cúm có thể bám vào tế bào biểu mô đường hô hấp bằng cách dùng heamagglutinin gắn vào phần axit sialic của glucoprotein và glucolipid trên bề mặt tế bào Tùy vào tế bào chủ là tế bào biểu mô đường hô hấp của người hay

gia cầm mà virus cúm có thể sử dụng phần α2,3 hay α2,6 axit sialic trong protein HA để bám dính vào thụ cảm thể của tế bào chủ Virus tiếp tục ngay quá trình thâm nhập vào tế bào chủ ngay sau khi quá trình bám dính hoàn thành [32]

Sự thâm nhập của virus

Virus vào tế bào chủ thông qua quá trình thực bào Đầu tiên, toàn bộ virus đƣợc bao bọc bởi màng tế bào chủ và đƣa vào trong tế bào chất của tế bào chủ qua thể thực bào trong điều kiện pH thấp

Sự cởi áo của virus

Protein M2 hoạt động làm chấm dứt tình trạng pH thấp trong thể thực bào, cùng lúc đó sẽ làm tăng sự hòa màng từng phần của protein HA trên màng sinh chất với màng của thể thực bào Từ trong nội bào, dòng ion tràn vào trong hạt virus dẫn đến mất liên kết giữa các protein của virus, khiến cho các RNP virus thoát khỏi sự kiểm soát của vỏ virus (virus cởi áo) Khi quá trình hòa màng đã hoàn thành, các RNP đƣợc giải phóng vào tế bào chất của tế bào chủ [32]

Hình 1.3: Sự nhân lên của virus cúm [33]

Sự tổng hợp RNA, các protein và sự giải phóng của virus

RNA của virus cúm được tổng hợp và nhân lên tại nhân tế bào Các RNP được chuyển vào nhân tế bào, phức hợp polymerase gắn vào RNA của virus, đồng thời cắt mRNA của tế bào chủ bằng hoạt động của nuclease nội bào Nuclease nội bào của virus cắt đầu 5’ đã được gắn mũ và metyl hóa của mRNA của tế bào chủ với độ dài khoảng 13 đến 15 ba-zơ và dùng đoạn này làm mồi để tổng hợp mRNA của virus Enzyme RNA polymerase của virus thực hiện quá trình tổng hợp sợi mRNA bổ sung với RNA đơn âm Phần intron (vùng câm) của mRNA virus bị cắt bởi các enzyme của tế bào để các protein M1 hay NS1 được tổng hợp mà không cần thêm một sự phân cắt nào Một số protein mới được tổng hợp quay trở lại nhân tế bào gắn vào RNA để hình thành RNP Các protein còn lại di chuyển tới lưới nội bào và thể Golgi thực hiện quá trình glucosyl hóa sau đó tiếp tục tới màng tế bào và gắn vào lớp lipid kép của màng Khi quá trình gắn của các protein vào màng hoàn chỉnh, các RNP và M1 liên kết các thành phần lại để tạo nên hạt virus Cuối cùng, hạt virus nảy chồi ra phía ngoài màng tế bào chủ rồi được tách ra khỏi tế bào nhờ hoạt động của neuraminidase [34]

1.2.2 Tổn thương mô bệnh học của bệnh cúm

Sau khi tiếp xúc với virus cúm, cơ thể ủ bệnh từ 18-24 giờ tùy theo số lượng virus Ban đầu, virus xâm nhập vào cơ thể qua lớp tế bào thượng bì đường hô hấp, đặc biệt là tế biểu mô tuýp 2 và nhân lên trong các tế bào mới nhiễm, sau đó chúng bắt đầu xâm nhập và nhân lên ở những tế bào kế cận Điều này khiến cho các tế bào nhanh chóng bị nhiễm virus chỉ trong vài giờ Các tế bào này sản xuất ra một lượng lớn các chất hấp dẫn hóa học (chemokines) và chất tiền viêm (cytokines) Các cytokines lại tiếp tục hoạt hóa các tế bào miễn dịch như lympho bào T và đại thực bào, kích thích chúng sản sinh ra nhiều cytokine hơn nữa Không chỉ các tế bào thượng bì

tổn thương mà các tế bào phế nang, các tế bào tuyến cũng bị ảnh hưởng Một lượng lớn cytokine được sản xuất trong các tế bào ở phổi dẫn đến tình trạng xâm nhập của bạch cầu, dẫn đến hủy hoại mô phổi, giãn mạch, tăng tiết dịch viêm gây tràn dịch vào các phế nang và biểu hiện sốt, ho, khó thở cùng các biểu hiện khác của bệnh cúm xuất hiện [32]

Các tổn thương mô bệnh học có sự thay đổi thoái biến Đầu tiên là sự hình thành mô hạt tại vị trí tổn thương, sau đó là quá trình phì đại các tế bào nhiễm Cuối cùng các tế bào lông chuyển bị hoại tử Mức độ trầm trọng của bệnh phụ thuộc vào nồng độ virus trong chất tiết Virus cúm hiếm khi được phát hiện ngoài phổi, kể cả trong máu

