công nghệ sản xuất dược phẩm1

Để học môn Công nghệ sản xuất các dạng thuốc, sinh viên cần được học trước môn Bào chế và sinh dược học, có hiểu biết về cấu trúc của dạng thuốc, vai trò các thành phần trong dạng thuốc,

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐẠI NAM

Tài liệu học tập

CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

Ngành: Dược

Trình độ đào tạo: Đại học

Người biên soạn:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐẠI NAM

Tài liệu học tập

CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

(Lưu hành nội bộ)

Ngành: Dược

Trình độ đào tạo: Đại học

Người biên soạn:

Công nghệ sản xuất Dược phẩm là môn học thuộc kiến thức ngành trong chương trình đào tạo Dược sĩ Đại học Giáo trình này chỉ đề cập về công nghệ sản xuất các dạng thuốc Công nghệ sản xuất dược chất bằng các phương pháp như tổng hợp hóa dược, tổng hợp vi sinh, chiết xuất hoạt chất từ dược liệu… được dành cho chương trình đào tạo Dược sĩ một số chuyên ngành Dược khác như Công nghệ hóa dược, Công nghệ sinh học

Để học môn Công nghệ sản xuất các dạng thuốc, sinh viên cần được học trước môn Bào chế và sinh dược học, có hiểu biết về cấu trúc của dạng thuốc, vai trò các thành phần trong dạng thuốc, kỹ thuật bào chế và tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm bào chế Công nghệ sản xuất các dạng thuốc đề cập đến các điều kiện triển khai sản xuất thuốc đảm bảo chất lượng thành phẩm, quy trình sản xuất thuốc đưa ra thị trường bao gồm các giai đoạn trong quy trình, các thông số kỹ thuật của thiết bị và quy trình công nghệ, các chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu, bán thành phẩm cần kiểm soát trong từng giai đoạn sản xuất, nguyên nhân sự cố không đạt một số tiêu chuẩn chất lượng của thành phẩm và biện pháp khắc phục

Để bổ trợ và cập nhật kiến thức về công nghệ sản xuất các dạng thuốc trong chương trình đào tạo Dược sĩ Đại học còn có các học phần như: Bao bì dược phẩm, xây dựng công thức thuốc, xây dựng và thẩm định quy trình sản xuất thuốc; Viên nén đặc biệt và hệ thuốc giải phóng kiểm soát; Mỹ phẩm và thực phẩm chức năng

Do giới hạn về thời lượng của chương trình đào tạo giáo trình chỉ đề cập công nghệ sản xuất một số dạng bào chế đại diện cho dạng thuốc vô khuẩn là thuốc tiêm, dạng thuốc uống như viên nén, nang thuốc, vi nang, pellet, dạng dùng ngoài như thuốc mỡ, cream, gel

Giáo trình được biên soạn theo hướng chú trọng về ứng dụng giảm nhẹ nội dung nghiên cứu lí thuyết Các tác giả đã cố gắng nhưng không tránh khỏi thiếu sót, chân thành mong nhận được sự góp ý của đồng nghiệp

CÁC TÁC GIẢ

MỤC LỤC

CHƯƠNG 1 QUÁ TRÌNH PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ DƯỢC VIỆT NAM

1.1 Quá trình hình thành phát triển công nghệ dược Việt Nam 11.2 Nghiên cứu phát triển sản xuất thuốc 4

2.2 Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) 172.3 Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc (GLP) 202.4 Thực hành tốt bảo quản thuốc (GSP) 212.5 Hệ thống tiêu chuẩn lượng ISO 9000 222.6 An toàn lao động và vệ sinh công nghiệp 23

CHƯƠNG 3 MỘT SỐ KỸ THUẬT CƠ BẢN TRONG CÔNG NGHỆ SẢN

4.1 Nhà xưởng, trang thiết bị máy móc 554.2 Quy trình xử lý chai lọ, nắp nút 624.3 Quy trình sản xuất thuốc tiêm dung dịch 624.4 Quy trình sản xuất thuốc bột pha tiêm 664.5 Công nghệ sản xuất thuốc bột đông khô pha tiêm 684.6 Công nghệ sản xuất thuốc tiêm hỗn dịch, nhũ tương 704.7 Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thuốc tiêm 72

5.1 Nhà xưởng thiết bị máy móc 76

5.3 Quy trình sản xuất thuốc mỡ hỗn dịch 815.4 Quy trình sản xuất thuốc mỡ nhũ tương 835.5 Quy trình sản xuất thuốc mỡ hỗn dịch – nhũ tương 855.6 Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thành phẩm thuốc mỡ 87

6.1 Nhà xưởng thiết bị máy móc 906.2 Quy trình sản xuất pellet bằng phương pháp đùn tạo cầu 916.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến một số chỉ tiêu chất lượng của pellet 93

7.1 Nhà xưởng, trang thiết bị máy móc 967.2 Quy trình sản xuất viên nén 1047.3 Quy trình sản xuất viên nén bằng phương pháp tạo hạt khô 1107.4 Quy trình sản xuất viên nén dùng kỹ thuật dập thẳng 1117.5 So sánh đặc điểm công nghệ và ưu nhược điểm của các quy trình sản xuất viên nén dùng các kỹ thuật khác nhau 1127.6 Ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật của bột và hạt đến chất lượng của bán thành phẩm và thành phẩm viên nén 1137.7 Các sự cố thường gặp khi dập viên và biện pháp khắc phục 114

8.1 Nhà xưởng, trang thiết bị máy móc 1198.2 Quy trình công nghệ bao đường 1228.3 Quy trình bao màng mỏng (bao phim) 1268.4 Các thông số trong quy trình dập viên nhân, bao viên 1288.5 Thành phần công thức một số viên nén bao 1288.6 Các sự cố trong bao phim 1308.7 Bao viên bằng phương pháp dập 130

9.1 Nhà xưởng trang thiết bị máy móc 1359.2 Quy trình sản xuất vi nang bằng phương pháp phun đông tụ 137

9.3 Quy trình sản xuất vi nang bằng phương pháp tách pha đông tụ 1399.4 Quy trình sản xuất vi nang bằng phương pháp bao màng mỏng 1419.5 Quy trình sản xuất vi nang bằng phương pháp phun sấy 1429.6 Một số ví dụ công thức vi nang 1429.7 Tiêu chuẩn chất lượng vi nang 142

10.1 Nhà xưởng trang thiết bị máy móc 14510.2 Quy trình sản xuất vỏ nang cứng 15510.3 Quy trình sản xuất nang cứng 15610.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng của thành phẩm nang cứng 15810.5 Các sự cố trong sản xuất và biện pháp khắc phục 15810.6 Một số ví dụ công thức thuốc nang cứng 159

11.1 Nhà xưởng trang thiết bị máy móc 16311.2 Quy trình sản xuất nang mềm trên thiết bị khuôn quay 16811.3 Quy trình sản xuất nang mềm trên thiết bị nhỏ giọt 17111.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng nang mềm, các sự cố trong sản xuất và

11.5 Một số ví dụ công thức vỏ nang mềm 173

CHƯƠNG 1 QUÁ TRÌNH PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ DƯỢC VIỆT NAM VÀ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN SẢN

3 Trình bày được các tư liệu cần nghiên cứu để phát triển sản xuất thuốc generic

1.1 Quá trình hình thành phát triển công nghệ dược Việt Nam

1.1.1 Vài nét về sự phát triển ngành Dược và công nghệ Dược Việt Nam

Quá trình hình thành và phát triển công nghệ Dược Việt Nam gắn liền với sự phát triển của ngành Dược Việt Nam Từ khi dựng nước các dân tộc ở các vùng miền đều có các bài thuốc dân gian dùng trong điều trị bệnh Đây là cơ sở cho sự phát triển thuốc nam (thuốc từ dược liệu) Trong thời kỳ các triều đại phong kiến, đông dược được phát triển với sự ảnh hưởng của nền y học phương Đông từ thế kỷ 10 đến thế ký

19 Có thể nêu các dấu mốc nổi bật trong sự phát triển ngành Dược và công nghệ Dược Việt Nam qua các thời kỳ như sau:

a Thời kỳ phong kiến

Thời kỳ triều Lý (1010 – 1224), Nhà vua lập ra Thái Y Viện chăm lo bảo vệ sức khỏe cho vua quan trong triều, có nhiều thầy thuốc chuyên nghiệp lo việc chữa bệnh cho nhân dân, phát triển Thời kỳ này, đã có lý luận và thực tiễn chế biến và sử dụng dược liệu