Các triệu chứng toàn thân rầm rộ và cấp tính của bệnh cúm mùa liên quan đến sự tác động của các cytokines được tạo ra và giải phóng ồ ạt trong cơ thể như yếu tố hoại tử u (TNFα), interleukin-6 (IL-6), interferon alpha/gamma, interleukin-8 (IL-8) và macrophage inflammatory protein (MIP)-1 alpha Một lượng lớn các cytokines được sản xuất ra cùng một lúc gây ra ―cơn bão cytokine‖ Những đáp ứng của cơ thể gồm có: tăng sinh và tăng hoạt động của lympho T gây độc (CD8) và tế bào giết tự nhiên (NK), nhằm chống lại các kháng nguyên bề mặt HA và NA của virus Trong một nghiên cứu của T.Narasaraju và cộng sự (2011) phân tích mô bệnh học phổi của những bệnh nhân tử vong do cúm, thấy xuất hiện tổn thương phổi cấp tính nặng, với biểu hiện tổn thương phế nang lan tỏa Việc thu hút quá nhiều bạch cầu đa nhân trung tính cùng với sự suy giảm của đại thực bào được cho rằng có liên quan đến tình trạng tổn thương phổi cấp tính nặng do virus cúm [34] Các interferon được phát hiện trong chất tiết đường hô hấp một thời gian ngắn sau khi virus bắt đầu phát tán Nồng độ interferon được cho là có sự liên quan chặt chẽ với sự phóng thích virus [34]

Khi vật chủ bị nhiễm bệnh, các đáp ứng miễn dịch của virus cúm với vật chủ là kháng thể dịch thể, miễn dịch qua trung gian tế bào, interferon và

một số đề kháng khác [32] Các đáp ứng kháng thể phát hiện được vào tuần thứ hai sau giai đoạn khởi bệnh bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu (HI), cố định bổ thể, ELISA và xét nghiệm kháng thể kháng neuramirridase

Các thay đổi cấu trúc ở mô phổi do bị phù nề, hoại từ sẽ làm giảm khả năng khuếch tán, trao đổi khí ở phế nang, mô kẽ dẫn đến giảm trao đổi khí Mặt khác, phế quản bị chảy máu, kèm theo là hiện tượng giảm nhiễm đại thực bào ở phổi cũng là nguyên nhân gây nên tình trạng giảm trao đổi khí [34]

Thêm vào đó là biến chứng như viêm cơ tim, các nhiễm trùng cơ hội ở phổi như nhiễm nấm, nhiễm vi khuẩn cũng làm cho các tổn thương nặng hơn

1.3 Triệu chứng lâm sàng bệnh cúm mùa

Biểu hiện bệnh cúm mùa thay đổi rất đa dạng, với những bệnh cảnh khác nhau Từ không có hoặc ít triệu chứng nhẹ, cho đến những bệnh cảnh nặng có thể gây tử vong [35] Nhưng nhìn chung triệu chứng lâm sàng của bệnh gồm bốn giai đoạn chính: Giai đoạn ủ bệnh, giai đoạn khởi phát, giai đoạn toàn phát và giai đoạn lui bệnh

1.3.1 Giai đoạn ủ bệnh

Giai đoạn này thường bắt đầu từ 24-48 giờ sau khi tiếp xúc với virus, có thể kéo dài đến 3 ngày Ở giai đoạn này các triệu chứng bệnh chưa xuất hiện, cùng với khả năng lây nhiễm là rất thấp Tuy nhiên, nếu phát hiện ra phơi nhiễm thì có thể chủ động phòng bệnh cho những người xung quanh thông qua các biện pháp như hạn chế tiếp xúc, đeo khẩu trang [36]…

1.3.2 Giai đoạn khởi phát

Ở giai đoạn này, bệnh khởi phát đột ngột với các triệu chứng toàn thân cấp tính Bao gồm sốt cao đột ngột, nhiệt độ dao động thường từ 39-40 độ C Sốt tăng nhanh trong 24 giờ đầu kèm theo rét run hoặc ớn lạnh Triệu chứng đau nhức cũng thường được ghi nhận, trong đó có đau đầu thoáng qua hoặc kéo dài, đau mỏi cơ, cảm giác mệt mỏi, chán ăn

Kèm theo đó, các biểu hiện đường hô hấp đầu tiên xuất hiện là ho, thường ho khan cơn ngắn, chảy nước mũi trong giống trong bệnh cảnh của hầu hết các trường hợp nhiễm virus đường hô hấp khác

Trong một nghiên cứu hồi cứu của Yu Shi và cộng sự trên 36.047 trẻ em mắc cúm tại Thượng Hải, triệu chứng sốt có ở 100% các bệnh nhân, tình trạng ho xuất hiện ở gần 90% số trẻ mắc cúm, đau nhức cơ chiếm từ 50-60% số trẻ bệnh [37] Điều này cho thấy rằng, những biểu hiện ban đầu của giai đoạn khởi phát là khá điển hình cho bệnh lý do virus cúm gây ra Tuy nhiên, các triệu chứng này lại rất thường gặp ở những bệnh do virus gây bệnh đường hô hấp cấp tính khác, nên việc chẩn đoán ban đầu sẽ gặp nhiều khó khăn

1.3.3 Giai đoạn toàn phát

Giai đoạn này là giai đoạn bệnh tiến triển mạnh nhất, gồm có ba biểu hiện chính:

Hội chứng nhiễm trùng:

Sốt cao liên tục 39 - 40 độ C, thời gian sốt thường từ 4 đến 7 ngày, khi hết sốt nhiệt độ giảm nhanh Trong một số trường hợp có thể gặp bệnh nhân đang sốt cao nhiệt độ tụt xuống ngay sau đó lại tăng lên rồi mới hạ lần 2 gọi là sốt kiểu ―V cúm‖ Có thể kèm theo biểu hiện khác đi kèm như: mặt đỏ bừng, mạch nhanh, chán ăn, lưỡi trắng bóng, táo bón hoặc có khi đi ngoài phân lỏng, tiểu ít, nước tiểu vàng trong do tình trạng sốt cao mất nước Một số trẻ có chảy máu mũi, thường là hiếm gặp

Biểu hiện đau:

Thường gặp tình trạng đau nhức đầu, đau tăng lên từng đợt khi sốt cao, hoặc khi ho gắng sức, hay gặp đau nhiều ở vùng trán và nhãn cầu, cảm giác thường có đau tăng khi vận động nhãn cầu Cũng theo nghiên cứu của Yu Shi và cộng sự, triệu chứng đau đầu xuất hiện ở gần 50% số trẻ mắc cúm [37]

Ngoài ra, có thể biểu hiện đau ở các cơ bắp toàn thân, đặc biệt khu trú ở ngực, thắt lưng, chi dưới, vùng thắt lưng cùng hoặc vùng quanh xương ức

Ngoài ra, trong những trường hợp cúm nặng, có thể gặp một số triệu chứng thần kinh (chiếm 5-10%): ngủ gà, li bì, lơ mơ, buồn nôn, nôn, co giật, rối loạn cơ tròn, hội chứng màng não hay biểu hiện về tim mạch với biến chứng viêm cơ tim

Các triệu chứng khác về rối loạn tiêu hóa thường gặp ở trẻ em như: tiêu chảy, đau bụng do viêm dạ dày ruột cấp tính

Viêm tai giữa có thể xuất hiện từ ngày thứ 3-4 sau khi trẻ có viêm long đường hô hấp trên, viêm tai giữa gặp ở 30-60% trẻ tuổi đi học với biểu hiện quấy khóc, đau tai [37]

Thăm khám lâm sàng giúp phát hiện các triệu chứng định hướng chẩn đoán như:

- Da khô, mắt đỏ, mặt đỏ bừng

- Niêm mạc họng sưng đỏ, chảy dịch ở thành sau họng - Hạch cổ nổi

Khám phổi có thể có ran ngáy, ran nổ hoặc ran ẩm rải rác, thể hiện tình trạng tổn thương phổi

Giai đoạn lui bệnh:

Thông thường tình trạng sốt kéo dài 2-5 ngày rồi giảm đột ngột Nếu bệnh nhân không có biến chứng thì bệnh sẽ hồi phục dần trong một tuần dù các triệu chứng hô hấp có thể kéo dài hơn

1.4 Các tổn thương cơ quan đích của bệnh cúm mùa nặng

Bệnh cúm có thể gây ra những biến chứng nguy hiểm, đặc biệt đối với những đối tượng có yếu tố nguy cơ như: trẻ em, người già, phụ nữ mang thai và những người có các bệnh lý nền [38], [39]

1.4.1 Biến chứng hô hấp

Biến chứng tại phổi là biến chứng thường gặp nhất trong các biến chứng do bệnh cúm mùa gây ra Trong đó có thể gặp các tổn thương phổi do virus hoặc bội nhiễm vi khuẩn thứ phát, hoặc kết hợp cả hai Ở trẻ em đã ghi nhận mối tương quan giữa bệnh cúm, tỷ lệ viêm phổi và nhập viện chăm sóc tích cực

Theo một nghiên cứu hồi cứu ở trẻ em nhập viện do cúm nặng từ năm 2010-2016 ở Tây Ban Nha, biến chứng viêm phổi và suy hô hấp là thường gặp nhất ở trẻ mắc cúm với 62% trẻ mắc cúm A có biến chứng viêm phổi, trong đó 44% trẻ có suy hô hấp [40] Trong một nghiên cứu khác ở Hoa Kỳ trên 272 trẻ nhập viện, có 249 trẻ được chụp X quang, trong đó có 40% có hình ảnh viêm phổi [27]

Bên cạnh đó, tình trạng bội nhiễm vi khuẩn hoặc nấm càng khiến bệnh dễ tiến triển nặng Trong đó, bội nhiễm cơ quan hô hấp là hay gặp nhất Căn nguyên vi khuẩn hay gặp là phế cầu, tụ cầu, liên cầu Việc bội nhiễm vi khuẩn, đặc biệt trong quá trình nằm viện khiến thời gian nằm viện kéo dài hơn cũng như gia tăng kết cục xấu ở bệnh nhân mắc cúm Trong mùa cúm năm

2007-2008, CDC đã có báo cáo về việc gia tăng các trường hợp tử vong ở trẻ

em liên quan đến nhiễm trùng S aureus sau mắc cúm

Hiện tại đã có một số cơ chế được đưa ra giải thích việc gia tăng nhiễm khuẩn thứ phát sau nhiễm cúm, một là sự tổn thương biểu mô khí quản do virus cúm làm tăng cường sự kết dính của tụ cầu khuẩn Hai là, virus ngăn cản bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào thực bào, khiến sự phát triển của vi khuẩn dễ dàng hơn