Triều Trần (1225 – 1399): Danh y, thiền sư Tuệ Tĩnh đã nghiên cứu những cây

cỏ Việt Nam, sưu tầm những bài thuốc giản dị thường dùng trong dân gian kết hợp kinh nghiệm trị bệnh của Trung y, xây dựng một sự nghiệp có tính chất dân tộc, đại chúng và sáng tạo trong thời kỳ mà thuốc Bắc rất thịnh hành Tuệ Tĩnh đã để lại 2 tác phẩm có giá trị là “Hồng Nghĩa giác tự y thư” và “Nam Dược thần hiệu” Bộ Nam dược thần hiệu gồm 11 quyển, quyển đầu nói về dược tính của 499 vị thuốc nam, mười quyển sau, mỗi quyển nói về một khoa trị bệnh Tư tưởng chỉ đạo của Tuệ Tĩnh

về đường hướng y học là “Nam dược trị Nam nhân” nghĩa là dùng thuốc nam chữa bệnh cho người Nam Việt

Triều Hậu Lê (1428 – 1788): Đại danh y Lê Hữu Trác (hiệu là Hải Thượng Lãn Ông) đã biên soạn bộ sách đồ sộ “Hải Thượng y Tôn Tâm Lĩnh” (gồm 28 tập 66 quyển, 800 vị thuốc) Ông đã hệ thống hoá khá đầy đủ về lý luận đông y và phương dược thuốc nam, thuốc bắc kết hợp để điều trị bệnh nội, ngoại, nhị, khoa, phụ khoa Ông cũng bổ sung 30 vị thuốc nam cho bộ sách thuốc “Nam dược thần hiệu” Sự nghiệp của Hải Thượng Lãn Ông đã góp phần cho nền y dược học Việt Nam phát triển đến mức độ cao, có những phương pháp chữa bệnh và những phương pháp chữa bệnh và những bài thuốc phù hợp với cơ thể bệnh lý, điều trị khí hậu Việt Nam, tình hình sức khoẻ và thể chất con người Việt Nam

Triều Nguyễn (1802 – 1883): Nguyễn Quang Lương Nam thiên đức bảo tòng thư 519 vị thuốc

b Thời kỳ Pháp thuộc (1884 – 1945)

Lương y, dược sỹ Việt Nam đã phát triển bào chế đông dược, đã có các tài liệu: Việt Nam Dược học, 5 cuốn (Phó Đức Thành chủ biên), Trung Việt Dược tính hợp biên, 1655 vị thuốc Nam Bắc (Đinh Nho Chấn chủ biên)

Từ năm 1925 đến năm 1945 đã có 36 dược sỹ đệ nhất Đông Dương được Pháp đào tạo cấp bằng, nhập thuốc tây, mở hiệu thuốc Các Dược sỹ pha chế thuốc tại các viện bào chế (bệnh viện) tại 3 kỳ: Bắc, Trung , Nam

c Thời kỳ sau cách mạng Tháng 8 (1945 – 1954)

Ban Quân Dược Việt Nam đào tạo trên 100 Dược sĩ trung cấp, Dược tá, 32 Dược sĩ Đại học, đã có 6 xưởng Quân dược hoạt động phục vụ chiến thương, pha chế thuốc tiêm, tiêm truyền, thuốc viên, thuốc mỡ, thuốc nước, sản xuất bông băng, y cụ, hóa dược (ether, ethanol, đồng sulfat, canxi clorid, cafein, bột long não, mocfin, rotundin ) Năm 1951 giáo sư Đặng Văn Ngữ cùng các cộng sự đã bào chế dịch lọc penicillin dùng cho bệnh binh

d Thời kỳ 1955 – 1975

Ở miền Bắc đã có 3 xí nghiệp Dược phẩm TW1, TW2, TW3 và một số xí nghiệp dược phẩm ở cấp tỉnh Ở miền Nam có trên 120 viện bào chế và xưởng sản xuất dược phẩm lớn nhỏ với nguồn nguyên liệu nhập ngoại

e. Thời kỳ đất nước đã thống nhất 1975 – 1984

Ở miền Bắc các xí nghiệp Dược phẩm phát triển Ở miền Nam đã thành lập xí nghiệp Dược phẩm trực thuộc Trung Ương (Tổng công ty Liên hiệp Dược Việt Nam),

Xí nghiệp dược phẩm TW21, 22, 23, 24, 25, 26, Xí nghiệp dược phẩm 2-9, Xí nghiệp dược phẩm 3-2,

f Thời kỳ đổi mới và hội nhập 1985 đến nay:

Cho đến năm 1996 nhiều xí nghiệp Dược phẩm nâng cấp đạt tiêu chuẩn GMP Asian sau đó đến năm 2005 đạt GMP WHO Đã phát triển theo các hướng công nghệ hóa dược, kháng sinh, công nghệ bao bì, công nghệ bào chế (nâng cao sinh khả dụng,

độ ổn định, ứng dụng triển khai và sản xuất dạng bào chế hiện đại, thuốc giải phóng kiểm soát,…), phát triển vùng dược liệu…

Tính đến năm 2020, công nghiệp dược Việt Nam đã tập trung phát triển sản xuất thuốc generic thay thế thuốc nhập ngoại, phát triển sản xuất thuốc từ dược liệu, vaccin, bước đầu xây dựng công nghệ hóa dược

1.1.2 Định hướng phát triển công nghiệp Dược Việt Nam đến năm 2045

Theo quyết định 376/ QĐ-TTg của Thủ tướng chính phủ ngày 17 tháng 3 năm

2021 phê duyệt Chương trình phát triển công nghiệp dược, dược liệu, sản xuất trong nước đến năm 2030, tầm nhìn đến 2045, định hướng phát triển công nghiệp dược Việt Nam như sau:

- Ưu tiên phát triển công nghiệp dược, sản xuất nguyên liệu làm thuốc trong nước với các cơ chế chính sách khuyến khích, ưu đãi, hỗ trợ ở mức cao theo quy định của pháp luật

- Thu hút mạnh mẽ các nguồn lực đầu tư phát triển công nghiệp dược, chú trọng thu hút đầu tư nước ngoài trong sản xuất thuốc phát minh còn bản quyền, thuốc chuyên khoa đặc trị, thuốc generic có dạng bào chế công nghệ cao, vắc xin, sinh phẩm tham chiếu, sinh phẩm tương tự Nhà nước ưu tiên đầu tư cho nghiên cứu khoa học, sản xuất thuốc mới, thuốc dược liệu chất lượng cao, phát triển sản xuất thuốc dược liệu mang thương hiệu quốc gia

- Phát huy lợi thế nguồn dược liệu trong nước, đặc biệt là các loại dược liệu đặc hữu, quý, có giá trị kinh tế cao

Mục tiêu tổng quát: Xây dựng công nghiệp dược trong nước phát triển ở trình độ cao, đạt cấp độ 4 thang thang phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), có giá trị thị trường trong tốp 3 ASEAN, góp phần đảm bảo cung ứng đầy đủ, kịp thời thuốc

có chất lượng, an toàn, hiệu quả và hợp lý Phát triển dược liệu và các sản phẩm từ nguồn dược liệu trong nước thành lĩnh vực sản xuất hàng hóa có chất lượng và giá trị cao, có sức cạnh tranh trên thị trường trong nước và trên thế giới

Mục tiêu cụ thể:

Đến năm 2025

- Thuốc sản xuất trong nước đạt 75% số lượng sử dụng và 60% giá trị thị trường,

tỷ lệ sử dụng dược liệu nguồn gốc trong nước, thuốc dược liệu tăng thêm ít nhất 10% so với năm 2020

- Xây dựng được 08 vùng khai thác bền vững dược liệu tự nhiên Xây dựng được 02-05 vùng trồng sản xuất dược liệu quy mô lớn, mỗi vùng khai thác hoặc vùng trồng có 01-02 chuỗi liên kết nghiên cứu, nuôi trồng, chế biến sản xuất dược liệu tuân thủ nguyên tắc, tiêu chuẩn Thực hành tốt trồng trọt và thu hái cây thuốc của

- Chuyển giao công nghệ sản xuất ít nhất 100 thuốc phát minh còn bản quyền, vắc xin, sinh phẩm y tế và thuốc mà Việt Nam chưa sản xuất được

- Trở thành trung tâm sản xuất dược phẩm giá trị cao trong khu vực Phấn đấu giá trị xuất khẩu thuốc sản xuất trong nước đạt khoảng 01 tỷ USD

Đến năm 2045: Việt Nam có thuốc phát minh từ nguồn dược liệu đặc hữu được

nghiên cứu, sản xuất và đăng ký bản quyền Phấn đấu tổng giá trị ngành công nghiệp dược đóng góp vào GDP trên 20 tỷ USD

1.2 Nghiên cứu phát triển sản xuất thuốc

1.2.1 Một số khái niệm và thuật ngữ về thuốc

Thuốc là chất hoặc hỗn hợp các chất dùng cho người nhằm mục đích phòng

bệnh, chữa bệnh, chẩn đoán bệnh hoặc điều chỉnh chức năng sinh lý cơ thể bao gồm thuốc thành phẩm, nguyên liệu làm thuốc, vaccin, sinh phẩm y tế, trừ thực phẩm chức năng