Những biến chứng tại phổi đặc biệt là viêm phổi thường xảy ra vào ngày thứ 5 của bệnh và có thể được phát hiện thông qua các triệu chứng lâm sàng như sốt kéo dài và liên tục, đau ngực, khó thở, tím tái, suy hô hấp, khám phổi có tình trạng giảm thông khí kèm theo có ran bệnh lý ở phổi

1.4.2 Biến chứng tim mạch

Bệnh tim mạch và bệnh cúm từ lâu đã được liên kết với nhau do tỷ lệ mắc cao nhất của mỗi bệnh trong những tháng mùa đông có sự chồng chéo lên nhau Các nghiên cứu dịch tễ học cũng đã ghi nhận sự gia tăng các ca tử vong do tim mạch trong các đợt dịch cúm cho thấy các biến chứng tim mạch do nhiễm cúm, bao gồm làm trầm trọng thêm bệnh suy tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ cấp tính và ít gặp hơn là viêm cơ tim cấp tính

Viêm cơ tim do cúm có thể có biểu hiện lâm sàng đa dạng có thể thay đổi từ viêm cơ tim không triệu chứng đến viêm cơ tim tối cấp dẫn đến sốc tim và tử vong Bệnh nhân có thể sốt, đau cơ, đánh trống ngực, khó thở và đau ngực dẫn đến huyết động không ổn định và suy sụp [41], [42] Sinh lý bệnh cơ bản của viêm cơ tim liên quan đến cúm vẫn chưa rõ ràng Trong một đánh giá toàn diện về các biến chứng ngoài phổi do nhiễm cúm của Subhashini A và cộng sư, hàng loạt các nghiên cứu cho thấy có bằng chứng về việc virus xâm nhập trực tiếp vào mô cơ tim ở bệnh nhân mắc viêm cơ tim cấp liên quan đến cúm [43] Ngoài ra, tỷ lệ viêm cơ tim gia tăng ở những bệnh nhân bị nhiễm cúm

nặng hơn có thể liên quan đến phản ứng miễn dịch quá mức trong cơ chế bệnh sinh, vì các cytokine huyết thanh thường tăng ở các bệnh nhân cúm nặng [44]

Các biến chứng tim mạch với tỷ lệ nhồi máu cơ tim gia tăng sau nhiễm cúm thường gặp ở người già hơn là trẻ em Nhiễm virus cúm cũng làm nặng lên tình trạng suy tim hoặc các bệnh lý van tim khác

Viêm màng ngoài tim có thể gặp trong trường hợp nhiễm khuẩn từ phổi lan sang

1.4.3 Biến chứng thần kinh

Các biến chứng thần kinh trong nhiễm virus cúm thường gặp ở trẻ em hơn người trưởng thành [45], [46] Mặc dù các biến chứng đại diện cho các biểu hiện hiếm gặp nhưng thường không được đánh giá đúng mức Các biến chứng thần kinh ở trẻ em gồm co giật do sốt, các bệnh lý khác ít gặp hơn bao gồm bệnh não và viêm não, viêm màng não vô trùng, đột quỵ não, viêm não tủy lan tỏa cấp tính, viêm tủy cắt ngang, hay hội chứng Guilaiin Barre Về cơ bản các biến chứng thần kinh thường hồi phục hoàn toàn

Biến chứng thần kinh thường gặp nhất ở trẻ mắc cúm là co giật, thường xảy ra với trên một nửa số trẻ nhập viện vì cúm, trong đó co giật do sốt chiếm phần lớn Tỷ lệ co giật do sốt do cúm ở trẻ nhỏ được báo cáo thường trong khoảng 5% đến dưới 10% Đối với trẻ mắc bệnh não hoặc viêm não, tiên lượng bệnh phụ thuộc vào thể bệnh

Viêm não là biến chứng thần kinh hay gặp hàng thứ hai sau co giật do sốt Viêm não liên quan đến cúm thường gây ra những biến chứng nghiêm trọng với tỷ lệ tử vong cao, thường để lại di chứng thần kinh với những người sống sót Bệnh viêm não liên quan đến cúm có biểu hiện lâm sàng cấp tính như đột ngột sốt cao, kèm theo co giật, thay đổi ý thức và tiến triển nhanh đến hôn mê Trong nghiên cứu của Liwen Chen và cộng sự trên 10 trẻ mắc viêm não liên quan đến cúm mùa 2014 - 2017 ở Đài Loan, các triệu chứng thần kinh tiến triển nhanh chóng trong vòng trung bình một ngày sau đợt sốt đầu tiên, trong

đó tất cả các bệnh nhân đều có rối loạn ý thức [47] Các triệu chứng khác có thể gồm: suy giảm trí nhớ, ảo giác, thay đổi hành vi ngôn ngữ: lời nói vô nghĩa, mất ngôn ngữ, rối loạn ý thức: mê sảng, thờ ơ,… Các triệu chứng này cần phân biệt với viêm não do các nguyên nhân khác, đặc biệt là viêm não tự miễn

Một nghiên cứu đa trung tâm của James W.A và cộng sự tại Hoa Kỳ nghiên cứu trên 29.676 trẻ nhập viện vì cúm từ năm 2015 - 2020, có 7,6% trẻ được chẩn đoán đồng thời với biến chứng thần kinh, thường gặp nhất là co giật do sốt (5,0%), bệnh não (1,7%) Các biến chứng thần kinh thường gặp hơn và có liên quan đến kết quả tồi tệ hơn ở những trẻ mắc bệnh thần kinh mạn tính trước đó [45]

1.4.4 Hội chứng Reye

Hội chứng Reye thường gặp trong nhiễm virus cúm B hơn cúm A với tỷ lệ tử vong cao xấp xỉ 10%, thường xảy ra ở trẻ em 2-16 tuổi Bệnh nhân thường có biểu hiện rối loạn tri giác, co giật, biểu hiện tại gan: gan to, men gan tăng với tổn thương nhiễm mỡ tết bào gan, phù não và thoái hóa tế bào thần kinh Cơ chế bệnh sinh của hội chứng Reye trong nhiễm cúm chưa rõ ràng, tuy nhiên người ta cho rằng có mối liên quan với việc sử dụng aspirin

1.4.5 Viêm cơ

Bệnh cúm có tình trạng đau cơ tăng lên, dai dẳng với xét nghiệm tăng creatinine phosphokinase

1.4.6 Các biến chứng về tai mũi họng

Các biến chứng này gồm có: viêm amydan, viêm họng, viêm lợi, viêm tai giữa, viêm xoang… Có thể có hoặc không tình trạng bội nhiễm vi khuẩn đi kèm

1.5 Cận lâm sàng

1.5.1 Xét nghiệm chẩn đoán căn nguyên

Các xét nghiệm chẩn đoán bệnh cúm mùa hiện nay thường nhằm mục đích chẩn đoán nhanh để can thiệp điều trị kịp thời cũng như hạn chế lây lan cho cộng đồng

Các xét nghiệm trực tiếp phát hiện virus hay được sử dụng gồm có: test nhanh, RT-PCR, nuôi cấy virus Tính chính xác của xét nghiệm phụ thuộc vào nhiều yếu tố: Thời điểm lấy bệnh phẩm (3 ngày đầu sau khởi phát bệnh), chất lượng của bệnh phẩm, điều kiện bảo quản và vận chuyển bệnh phẩm Bệnh phẩm lấy xét nghiệm là dịch tiết đường hô hấp như dịch tỵ hầu, dịch rửa phế quản,…

Test nhanh:

Xét nghiệm chẩn đoán cúm nhanh (RIDT) cho kết quả trong khoảng 15 phút, được sử dụng rộng rãi kết hợp với các triệu chứng lâm sàng để chẩn đoán ca bệnh một cách nhanh chóng Xét nghiệm test nhanh nhằm phát hiện tính kháng thể kháng hemagglutinin, giúp phát hiện trực tiếp các kháng nguyên các chủng virus cúm A, B với độ chính xác cao

RT-PCR (Reverse Transcription-Polymerase Chain reaction) và time RT-PCR:

real-Realtime RT-PCR là phương pháp khuếch đại chuỗi gen cho phép phát hiện các trình tự gen đặc hiệu cho virus cúm và đặc hiệu cho phân tuýp của virus cúm A là HA và NA Đây là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu cao

1.5.2 Các xét nghiệm chẩn đoán biến chứng

Các xét nghiệm được chỉ định khi nghi ngờ có bội nhiễm kèm theo cúm Trong nhiễm cúm, số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, CRP thường bình thường, có một số trường hợp có tình trạng giảm bạch cầu Trong trường

hợp có bội nhiễm, bạch cầu trong máu ngoại vi tăng, trong đó tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính tăng cùng với chỉ số CRP tăng

Bệnh nhân cúm có biến chứng hô hấp sẽ được chụp Xquang phổi Hình ảnh nhiễm trùng đường hô hấp dưới do virus cúm trên Xquang phổi không phân biệt được với nhiễm các loại virus khác Các hình ảnh thường gặp là thâm nhiễm quanh phế quản, tăng khẩu kính phế quản hay hình mờ phế nang lan tỏa hoặc khu trú ở đáy phổi, hình ảnh xẹp phổi, thâm nhiễm khoảng kẽ và tràn dịch màng phổi thường ít gặp

1.6 Chẩn đoán bệnh cúm mùa nặng

Theo Hướng dẫn Chẩn đoán và điều trị một số bệnh truyền nhiễm của Bộ Y tế năm 2015, bệnh cúm nặng được chẩn đoán:

Người bệnh được chẩn đoán xác định cúm:

Có yếu tố dịch tễ: sống hoặc đến từ khu vực có bệnh cúm lưu hành hoặc có tiếp xúc trực tiếp với người bệnh cúm

Lâm sàng: Người bệnh có hội chứng cúm gồm: sốt (thường trên 38ᵒC), đau nhức cơ toàn thân và có một trong số các biểu hiện về hô hấp như đau họng, hắt hơi, ngạt mũi, chảy nước mũi, ho, khó thở

Hình ảnh chụp Xquang phổi bình thường hoặc có tổn thương thâm nhiễm lan tỏa ở phổi

Xét nghiệm dương tính với virus cúm bằng kỹ thuật PCR hoặc PCR hoặc nuôi cấy virus đối với các bệnh phẩm là dịch ngoáy họng, dịch tỵ hầu, dịch phế quản