Thuốc phát minh (thuốc mới) là thuốc được cấp phép lưu hành đầu tiên trên thị

trường có đầy đủ tư liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả Thuốc mới thường được bảo hộ độc quyền

Thuốc mới theo quy định của Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế Việt Nam là thuốc lần đầu tiên đăng ký bao gồm: hoạt chất mới hoặc có sự kết hợp mới các hoạt chất Hoạt chất mới (theo WHO) là một hoạt chất hóa học hay sinh học từ trước đến nay chưa được cấp giấy phép lưu hành sử dụng trong Dược phẩm tại một quốc gia

Sự kết hợp mới các hoạt chất (dược chất) đồng nghĩa với khái niệm sự phối hợp các dược chât chưa được hiểu rõ Theo WHO, sự phối hợp các hợp chất đã được hiểu

Thuốc Generic là thuốc thành phẩm thay thế thuốc phát minh được sản xuất

không có giấy phép nhượng quyền của công ty phát minh và được sản xuất đưa ra thị trường sau khi bằng phát minh bảo hộ độc quyền đã hết hạn

Các thuật ngữ phân loại thuốc hóa dược, thuốc từ dược liệu, thuốc đông dược, sinh phẩm y tế, thuốc nhượng quyền, thuốc gia công được nêu trong Luật Dược và các thông tư của Bộ Y tế, có quy định cụ thể về các nội dung cần nghiên cứu cung cấp trong hồ sơ đăng ký thuốc Trong giới hạn của giáo trình này chỉ đề cập đến nội dung cần nghiên cứu phát triển cho hai trường hợp thuốc chứa dược chất mới và thuốc genneric

1.2.2 Nghiên cứu phát triển sản xuất thuốc mới chứa dược chất mới

Dược chất mới (chất hóa dược mới) là chất có tác dụng dược lý, có thành phần công thức hóa học và độ tinh khiết xác đinh, lần đầu tiên đăng ký được cấp phép lưu hành sử dụng trong dược phẩm

Dược chất mới được tìm ra dựa trên các nghiên cứu sàng lọc bằng các phương pháp tổng hợp hóa dược, tổng hợp vi sinh, chiết xuất từ dược liệu

Nội dung 1 Nghiên cứu sản xuất và các đặc tính lý hóa của dược chất

Việc nghiên cứu về cấu trúc đặc tính lý hóa, tạp chất, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, quy trình phân tích được đồng thời với nghiên cứu hoàn thiện quy trình sản xuất dược chất

Quy trình sản xuất các dược chất mới được nghiên cứu phát triển đầy đủ các bước từ kiểm soát nguyên liệu, kiểm soát các bước quan trọng và sản phẩm trung gian, thẩm định quy trình đảm bảo quy trình sản xuất có tính lặp lại cho sản phẩm chất lượng đồng nhất Trên cơ sở đó đánh giá độ ổn định của dược chất trong đồ bao gói và điều kiện bảo quản thích hợp

Các nội dung nghiên cứu cần được thực hiện trong các phòng thí nghiệm đạt tiêu chuẩn thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP)

Nội dung 2 Nghiên cứu tiền lâm sàng

Nghiên cứu tiền lâm sàng là giai đoạn thử nghiệm trên động vật Cần cân nhắc

về loài và số lượng động vật đem thử nghiệm, đường dùng, liều dùng, thời gian thử… Kết quả được sử dụng để ngoại suy trên người về tác dụng dược lý, các thông số dược động học, dự đoán độc tính, các tác động bất lợi trên người

Nghiên cứu tiền lâm sàng bao gồm các nội dung chi tiết như sau:

- Nghiên cứu dược lý: đánh giá tác dụng dược lý trên các cơ quan, dược lý về tính

an toàn, các tương tác thuốc về dược lực học

- Nghiên cứu dược động học:

+ Nghiên cứu sự hấp thu (mức độ, tốc độ, hấp thu in vivo, in stitu) các thông số dược động học trong máu, sinh khả dụng

+ Nghiên cứu sự phân phối vào các mô, sự gắn kết với protein, phân phối vào tế bào máu, sự chuyển thuốc qua nhau thai

+ Nghiên cứu sự chuyển hóa: cấu trúc hóa học và lượng chất chuyển hóa trong máu sinh học, đường chuyển hóa, chuyển hóa trước khi vào vòng tuần hoàn chung, cảm ứng và ức chế men

+ Nghiên cứu về mức độ thải trừ và đường thải trừ, bài tiết qua sữa

+ Nghiên cứu tương tác thuốc về dược động học, nghiên cứu trên mô hình bệnh tật ở động vật

- Nghiên cứu độc tính:

+ Nghiên cứu độc tính liều duy nhất, độc tính liều lặp lại (mức độ độc trên cơ quan đích, tương quan giữa liều lượng và đáp ứng, mức liều không ghi nhận tác dụng có hại …)

+ Nghiên cứu độc tính gen trên hệ thống tế bào động vật không có vú và động vật

+ Nghiên cứu khả năng gây ung thư ngắn hạn, trung hạn và dài hạn

+ Nghiên cứu độc tính trên sinh sản và phát triển phôi, trước và sau sinh, độc tính trên thế hệ con

+ Nghiên cứu một số độc tính khác như độc tính trên miễn dịch, độc tính của chất chuyển hóa, tạp chất

Nội dung 3 Nghiên cứu lâm sàng

Nghiên cứu lâm sàng là giai đoạn nghiên cứu trên người, đường dùng thuốc và dạng bào chế đã được nghiên cứu kỹ lưỡng từ việc lựa chọn xây dựng công thức đến xây dựng quy trình sản xuất ở quy mô thí nghiệm, nâng cấp lên quy mô pilot (sản xuất thử cỡ lô nhỏ bằng một phần mười cỡ lô sản xuất đưa ra thị trường) Quy trình sản xuất được thẩm định Xây dựng quy trình đánh giá tiêu chuẩn thành phẩm, đánh giá độ ổn định của thành phẩm, tuân thủ nguyên tắc thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) Các nghiên cứu lâm sàng được thiết kế và thực hiện tuân thủ nguyên tắc thực hành tốt lâm sàng (GCP) bao gồm các nội dung chi tiết như sau:

- Nghiên cứu các thông số sinh dược học trên người khỏe mạnh về mức độ, tốc độ

hấp thu, ảnh hưởng của thức ăn đến nồng độ thuốc trong cơ thể, mối liên quan giữa các dạng bào chế, tỷ lệ hàm lượng, đường dùng thuốc, hiệu quả, độ an toàn

- Nghiên cứu dược lý lâm sàng thực hiện theo các bước thường gọi là các pha:

+ Pha I thử nghiệm trên số lượng vài chục người tình nguyện, đã trưởng thành, xác định độ an toàn với các liều nhỏ

+ Pha II thử trên vài trăm người bệnh, xác định hiệu quả, liều lượng, tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn

+ Pha III thử dùng trên vài ngàn bệnh nhân, xác định độ an toàn và hiệu quả, khả năng tiếp thị

+ Pha IV tiến hành sau khi chế phẩm được cấp phép sử dụng đưa ra thị trường nhằm bổ sung về hướng dẫn sử dụng thuốc

Nội dung nghiên cứu lâm sàng được Bộ Y tế quy định như sau:

- Nghiên cứu dược động học:

+ So sánh các thông số dược động học giữa những đối tượng khỏe mạnh, bệnh nhân, các yếu tố nội tại (độ tuổi, giới tính, chủng tộc, rối loạn chức năng gan, thận)

+ Các yếu tố ngoại lai (hút thuốc, thuốc dùng đồng thời, chế độ ăn) mức độ hấp thu, sự phân bố, liên kết với protein huyết tương, đường chuyển hóa, chất chuyển hóa… sự thải trừ, các tương tác dược động học với các thuốc khác

- Nghiên cứu dược lực học:

+ Cơ chế tác dụng, sự gắn kết với các thụ thể, thời điểm khởi đầu và chấm dứt tác dụng

+ Liên quan tác dụng có lợi và bất lợi với liều dùng, nồng độ thuốc, chọn liều điều trị và khoảng thời gian giữa các liều

+ Tương tác dược lực học với các thuốc khác, khác biệt về gen ảnh hưởng đến đáp ứng

- Nghiên cứu về hiệu quả của thuốc trên dân số dự định điều trị, mối quan hệ giữa

hiệu quả và liều dùng, chế độ liều trong các nhóm bệnh nhân…

- Nghiên cứu về tính an toàn:

+ Các biến cố ngoài ý phổ biến không nghiêm trọng và nghiêm trọng, tần số xuất

hiện, mối liên quan với liều dùng, chế độ điều trị

+ Sự an toàn khi dùng kéo dài, các biện pháp phòng ngừa, giảm nhẹ và sử trí các biến cố ngoại ý

+ Phản ứng do quá liều, lạm dụng thuốc, khả năng lệ thuộc thuốc…

+ Tính an toàn với phụ nữ có thai, cho con bú

+ Ảnh hưởng trên khả năng lái xe, vận hành máy

1.2.3 Nghiên cứu phát triển sản xuất thuốc generic

Thuốc generic là các thành phẩm bào chế đi từ các dược chất đã được cấp phép lưu hành sử dụng trong sản xuất dược phẩm

Trước khi nghiên cứu phát triển sản xuất thành phẩm bào chế cần có đủ các thông tin về nguồn dược chất theo quy định của cục Quản lý Dược - Bộ Y tế Cần có

so sánh các chỉ tiêu chất lượng của nhà sản xuất dược chất với tiêu chuẩn của thuốc đối chiếu và tiêu chuẩn Dược điển

Thành phẩm bào chế được xác định chỉ tiêu chất lượng dựa trên tiêu chuẩn của thuốc đối chiếu và tiêu chuẩn Dược điển Thuốc đối chiếu là thuốc phát minh hoặc thuốc đứng đầu thị trường đã được cấp phép lưu hành có hiệu lực và độ an toàn đã được xác định

Để thành phẩm đạt được các chỉ tiêu chất lượng đề ra cần tiến hành các nội dung nghiên cứu như sau:

Nội dung 1 Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc:

- Khảo sát đánh giá các đặc tính lý hóa của dược chất, tá dược, dung môi

- Đánh giá các tương tác dược chất – dược chất, dược chất – tá dược, chất phụ, dung môi, bao bì nhằm chứng minh tính tương hợp trong thành phần thuốc

- Từ đó lựa chọn thành phần, tỷ lệ các thành phần của thuốc Bố trí thực nghiệm tối

ưu hóa công thức thuốc

Nội dung 2 Nghiên cứu phát triển quy trình sản xuất

- Nghiên cứu ở quy mô thí nghiệm lựa chọn các thông số kỹ thuật trong các giai đoạn của quy trình sản xuất Cỡ lô phòng thí nghiệm thường nhỏ hơn một trăm lần so với cỡ lô sản xuất công nghiệp đưa thuốc ra thị trường

- Quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa quy trình sản xuất

- Đánh giá sự thích hợp của hệ thống bao bì đóng gói và các thuộc tính vi sinh vật của dạng bào chế

- Đánh giá sự tương hợp của thành phẩm thuốc với dung môi pha lại khi đem sử dụng hoặc dụng cụ phân liều

Nội dung 3 Nghiên cứu nâng quy trình sản xuất lên quy mô pilot

- Cỡ lô pilot còn được gọi là lô sản xuất thử nghiệm sử dụng thiết bị máy móc và các kỹ thuật đảm bảo đúng nguyên lý hoạt động công nghệ của quy trình đại diện

mô phỏng có thể áp dung cho lô sản xuất quy mô công nghiệp Thông thường cỡ

lô pilot tối thiểu bằng một phần mười quy mô sản xuất công nghiệp hoặc một trăm ngàn đơn vị phân liều

- Các thông số trọng yếu trong quy trình sản xuất còn được đánh giá và kiểm soát khi có sự thay đổi về nguyên lý công nghệ và thông số của các thiết bị quy trình (như dung tích, khối lượng,…) khi nâng cỡ lô

Nội dung 4 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và thẩm định quy trình sản xuất

- Tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm cũng như các phép thử đánh giá các thông số trọng yếu, chỉ tiêu kỹ thuật của sản phẩm trong từng giai đoạn của quy trình sản xuất cần được nghiên cứu và thẩm định

- Từ đó kiểm soát các bước quan trọng và sản phẩm trung gian

Nội dung 5 Tiến hành phân tích lô

- Tiến hành tối thiểu trên 3 lô nhằm đánh giá quy trình sản xuất có tính ổn định cho

ra thành phẩm đồng nhất, chất lượng ở các lô

- Theo dõi đánh giá độ ổn định của thành phẩm trên 3 lô ở điều kiện lão hóa cấp tốc (tối thiểu 6 tháng) và điều kiện bảo quản dài hạn (tối thiểu 24 tháng)

Trên đây là những nội dung cơ bản cần nghiên cứu phát triển thuốc generic nhằm cung cấp đủ các tư liệu cần trong hồ sơ đăng ký xin cấp phép được sản xuất lưu hành thuốc ra thị trường So sánh với nội dung nghiên cứu phát triển sản xuất thuốc phát minh sản xuất thuốc generic đơn giản hơn vì dựa trên thuốc đối chiếu đã có sẵn các hồ sơ về sinh khả dụng và đánh giá lâm sàng Thuốc phát minh được nghiên cứu

kỹ lưỡng từ khâu xây dựng công thức thuốc, xây dựng quy trình sản xuất cho đến việc đánh giá xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, độ ổn định, đánh giá dược lý dược lâm sàng về các thông số dược động học, hiệu lực điều trị và độ an toàn

Tuy nhiên Bộ Y tế yêu cầu nhiều loại thuốc generic cần phải đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học so với thuốc đối chiếu theo các quy định nêu trong phần dưới đây:

Quy định thuốc cần đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học

Thuốc generic dạng bào chế quy ước có tác dụng toàn thân chứa các dược chất nằm trong danh mục yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học (TDSH) và sinh khả dụng (SKD):

- Thuốc tim mạch huyết áp

- Thuốc chống động kinh, chống co giật

- Thuốc kháng sinh

- Thuốc giảm tiết acid dịch vị

- Thuốc có khoảng điều trị hẹp, có vấn đề về SKD

- Thuốc chống rối loạn tâm thần

- Thuốc kháng viêm, kháng virus

- Thuốc thuộc danh mục chương trình quốc gia (lao, sốt rét, kháng HIV, tránh thai…)

Danh mục quy định về thuốc cần đánh giá tương đương sinh học và sinh khả dụng được cập nhật hàng năm theo các thông tư của cục Quản lý Dược – Bộ Y tế Việt Nam Ví dụ dưới đây là danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc theo Thông tư 08/2010/TT-BYT cục Quản

lý Dược:

Bảng 1.1 Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc theo TT 08/2010/TT-BYT cục Quản lý Dược

STT Tên dược chất (Dạng bào chế- Hàm lượng) Thuốc đối chứng (Nước sản xuất/ Nước Nhà sản xuất (1)

cấp phép lưu hành) (2)

1 Amlodipin Amlor- Viên nang 5mg Pfizer PGM (Pháp)

2 Azithromycin Zithromax- Bột pha hỗn dịch

5ml ; Cốm pha hỗn dịch uống 40mg và 100mg

Famar Lyon (Pháp)

5 Cefuroxim Axetil Zinnat- Viên nén bao phim

125mg, 500mg

Glaxo Operation UK Ltd (Vương quốc Anh)

6 Clarithromycin Klacid- Viên nén bao phim

250mg, 500mg

Klacid- Cốm pha hỗn dịch uống 125mg/5ml

Abbott Laboratories Ltd (Vương quốc Anh)

PT Abbott Indonesia (Indonesia)

7 Glibenclamid Daonil** - Viên nén 5mg Aventis Pharma

Merck Sante s.a.s

(Pháp)

10 Metoprolol Betaloc- Viên nén 50mg AstraZeneca (Philipin)

11 Nifedipin Adalat- Viên nang mềm

10mg

R.P Scherer GmbH &

Co Germany (Đức) Adalat*- Viên nang mềm

* Thuốc phát minh này hiện không lưu hành tại Việt Nam Thuốc được mua tại nước sản xuất theo thông tin trong danh mục

** Thuốc phát minh này hiện không lưu hành tại Việt Nam Thuốc được mua tại nước nơi thuốc đã được cấp phép lưu hành theo thông tin trong danh mục

(1), (2) Thông tin về nhà sản xuất, nước sản xuất/ nước cấp phép lưu hành các thuốc đối chứng quy định trong danh mục sẽ được cập nhật theo thực tế sản xuất và lưu hành của các thuốc này

Thuốc thành phẩm bào chế có biến đổi sinh khả dụng (thuốc giải phóng kéo dài, thuốc giải phóng kiểm soát, thuốc hướng đích…) bắt buộc phải đánh giá tương đương sinh học với thuốc đối chiếu