RT-Hiện nay, có thể kết hợp triệu chứng lâm sàng với xét nghiệm Influenza virus A B test nhanh dương tính để chẩn đoán ca bệnh cúm mùa

Chẩn đoán bệnh cúm nặng:

Là ca bệnh có biểu hiện lâm sàng của hội chứng cúm như trên hoặc ca bệnh đã được chẩn đoán xác định kèm theo một trong những biểu hiện sau:

- Có tổn thương ở phổi với biểu hiện suy hô hấp trên lâm sàng (thở nhanh, khó thở, SpO2 giảm, PaO2 giảm) và/ hoặc:

- Có các biến chứng thứ phát như viêm xoang, viêm phổi do bội nhiễm vi khuẩn, sốc nhiễm khuẩn, suy đa phủ tạng…

- Có các dấu hiệu nặng lên của các bệnh lý mạn tính kèm theo (bệnh phổi, bệnh gan, suy thận, đái tháo đường, bệnh tim mạch, bệnh về máu)

1.7 Các phương pháp điều trị bệnh cúm mùa

1.7.1 Điều trị nguyên nhân

Điều trị bằng thuốc kháng virus:

Hiện nay có hai nhóm thuốc kháng virus chính đã được sử dụng để điều trị và dự phòng bệnh cúm gồm có: thuốc ức chế neuraminidase và adamantanes

[49], [50] Zanamivir tiêm tĩnh mạch gần đây đã được nghiên cứu ở những quần thể bị cúm nặng và cũng cho kết quả tương tự như oseltamivir Vai trò của thuốc ức chế neuraminidase trong việc giảm các biến chứng cúm chưa rõ ràng [49], [50] Mặc dù oseltamivir đã được chứng minh có thể giúp giảm tỷ lệ biến chứng viêm phổi, nhưng điều này chưa được xác nhận trong các thử

nghiệm với các tiêu chuẩn chẩn đoán chắc chắn [49] Việc sử dụng thuốc ức chế neuraminidase có liên quan đến lợi ích về tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc cúm, điều trị thuốc kháng virus chậm trễ dẫn đến tỷ lệ tử vong tăng lên [51]

Thuốc kháng virus được chỉ định trong các trường hợp nhiễm cúm A hoặc B (nghi ngờ hoặc xác định) có biến chứng hoặc có yếu tố nguy cơ [1] Thuốc được khuyến cáo sử dụng càng sớm càng tốt, hiệu quả nhất trong vòng 48 giờ kể từ khi có triệu chứng, nhưng trong trường hợp bệnh nặng, việc điều trị vẫn có thể có lợi nếu được thực hiện ngoài khung thời gian này [51], [52] Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh truyền nhiễm của Bộ Y tế năm 2015, thời gian điều trị thuốc kháng virus được đề nghị (oseltamivir và zanamivir) là năm ngày Không có nghiên cứu lâm sàng nào đánh giá hiệu quả của việc điều trị bằng thuốc kháng virus trong thời gian dài hơn để điều trị bệnh nhân cúm nặng Trong nghiên cứu của Leekha S và cộng sự năm 2007 đã cho thấy rằng có những bệnh nhân mắc cúm nhập viện có thể thải ra virus trong khoảng thời gian trên 5 ngày, do vậy khuyến cáo việc điều trị bằng thuốc kháng virus nên được duy trì liên tục cho đến khi tình trạng nhiễm virus chấm dứt hoặc bệnh nhân có chuyển biến lâm sàng khả quan [52]

Liều lượng oseltamivir được tính theo lứa tuổi và cân nặng [1]: Người lớn và trẻ em > 13 tuổi: 75 mg x 2 lần/ngày

Trẻ em 1 - 13 tuổi Trẻ < 12 tháng tuổi

≤ 15 kg: 30 mg x 2 lần/ngày

> 15 kg: đến 23 kg: 45 mg x 2 lần/ngày

> 23 kg đến 40 kg: 60 mg x 2 lần/ngày

> 40 kg: 75 mg x 2 lần/ngày

0-1 tháng: 2 mg/kg x 2 lần/ngày 1-3 tháng: 2,5 mg/kg x 2 lần/ngày

3-12 tháng: 3 mg/kg x 2 lần/ngày

Zanamivir: dạng hít định liều, sử dụng trong các trường hợp không có oseltamivir, chậm đáp ứng hoặc kháng với oseltamivir

Liều lượng zanamivir được tính như sau:

Người lớn và trẻ em > 7 tuổi: 10 mg (2 lần hít 5-mg) x 2 lần/ngày Trẻ em từ 5 - 7 tuổi: 10 mg (2 lần hít 5-mg) x 1 lần/ngày

Một trong những lo ngại khi sử dụng thuốc kháng virus là tình trạng kháng thuốc Tình trạng này đã được mô tả rõ ràng ở các quần thể có nguy cơ bao gồm cả những vật chủ bị suy giảm miễn dịch và trẻ nhỏ Điều này do gánh nặng virus cao và sự nhân lên kéo dài thúc đẩy các đột biến kháng thuốc Các yếu tố làm tăng nguy cơ kháng thuốc bao gồm liều lượng thuốc kháng virus dưới mức tối ưu và sự lây truyền chéo của các chủng kháng thuốc trong các đợt bùng phát Đột biến H275Y thường liên quan đến các chủng cúm A kháng oseltamivir, nhưng laninamivir và zanamivir hiếm khi cho thấy tính kháng chéo với các chủng biểu hiện đột biến này [53]

Thuốc nhóm adamantane

Thuốc kháng virus adamantane hoạt động bằng cách ức chế kênh ion M2 Nhóm thuốc này nhanh chóng bị kháng bởi nhiều loại virus nên nó không được lựa chọn cho bệnh nhân mắc cúm nặng [54]

Một số liệu pháp mới đang được phát triển để điều trị cúm Những liệu pháp này này nhằm vào các giai đoạn khác nhau của quá trình lây nhiễm cúm bao gồm ngăn chặn sự xâm nhập của virrus (DAS181-F03), dung hợp với tế bào chủ (Arbidol), phiên mã và nhân lên của virus (Favipiravir, Pimodovir) và sự trưởng thành của các protein virus quan trọng (nitazoxanide) Ngoài ra còn có một số kháng thể đơn dòng đang được phát triển nhằm vào các cấu trúc virus (chủ yếu là haemagglutinin) để vô hiệu hóa virus [55] Liệu pháp kết hợp với oseltamivir, amantadine và ribavirin cũng đã được nghiên cứu nhưng không cho thấy lợi ích lâm sàng so với chỉ sử dụng oseltamivir [56]

1.7.2 Điều trị biến chứng nặng Hỗ trợ hô hấp

Trong điều trị những trường hợp cúm nặng, đặc biệt là trường hợp có biến chứng hô hấp và thần kinh, việc hỗ trợ hô hấp sớm và kịp thời làm tăng khả năng cứu sống người bệnh Các biện pháp hỗ trợ hô hấp gồm có: thở oxy (gọng kính, mặt nạ) và thở máy (xâm nhập, không xâm nhập) Theo một số thống kê trên thế giới, có khoảng 10% đến 30% số bệnh nhân nhập viện vì cúm có thể chuyển biến nặng phải nhập khoa Hồi sức tích cực để điều trị và trong số đó có đến 70% bệnh nhân suy hô hấp do thiếu oxy cần phải hỗ trợ bằng thở máy Như vậy, thông khí nhân tạo giữ một vai trò rất quan trọng trong việc điều trị cho các bệnh nhân mắc cúm nặng [57] Những bệnh nhân cúm có thể thở máy kéo dài rất nhiều ngày Theo nghiên cứu của Mikic D và cộng sự năm 2011, có những bệnh nhân mắc cúm hồi phục sau 43 ngày thở máy [58] Nguyên nhân thường do tình trạng viêm phổi do thở máy hoặc các biến chứng khác do thở máy như tràn khí, tràn dịch, máu màng phổi Nhân viên y tế cần theo dõi và đánh giá chặt chẽ tình trạng suy hô hấp của người bệnh thông qua các dấu hiệu lâm sàng kết hợp theo dõi các chỉ số phản ánh tình trạng oxy của cơ thể

Điều trị kháng sinh

Việc điều trị kháng sinh cùng với thuốc kháng virus được khuyến cáo sử dụng ngay từ đầu điều trị cho bệnh nhân cúm nặng có kèm theo viêm phổi, viêm tai giữa hoặc viêm xoang và các bệnh nhiễm trùng khác Trong đó biến chứng thường gặp nhất và nghiêm trọng nhất của bệnh cúm là viêm phổi thứ phát do vi khuẩn, tuy nhiên để phân biệt liệu viêm phổi là do virus cúm hay nhiễm trùng thứ phát do vi khuẩn là rất khó Mặc dù vậy, đã có nhiều nghiên cứu liên quan đến viêm phổi do căn nguyên vi khuẩn ở bệnh nhân mắc cúm nặng Nghiên cứu của Wright PF và cộng sự năm 2009 cho thấy 17 trong số 53 bệnh nhi tử vong được xác minh là đã nhiễm vi khuẩn thứ phát [59]

Các vi khuẩn thường được phân lập từ bệnh nhân viêm phổi do nhiễm cúm

bao gồm S.aureus, S.pneumonia, S.pyogenes và M.catarrhalis Vì vậy, kháng sinh

theo kinh nghiệm để điều trị viêm phổi do nhiễm cúm như ampicillin/sulbactam, amoxicillin/clavulanate, cephalosporin thế hệ thứ ba và quinolone đường hô hấp có thể được sử dụng làm thuốc chính [60] Khi có kết quả kháng sinh đồ cần thay đổi hoặc bổ sung hoặc bổ sung ngay kháng sinh phù hợp.