TÓM TẮT CHƯƠNG 1

Chương 1 trình bày tóm tắt về quá trình hình thành và phát triển công nghiệp Dược Việt Nam qua các thời ký phong kiến, Pháp thuộc, sau cách mạng tháng Tám, thời kỳ 1955 – 1975, thời kỳ đất nước thống nhất 1975 – 1984 và từ 1985 đến nay Đồng thời sơ lược một số nét chính về định hướng phát triển công nghiệp Dược Việt Nam đến năm 2045 theo Quyết định của Thủ tướng chính phủ 376/QĐ-TTg Trong chương này, bạn đọc cũng được làm quen với một số khái niệm và thuật ngữ về thuốc như thuốc, thuốc phát minh, thuốc generic

Quá trình nghiên cứu phát triển sản xuất thuốc mới chứa dược chất mới trải qua

3 giai đoạn: Nghiên cứu sản xuất và các đặc tính hóa lý của dược chất; Nghiên cứu tiền lâm sàng và Nghiên cứu lâm sàng Trong khi đó quá trình nghiên cứu phát triển thuốc generic gồm 5 giai đoạn chủ yếu tập trung vào việc nghiên cứu phát triển dạng bào chế: nghiên cứu xây dựng công thức thuốc, nghiên cứu phát triển quy trình sản xuất, nghiên cứu nâng quy trình sản xuất lên quy mô pilot, nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và thẩm định quy trình sản xuất, tiến hành phân tích lô

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

2 Nêu tóm tắt về sự phát triển của Công nghệ Dược Việt Nam ở các thời kỳ (ghi

1-2 dòng)

A Thời kỳ sau cách mạng tháng 8 (1945-1954): đào tạo dược sĩ trung cấp, dược tá, dược sĩ đại học và có xưởng sản xuất thuốc tiêm, tiêm truyền, thuốc viên…

B Thời kỳ 1955 – 1975: ………

C Thời kỳ đất nước đã thống nhất 1975 – 1984: ………

D Thời kỳ đổi mới và hội nhập 1985 đến nay: ………

3 Định hướng phát triển công nghiệp dược Việt Nam đến năm 2030:

A Thuốc sản xuất trong nước đạt: ………

B Chuyển giao công nghệ sản xuất ít nhất ……… , vắc xin, sinh phẩm

y tế và thuốc mà Việt Nam chưa sản xuất được

Phân biệt đúng sai:

6 Thuốc mới thường được bảo hộ độc quyền

7 Sự kết hợp mới các hoạt chất là sự phối hợp các dược chất đã được hiểu rõ

8 Sự phối hợp các dược chất đã được lưu hành trên thị trường tối thiểu năm năm ở những nước có chính sách theo dõi thuốc tích cực sau khi cấp phép là sự phối hợp chưa được hiểu rõ

9 Sự phối hợp các dược chất cùng hàm lượng và đường dùng, cùng chỉ định với

hoạt chất đã lưu hành ở các nước là sự phối hợp đã được hiểu rõ

10 Thuốc generic chứa dược chất nhóm tim mạch phải đánh giá tương đương sinh học

11 Thuốc generic chứa dược chất có khoảng điều trị hẹp, có vấn đề về sinh khả dụng phải đánh giá tương đương sinh học với thuốc phát minh

12 Thuốc generic chứa kháng sinh không cần đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học

Chọn đáp án đúng:

13 Thuốc mới là:

A Được cấp phép lại

B Được cấp phép lưu hành lần đầu tiên trên thị trường

C Chưa có đủ tư liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả

D Có đầy đủ tư liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả

E A và C

F B và D

14 Thuốc mới theo Cục quản lý Dược – BYT Việt nam là:

A Thuốc lần đầu tiên đăng ký chứa hoạt chất mới

B Thuốc lần đầu tiên đăng ký có sự kết hợp mới các hoạt chất

15 Các nội dung cần nghiên cứu phát triển thuốc mới chứa dược chất mới:

A Nghiên cứu sản xuất và các đặc tính lý hóa của dược chất

B Nghiên cứu tiền lâm sàng

C Nghiên cứu lâm sàng

D Tất cả các đáp án trên

16 Các nội dung nghiên cứu lâm sàng được Bộ Y tế quy định gồm:

A Nghiên cứu dược động học

B Nghiên cứu dược lực học

C Nghiên cứu về hiệu quả của thuốc

D Nghiên cứu về tính an toàn

E Tất cả các đáp án trên

17 Các nội dung cần nghiên cứu phát triển thuốc generic

A Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc

B Nghiên cứu phát triển quy trình sản xuất

C Nghiên cứu nâng quy trình sản xuất lên quy mô pilot

D Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và thẩm định quy trình sản xuất

E Tiến hành phân tích lô

F Tất cả các đáp án trên

18 Các thuốc cần đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học:

A Thuốc generic dạng bào chế quy ước có tác dụng toàn thân chứa dược chất nằm trong danh mục yêu cầu báo cáo số liệu nghiên cứu TĐSH và SKD

B Thuốc thành phẩm bào chế có biến đổi sinh khả dụng

C Tất cả các thuốc generic

D A và B

19 Khi đánh giá tương đương sinh học các chế phẩm thuốc generic chứa Amlodipin, phải sử dụng thuốc đối chứng là:

A Viên nang Amlodipin STADA 5mg do công ty STADA sản xuất

B Viên nang Amlor 5mg do công ty Pfizer PGM (Pháp) sản xuất

C Các biệt dược chứa amlodipin cùng dạng bào chế, cùng hàm lượng

D Tất cả các đáp án trên

20 Khi đánh giá tương đương sinh học thuốc generic dạng viên nén bao phim chứa Clarithromycin 250mg, phải sử dụng thuốc đối chứng là:

A Viên nén bao phim Klacid 500mg do công ty Abbott Laboratories LTd (Anh) sản xuất

B Viên nén bao phim Klacid 250mg do công ty Abbott Laboratories LTd (Anh) sản xuất

C Viên nén bao phim Clarithromycin STELLA 250mg

D Các viên nén bao phim chứa clarithromycin 250mg trên thị trường

Câu hỏi tự luận

21 Trình bày định hướng nghiên cứu phát triển công nghiệp dược Việt Nam đến năm

2045

22 Trình bày nội dung cần nghiên cứu khi phát triển sản xuất thuốc chứa dược chất mới

23 Trình bày nội dung cần nghiên cứu khi phát triển của thuốc Generic

24 Trình bày các nhóm thuốc và dạng bào chế cần nghiên cứu sinh khả dụng, tương đương sinh học

25 Phân tích ý nghĩa của việc đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học

CHƯƠNG 2 HỆ THỐNG QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày được khái niệm GMP, GLP, GSP, ISO

2 Phân tích được các yếu tố nguyên tắc cơ bản của GMP, GLP, GSP

3 So sánh được GMP WHO với GMP ASEAN, mối quan hệ GMP với ISO

4 Vận dụng được các yêu cầu vào thực tiễn sản xuất thuốc

2.1 Đại cương

2.1.1 Chất lượng thuốc và quản lý chất lượng

Thuốc là hàng hóa đặc biệt phải đảm bảo chất lượng: có hiệu lực phòng, chữa bệnh, an toàn, không hoặc ít có tác dụng phụ, ổn định các chỉ tiêu kỹ thuật đạt yêu cầu quy định đã được Cục quản lý Dược xác nhận Ngoài ra thuốc còn phải tiện sử dụng, dễ bảo quản, có hình thức hấp dẫn

Quản lý chất lượng là hoạt động xây dựng chất lượng, kiểm soát chất lượng, đảm bảo chất lượng và cải tiến nâng cao chất lượng

Quản lý chất lượng tổng thể (toàn diện) là hệ thống bao gồm các nguyên tắc thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP), thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc (GLP), thực hành tốt bảo quản thuốc (GSP) Thực hiện đầy đủ các điều khoản yêu cầu trong GMP, GLP, GSP

Kiểm soát chất lượng (Quality Control)

Kiểm soát chất lượng là hoạt động dùng các biện pháp, kỹ thuật phân tích, đánh giá chất lượng ở từng giai đoạn so với yêu cầu đề ra

Đảm bảo chất lượng (Quality Assurance)

Đảm bảo chất lượng là hoạt động thực hiện tổng thể kế hoạch theo trình tự từ đầu đến cuối của quy trình công nghệ nhằm mục đích thành phẩm đạt yêu cầu chất lượng đề ra

2.1.2 Nguyên tắc cơ bản của GMP, GLP, GSP

Có 03 nguyên tắc cơ bản áp dụng cho GMP, GLP, GSP:

- Quy định những điều cần thực hiện

- Thực hiện đúng quy định đã đề ra

- Lưu kết quả vào hồ sơ tư liệu

Có 05 yếu tố cơ bản trong GMP, GLP, GSP:

- Con người: đủ số lượng, đạt tiêu chuẩn, có ý thức thái độ tuân thủ thực hiện

- Nguyên vật liêu: dược chất tá dược bao bì,… đạt tiêu chuẩn

- Môi trường: địa điểm, cơ sở vật chất, môi trường (vệ sinh an toàn lao động)

- Trang thiết bị: đủ, đồng bộ, đảm bảo tiêu chuẩn kỹ thuật, an toàn lao động

- Tài liệu (quy trình, phương pháp tiến hành,…): đầy đủ hệ thống hồ sơ, tài liệu quản lý chất lượng

2.2 Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP)

2.2.1 Thời điểm ban hành và áp dụng

- Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc được ban hành ở Mỹ năm 1963, ở Anh năm 1971 và Pháp từ năm 1985

- Cộng đồng Châu Âu: năm 1989.Tổ chức Y tế Thế giới (WHO): năm 1967 ASEAN: năm 1984

- Việt Nam: năm 1984 hội thảo, 1996 áp dụng GMP Asean, năm 2005 áp dụng GMP WHO

2.2.2 Nội dung 17 điều khoản của GMP-WHO

1 Đảm bảo chất lượng (quality assurance)

7 Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng

8 Tự thanh tra và thanh tra chất lượng

9 Nhân sự

10 Đào tạo

11 Vệ sinh cá nhân

17 Thực hành tốt trong kiểm nghiệm

Có 04 p hụ lục: Chế phẩm thuốc vô khuẩn, các sinh phẩm thuốc nguồn gốc sinh

học, thuốc thử lâm sàng, thuốc từ dược liệu

2.2.3 Nội dung 10 điều khoản của GMP ASEAN

1 Các điều khoản chung

Có 04 phụ lục: sản xuất chế phẩm sinh học, sản xuất chất khí y học, sản xuất

bình xịt phân liều có áp lực, sản xuất chế phẩm từ máu

Dưới đây là nội dung chính của các điều khoản liên quan đến 5 yếu tố cơ bản của GMP-WHO

+ Giám sát tất cả các cá nhân tham gia trong sản xuất

+ Tổ chức tồn trữ bảo quản nguyên liệu ban đầu, các nguyên liệu đóng gói, các sản phẩm trung gian và sản phẩm kết thúc

+ Duy tri các điều kiện làm việc thích hợp

+ Quyết định sản xuât và đóng gói với quy trình phù hợp và hồ sơ lô để ghi chép

- Trách nhiệm của cán bộ quản lý kiểm tra chất lượng:

+ Ký các tiêu chuẩn cho các nguyên liệu ban đầu, các nguyên liệu đóng gói và các sản phẩm, các điều kiện bảo quản

+ Chịu trách nhiệm về quy trình lấy mẫu và phân tích

+ Tổ chức lấy mẫu và tiến hành các phân tích cần thiết, ghi lại kết quả

+ Chấp thuận hoặc loại bỏ một lô, các nguyên liệu ban đầu, các nguyên liệu đóng gói và các sản phẩm

- Hai nhóm cán bộ quản lý trên còn có một số trách nhiệm chung như sau:

+ Chịu trách nhiệm về tất cả các tài liệu chính cho việc tái sản xuất và đóng gói + Thanh tra và kiểm soát các điều kiện làm việc

+ Giám sát và thực hiện các công tác kiểm soát trong quá trình sản xuất

+ Đào tạo nhân lực

- Tất cả các nhân viên tham gia sản xuất cần được đào tạo thường xuyên để có khả năng hoàn thành tốt công việc được giao và áp dụng đúng các hướng dẫn GMP

b Nguyên vật liệu: Thực hiện đầy đủ các quy định cho nguyên liệu ban đầu, bao bì,

sản phẩm trung gian (bán thành phẩm), thành phẩm, phế liệu và tái chế, sản phẩm

thu hồi

c Môi trường và nhà xưởng: Đảm bảo đúng quy định về thiết kế, bố trí các phòng,

các khu vực chuyên môn như các khu vực phụ trợ, bảo quản cân đong, kiểm tra chất lượng, đóng gói Cần đảm bảo đủ diện tích, chế độ vệ sinh vô khuẩn theo quy định cho từng loại phân xưởng , thiết kế bố trí sản xuất các sản phẩm chuyên biệt

tránh sự nhiễm chéo

d Trang thiết bị máy móc

- Yêu cầu về thiết kế, cấu trúc, lắp đặt, điều chỉnh, bảo dưỡng phù hợp với các hoạt động cần triển khai, nhằm giảm thiểu những sai sót nhiễm chéo, tác động bất lợi đến chất lượng sản phẩm

- Yêu cầu về vệ sinh: có quy trình thao tác chuẩn, lịch trình, phương tiện, dụng cụ làm vệ sinh

- Máy móc, thiết bị, dụng cụ dùng trong kiểm soát, kiểm nghiệm phải phù hợp với quy trình thử nghiệm

- Các bộ phận trong máy móc thiết bị không được gây bất lợi cho sản phẩm trong quá trình sản xuất, không đưa tạp chất lạ vào trong sản phẩm

e Hồ sơ tài liệu: Yêu cầu có đủ các hồ sơ tài liệu liên quan đến sản xuất, đóng gói,

kiểm tra chất lượng như quy trình sản xuất, quy chế nhãn, tiêu chuẩn chất lượng, nguyên liệu, bao bì, bán thành phẩm và thành phẩm, phương pháp kiểm nghiệm,

hồ sơ sản xuất lô mẻ, hồ sơ các thao tác chuẩn trong từng nhiệm vụ, công đoạn,

nhật ký máy móc…

Chi tiết các điều khoản cần tham khảo văn bản hướng dẫn GMP-WHO

2.3 Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc (GLP)

Các nguyên tắc của thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc nhằm đảm bảo công tác đánh giá chất lượng thuốc khách quan, trung thực chính xác Dưới đây là nội dung chính của các điều khoản liên quan đến 5 yếu tố cơ bản của GLP

- Có kế hoạch đào tạo, cập nhật nâng cao trình độ chuyên môn

b Nguyên vật liệu: yêu cầu cụ thể về thuốc thử, chất đối chiếu, súc vật thử nghiệm

c Cơ sở vật chất, môi trường:

- Bố trí các phòng chuyên môn đảm bảo độc lập hoạt động của các hệ thống phân tích và kiểm nghiệm

- Không khí đảm bảo đúng quy định đối với từng loại phòng chuyên môn như phân cấp độ sạch, vi sinh, nhiệt độ, độ ẩm, tránh rung động tiếng ồn, nhiễu điện từ,…

d Trang thiết bị máy móc: Các thiết bị phân tích phải phù hợp với phương pháp

kiểm nghiệm đáp ứng yêu cầu kiểm nghiệm chất lượng của đơn vị có chế độ bảo

trì, hiệu chỉnh máy móc định kỳ, có lý lịch máy, sổ sách theo dõi sử dụng

e Hồ sơ tài liệu:

- Có quy định nhiệm vụ điều khoản về yêu cầu các tài liệu như bộ tiêu chuẩn chất lượng, tài liệu quy định về lấy mẫu kiểm nghiệm, nhận mẫu, lưu mẫu, thực nghiệm phân tích, đánh giá kết quả…

- Hồ sơ tài liệu cần có như sổ tay kiểm nghiệm viên, hồ sơ phân tích, phiếu kiểm nghiệm, phiếu phân tích

- Các quy trình thao tác chuẩn trong từng công việc, các điều khoản cụ thể cần tham khảo nguyên tắc thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc

2.4 Thực hành tốt bảo quản thuốc (GSP)

Nguyên tắc thực hành tốt bảo quản thuốc nhằm đảm bảo chất lượng thuốc trong quá trình bảo quản, vận chuyển nguyên liệu, sản phẩm ở các giai đoạn sản xuất tồn trữ phân phối đến người sử dụng

Nguyên tắc áp dụng cho các cơ sở sản xuất, kinh doanh xuất nhập khẩu, buôn bán tồn trữ thuốc, các khoa Dược bệnh viện, viên nghiên cứu và trung tâm y tế

Dưới đây là nội dung chính của các điều khoản liên quan đến 5 yếu tố cơ bản của GSP

a Nhân sự: Yêu cầu đủ số lượng, trình độ tùy theo quy mô của cơ sở Trình độ phù

hợp chức năng đáp ứng các quy định của nhà nước, có các yêu cầu riêng đối cới

các kho thuốc độc hại

b Môi trường và cơ sở vật chất

- Nhà kho cần được thiêt kế, duy tu đảm bảo nguyên liệu và thuốc tránh được các yếu tố bất lợi của môi trường như sự thay đổi nhiệt độ, độ ẩm, chất thải, động vật, sâu bọ côn trùng,…

- Địa điểm cần ở nơi an toàn, thuận tiện xuất nhập hàng, diện tích đủ rộng, thiết kế đảm bảo cách ly từng loại thuốc lô hàng, có khu vực lấy maauc, bảo quản, đóng gói, ra lẻ, biệt trữ,…

c Trang thiêt bị

- Có đủ các phương tiện thiết bị phù hợp như quạt thông gió, hệ điều hòa không khí, xe nâng, xe chở hàng, giá kệ xếp đặt thuốc, nhiệt kế, ẩm kế,…

- Đủ các trang bị phòng chống cháy nổ an ninh, an toàn kho thuốc

d Hồ sơ tài liệu

- Yêu cầu về hệ thống sổ sách các quy trình thao tác chuẩn, các phiếu, biểu mẫu đảm bảo cho công việc bảo quản, kiểm soát, theo dõi xuất nhập và chất lượng thuốc

- Các quy định về nhãn bao bì, về tiếp nhận nhập kho, cấp phát, quay vòng kho, về chế độ bảo quản

- Cần có kế hoạch định kỳ kiểm tra chất lượng hàng lưu kho cũng như thường xuyên kiểm tra số lô, hạn dùng đảm bảo nguyên tắc nhập trước, hết hạn trước được xuất trước

Nội dung cụ thể các điều khoản cần tham khảo trong văn bản nguyên tắc thực hành tốt bảo quản thuốc

2.5 Hệ thống tiêu chuẩn lượng ISO 9000

2.5.1 Khái niệm về hệ thống tiêu chuẩn chất lượng ISO 9000

Tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế (ISO): thành lập 1946, 1985 dự thảo bộ tiêu chuẩn chất lượng quốc tế, 1987 được chấp nhận chính thức

ISO 9000 là bộ tiêu chuẩn quản lý chất lượng và xác định các yếu tố chất lượng chung cần thiết cho việc đảm bảo chất lượng Không phụ thuộc vào bất cứ ngành nghề nào Không phải là tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm (không nêu yêu cầu kỹ thuật cụ thể, chỉ nêu điều cần đạt, không hướng dẫn phương pháp thực hiện

Đạt ISO 9000 nhưng các công ty khác nhau có sản phẩm tốt ở những mức chất lượng khác nhau

2.5.2 Bộ tiêu chuẩn quốc tế ISO

- ISO 8402: thuật ngữ về chất lượng

- ISO 9000: quản lý chất lượng và các tiêu chuẩn

- ISO 9001: mô hình đảm bảo chất lượng trong thiết kế triển khai sản xuất, lắp đặt, dịch vụ

- ISO 9003: mô hình đảm bảo chất lượng giai đoạn kiểm tra thử nghiệm cuối cùng

- ISO 10005:quản lý chất lượng hướng dẫn lập kế hoạch

- ISO 10013: hướng dẫn biên soạn tài liệu và vấn đề chất lượng

Từ 2000 quốc tế áp dụng ISO 9001, Việt Nam chuyển dịch bộ ISO 9000 sang TCVN ISO 9001

2.5.3 So sánh GMP và ISO

- Giống nhau về mục tiêu cơ bản

- Khác nhau về cách hệ thống hóa hồ sơ và áp dụng

Bảng 2.1 Những điểm khác nhau giữa GMP và ISO

Tiêu chuẩn đầu tiên và bắt buộc Khuyến khích thực hiện và hỗ trợ GMP

2.6 An toàn lao động và vệ sinh công nghiệp

Vệ sinh công nghiệp theo GMP WHO đã được quy định cho các cơ sở sản xuất thuốc Ngoài ra các cơ sơ sản xuất dược phẩm phải tuân thủ các quy định về an toàn lao động của nhà nước về kỹ thuật an toàn và các phương pháp, biện pháp bảo

vệ người lao động Các quy định nhằm mục đích đảm bảo an toàn thân thể của người lao động, hạn chế bệnh nghề nghiệp, giảm độc hại sức khỏe, nâng cao chất lượng ngày công năng suất lao động

TÓM TẮT CHƯƠNG 2

Chương 2 giới thiệu một số nội dung cơ bản về chất lượng thuốc và hệ thống quản lý chất lượng thuốc Tóm tắt một số nội dung chính về GMP, GSP, GLP và phân tích 5 yếu tố cơ bản trong GMP, GSP và GLP

Bên cạnh hệ thống quản lý chất lượng bắt buộc trong dược phẩm là các GPs, còn có hệ thống tiêu chuẩn chất lượng ISO cũng đang được nhiều cơ quan quản lý dược phẩm trên thế giới khuyến khích áp dụng Những điểm khác biệt chính giữa GMP và ISO 9000 cũng được liệt kê ở chương này

Trong sản xuất thuốc có sự tham gia của lượng lớn người lao động trong các phân xưởng, nhà máy sản xuất Việc đảm bảo các yêu cầu về an toàn lao động rất quan trọng trong hoạt động của doanh nghiệp Do vậy ở đây, chúng tôi cũng trình

bày một số điểm cơ bản để đảm bảo an toàn cho người lao động Hoạt động vệ sinh công nghiệp được thực hiện theo hướng dẫn của GMP

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

C Lưu kết quả vào hồ sơ tư liệu

5 Có 05 yếu tố cơ bản trong GMP, GLP, GSP:

A …………

B …………

C Môi trường: địa điểm, cơ sở vật chất, môi trường

D ………

E Tài liệu (quy trình, phương pháp tiến hành,…)

Phân biệt đúng sai:

6 Chức năng của phòng kiểm nghiệm thuốc là đánh giá một loại thuốc có đạt tiêu chuẩn chất lượng đã đăng ký hay không (Đ/S)

7 Phòng kiểm nghiệm sẽ là một công cụ đắc lực cho công tác quản lý chất lượng nếu kết quả phân tích mẫu đáng tin cậy và kết luận về chất lượng của thuốc là chính xác (Đ/S)

8. GLP chỉ áp dụng cho các phòng kiểm nghiệm của doanh nghiệp và các phòng

kiểm nghiệm tư nhân (Đ/S)

9 ISO là tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế (Đ/S)

10 Chứng nhận ISO của các công ty sản xuất dược phẩm do Bộ Y tế Việt Nam cấp (Đ/S)

Chọn đáp án đúng:

11 Yêu cầu đòi hỏi phải có GMP là do:

A Nhu cầu thuốc ngày càng tăng

B KHCN sản xuất thuốc phát triển đáp ứng nhu cầu về thuốc

C Xu thế hội nhập và Việt Nam đã gia nhập ASEAN

D Tất cả các đáp án trên

12 Việt Nam triển khai áp dụng các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP của ASEAN từ

B Luôn luôn đạt chất lượng như đã định (như thuốc đã đăng ký)

C Sản xuất ra thuốc chất lượng tốt

D A và B

14 GMP giúp

A Đảm bảo rằng sản phẩm được sản xuất một cách ổn định và được kiểm soát theo đúng các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng cũng như theo đúng các quy định của giấy phép lưu hành, giấy phép thử lâm sàng hay tiêu chuẩn của sản phẩm

B Quản lý và giảm thiểu các nguy cơ dễ xảy ra trong sản xuất dược phẩm để đảm bảo thuốc đạt chất lượng, an toàn và hiệu quả

C A và B

D Khác

15 Yếu tố con người trong một cơ sở sản xuất thuốc đạt GMP đòi hỏi:

A Đủ về số lượng

B Đủ về tiêu chuẩn (chất lượng);

C Có ý thức và thái độ quyết tâm thực hiện GMP

D Tất cả các đáp án trên

16 Yếu tố nguyên vật liệu là một yếu tố không thể thiếu trong GMP đòi hỏi:

A Hoạt chất tốt, đúng, đủ số lượng, chất lượng và hiệu quả

B Các chất tá dược tốt, đặt tiêu chuẩn chất lượng

C Nguyên liệu bao bì đóng gói đảm bảo tính năng cần thiết, chú ý loại tiếp xúc với thuốc

D Tất cả các đáp án trên

17 Môi trường, cơ sở sản xuất đối với một cơ sở sản xuất đạt GMP đòi hỏi:

A Địa điểm thuận lợi, xa nguồn ô nhiễm, không gây ô nhiễm

B Đúng chức năng cho các dây chuyền sản xuất

C Đảm bảo cấp vệ sinh

D Tất cả các đáp án trên

18 Quy trình và phương pháp sản xuất (tài liệu), hệ thống tài liệu trong GMP phải đầy đủ:

A Các tài liệu kỹ thuật

20 Thực hành tốt bảo quản thuốc nhằm:

A Hàng hóa trong kho không bị mất mát

B Hàng hóa không bị hết hạn dùng

C Hàng hóa được bảo quản đúng quy định để chất lượng còn nguyên vẹn khi đến tay người sử dụng