Sử dụng corticoid

Corticoid thường được sử dụng trong trường hợp sốc nhiễm khuẩn tiến triển hoặc ARDS Tuy nhiên, tác dụng của corticoid ở bệnh nhân cúm nặng vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ và còn nhiều tranh cãi Tình trạng viêm phổi do virus cúm có liên quan đến phản ứng không kiểm soát được của hệ thống miễn dịch Corticoid có thể đóng một vai trò trong việc ức chế viêm thông qua các cơ chế như giảm sản xuất quá mức các cytokine hoặc chemokine tiền viêm và sự dư thừa tế bào lympho hoạt hóa, có thể dẫn đến tổn thương phổi nghiêm trọng và ngăn cản sự hồi phục của mô tổn thương

Điều trị corticoid ở bệnh nhân cúm nặng đã được báo cáo có tác dụng ở hơn một nửa số bệnh nhân nặng với hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) trong nghiên cứu của Dominguez-Cherit G và cộng sự năm 2009 ở Mexico [61] Theo nghiên cứu của Kil HR và cộng sự năm 2011 trên 37 bệnh nhi mắc cúm A(H1N1) pdm09 có viêm phổi nặng, kết quả cho thấy việc sử dụng corticoid trong vòng 48 giờ dẫn đến sự phục hồi của tất cả các bệnh nhân mà không để lại di chứng Tuy nhiên, các nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu và nghiên cứu so sánh hồi cứu, được thực hiện với các quần thể nghiên cứu lớn hơn, cho thấy rằng việc sử dụng corticoid không làm giảm tỷ lệ tử vong [62] mà còn làm tăng các biến chứng như tình trạng nhiễm trùng bệnh viện [63] Do đó, nói chung, không khuyến cáo sử dụng corticoid toàn thân để điều trị bệnh nhân cúm nặng Ngoại trừ một số trường hợp corticoid có thể được xem xét

để điều trị bệnh mà hiệu quả điều trị của corticoid đã được chứng minh như hen phế quản hay suy thượng thận

Sử dụng IVIG (Immunoglobulin)

Không có nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên nào được thực hiện liên quan đến việc sử dụng IVIG có thể cải thiện tiên lượng của bệnh nhân bị cúm nặng hay không Tuy nhiên, vì tất cả các báo cáo ca bệnh sử dụng IVIG trên bệnh nhân cúm nặng đều cho thấy tiên lượng tốt sau khi sử dụng IVIG, vì vậy việc sử dụng IVIG cho bệnh nhân cúm nặng có thể được xem xét [64], [65]

Lọc máu hoặc điều trị thay thế thận

Như trong phần cơ chế sinh bệnh của bệnh nhân mắc cúm đã được trình bày, tình trạng nặng ở bệnh nhân bao gồm cả sốc và suy đa phủ tạng hầu hết là do các yếu tố tiền viêm (cytokines) do cơ thể sinh ra khi tiếp xúc với virus, vi khuẩn Chính vì vậy, phương pháp lọc máu liên tục giúp giảm nồng độ các cytokines trong máu, từ đó làm giảm các phản ứng viêm trong cơ thể Tuy nhiên, chỉ có một vài báo cáo trường hợp lâm sàng với bệnh nhi được lọc huyết tương trong điều trị bệnh cúm nặng và hầu hết các trường hợp đều hồi phục nhờ biện pháp này [66], [67] Mặc dù vậy, do số lượng đối tượng nghiên cứu quá ít và hiệu quả chưa được nghiên cứu rõ ràng nên không có đủ bằng chứng để khuyến cáo thực hiện lọc máu cho bệnh nhân cúm nặng Việc lọc máu có thể được xem xét trong một số trường hợp cúm có biến chứng như suy thận cấp, hội chứng Guillain – Barre hay xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

ECMO được khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân cúm có tình trạng thiếu oxy liên tục không đáp ứng với điều trị thông thường Thực chất biện pháp này hỗ trợ kéo dài thời gian hồi phục cho bệnh nhân chứ không phải phương pháp điều trị trực tiếp bệnh cúm Vì vậy, ECMO là liệu pháp nên được cân nhắc khi bệnh nhân suy hô hấp do cúm không đáp ứng với các liệu pháp điều trị thông thường [68].

Bên cạnh việc sử dụng các biện pháp điều trị trên, để hỗ trợ điều trị trẻ mắc cúm nặng, cần chú ý đến việc điều trị hạ sốt, giảm đau cho trẻ, sử dụng các thuốc vận mạch kết hợp với bù dịch trong trường hợp có sốc, điều trị rối loạn thăng bằng toan kiềm và đặc biệt là chăm sóc dinh dưỡng, nâng cao thể trạng cho bệnh nhi nặng

1.8 Phòng lây nhiễm cúm

Virus cúm lây truyền qua các giọt bắn của dịch tiết đường hô hấp, vì vậy có thể áp dụng các biện pháp phòng ngừa đối với bệnh lây qua đường hô hấp

Khi có dịch bệnh xảy ra, cần có các biện pháp cách ly phù hợp nhằm tránh phát tán mầm bệnh trong hộ gia đình cũng như trong cộng đồng Thông báo tình trạng bệnh tật cá nhân cho các cán bộ y tế để có biện pháp phù hợp Báo cáo cơ quan chức năng để có chính sách cụ thể cho toàn xã hội

Theo khuyến cáo của WHO và CDC, tiêm vaccin cúm là biện pháp quan trọng và hiệu quả nhất trong phòng nhiễm bệnh cúm mùa Hiện nay, vaccin cúm có tác dụng phòng ngừa 2 chủng cúm A là A(H3N2), A(H1N1) và 2 chủng cúm B là B(Victoria), B(Yamagata) Tất cả người lớn và trẻ em trên 6 tháng tuổi được khuyến cáo tiêm phòng cúm hàng năm theo hướng dẫn của nhà sản xuất để có được hiệu quả phòng bệnh tốt nhất