D Tất cả đều đúng

Câu hỏi tự luận

21 Trình bày nội dung cơ bản của nguyên tắc thực hành tốt sản xuất thuốc

22 Trình bày nội dung cơ bản của nguyên tắc thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc

23 Trình bày nội dung cơ bản của nguyên tắc thực hành tốt bảo quản thuốc

24 Phân tích ý nghĩa của các nguyên tắc quản lý chất lượng toàn diện GMP, GLP, GSP

25 So sánh GMP và ISO

CHƯƠNG 3 MỘT SỐ KỸ THUẬT CƠ BẢN TRONG

CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

3 Trình bày được nguyên tắc cấu tạo, nguyên lý hoạt động, trường hợp ứng dụng của các thiết bị: máy phun sấy, máy sấy tầng sôi, máy sấy đông khô

4 Trình bày được nguyên tắc của các kỹ thuật tiệt khuẩn dùng nhiệt khô, dùng nhiệt

ẩm, dùng hóa chất, khí chuyên dụng, dùng tia bức xạ…

3.1 Xay nghiền vật liệu

3.1.1 Đại cương

Xay nghiền là quá trình dùng lực cơ học tác động lên tiểu phân làm giảm kích thước tiểu phân vật liệu Xay nghiền là kỹ thuật cơ bản áp dụng trong sản xuất dược phẩm vì nguyên liệu sử dụng trong các quá trình công nghệ thường ở dạng bột

a Ưu nhược điểm

Nguyên liệu sau khi xay nghiền có kích thước tiểu phân nhỏ hơn sẽ làm tăng số tiểu phân, từ đó làm tăng độ đồng nhất của bột kép sau khi trộn, đảm bảo độ đồng đều hàm lượng dược chất trong hệ thuốc

Tuy nhiên kỹ thuật xay nghiền cũng làm tăng tổng diện tích bề mặt tiểu phân thuốc bột, tăng bề mặt tương tác hóa lý của dược chất với các yếu tố môi trường từ

đó làm giảm độ ổn định của thuốc

b Các loại lực cơ học làm giảm kích thước tiểu phân

Các thiêt bị máy xay nghiền khi hoạt động có thể phát huy tác dụng của các loại lực cơ học để phân chia làm giảm kích thước tiểu phân nguyên liệu Tùy theo cách tác động của lực lên vật liệu, lực cơ học được chia làm 3 loại:

- Lực đập là lực tác dụng vuông góc lên bề mặt tiểu phân nguyên liệu, lực được phân tán theo nhiều hướng làm vỡ vụn tiểu phân

- Lực cắt là lực tác dụng lên nguyên liệu bằng các vật sắc nhọn trên một đường hẹp,

phân chia tiểu phân ra hai phần nhỏ hơn

- Lực mài là lực tác dụng nghiêng góc lên bề mặt tiểu phân nguyên liệu, các tiểu

phân nhận lực trượt lên nhau bị tách ra thành các tiểu phân nhỏ mịn hơn từ trên

bề mặt bị mài nghiền

Trên một loại thiết bị máy xay nghiền khi hoạt động có thể phát huy đồng thời các loại lực cơ học nêu trên ở các mức độ khác nhau tùy theo kết cấu máy

c Các phương pháp xay nghiền

Phương pháp xay nghiền được phân biệt 2 phương pháp:

- Phương pháp xay khô khi vật liệu được xay nghiền ở trạng thái khô, thường áp

dụng trong công nghệ sản xuất thuốc bột, cốm, viên

- Phương pháp xay ướt khi vật liệu được phân tán trong môi trường lỏng trong quá

trình xay nghiền, thường được áp dụng trong công nghệ sản xuất thuốc hỗn dịch nhũ tương

Cần lưu ý khi bào chế hỗn dịch thuốc vẫn áp dụng xay khô dược chất ở giai đoạn đầu sau đó mới áp dụng phương pháp xay ướt có phối hợp các chất gây phân tán ở giai đoạn sau

Ở giai đoạn xay ướt chất lỏng thấm vào kẽ nứt nơi có khiếm khuyết của tiểu phân rắn, lực cơ học truyền trong chất lỏng nguyên vẹn theo mọi hướng tác động vào

kẽ nứt bên trong tiểu phân Lúc này chất lỏng đóng vai trò như một chiếc nêm phát huy lực phân tán chia nhỏ tiểu phân Trong trường hợp xay khô lực phân tán chỉ phát huy tới kích thước tiểu phân nhỏ ở mức giới hạn xác định, sau đó các tiểu phân sẽ bị nén trượt hoặc kết tập lại do lực tác động, hiệu quả xay nghiền bị dừng lại Ngược lại khi xay ướt lực cơ học vẫn phát huy tác dụng như đã nêu trên giúp các tiểu phân được giảm kích thước tới mức nhỏ mịn hơn

Ngoài phương pháp xay khô, xay ướt là phương pháp vật lý dùng lực phân tán

cơ học còn có 1 số phương pháp hóa lý như kết tủa vi tiểu phân từ dung môi, tạo vi hạt từ phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương…

d Mức độ xay nghiền và độ mịn của sản phẩm thu được

Mức độ xay được phân loại theo kích thước tiểu phân của sản phẩm thu được:

- Xay khô (cỡ hạt 0,75 đến 0,84 mm)

- Xay trung bình (cỡ hạt 0,075 đến 0,75 mm)

- Xay mịn (cỡ hạt nhỏ hơn 0,075 mm)

- Nghiên siêu mịn (cỡ hạt nhỏ hơn 0,020 mm)

Mức độ xay nghiền có thể được phân loại chi tiết theo loại lực phân tán do kết cấu của máy và kích thước nguyên liệu ban đầu đưa vào, kích thước tiểu phân thu được sau khi xay nghiền như sau:

Bảng 3.1 Mức độ xay nghiền của các loại lực phân tán

Loại lực phân tán Mức độ xay

Kích thước tiểu phân

(mm) Ban đầu Sau khi xay

Lực cắt Xay rất thô (mảnh,

phiến) 150 – 25 25 – 5 Lực đập + lực cắt Xay thô 25 – 5 5 – 1

Lực đập + lực mài Xay mịn 5 – 1 Nhỏ hơn 0,075 Mài + nghiền (xay ướt) Xay keo 0,2 – 0,1 Nhỏ hơn 0,0001 Mức độ xay càng nhỏ mịn, hiệu xuất sản phẩm thu được càng giảm do lượng bột mịn cản trở lực phân tán, không phát huy tác động lên các tiểu phân Do đó trong kết cấu máy xay thường lắp rây ở cửa thu sản phẩm để bột mịn được trục quay tạo luồng khí đẩy qua lỗ rây

3.1.2 Các loại máy xay

a Máy xay búa

Nguyên tắc cấu tạo

Các bộ phận chính của máy được mô tả ở hình 3.1 bao gồm:

- Cửa cấp vật liệu có nắp đậy

- Khoang xay hình trụ chứa vật liệu

cần xay, trục quay nằm ngang gắn

với vòng đĩa treo các búa làm bằng

thép không gỉ

- Mô tơ điện tạo lực quay gắn với

trục quay đĩa búa

- Đĩa búa quay tạo dòng thổi vật liệu đã xay qua rây

- Vật liệu đã xay ở cửa ra có kích thước theo cỡ rây

Độ mịn của sản phẩm (kích thước tiểu phân bột) phụ thuộc vào cỡ rây và các thông số của máy, đặc điểm cấu trúc của vật liệu cần xay

Trường hợp áp dụng: dùng để xay vật liệu khô rắn (độ ẩm dưới 15 %)

b Máy xay đinh

Nguyên tắc cấu tạo:

Hình 3.2 Sơ đồ cấu tạo máy xay đinh

- Cửa cấp vật liệu có nắp đậy

- Khoang xay chứa vật liệu cần xay, trục quay gắn với đĩa có các hàng đinh xen kẽ với hàng đinh trên đĩa cố định ở phía đối diện

- Mô tơ điện gắn với trục quay đĩa có hàng đinh

- Cửa ra có lắp rây, cỡ rây có thể thay đổi theo độ mịn

Nguyên lý hoạt động:

- Trục quay tạo lực đập giữa 2 hàng đinh, có một phần lực mài tham gia làm vỡ nhỏ vật liệu

- Đĩa quay tạo dòng thổi vật liệu đã xay qua rây

- Vật liệu đã xay thu được ở cửa rây có kích thước tiểu phân phụ thuộc cỡ rây và các thông số của máy, đặc tính cấu trúc vật liệu cần xay

Trường hợp áp dụng như máy xay búa, dùng trong xay nghiền các vật liệu khô rắn

c Máy xay cắt

Nguyên tắc cấu tạo:

Các bộ phận chính của máy được mô tả

trên hình 3.4 bao gồm:

- Cửa cấp vật liệu có nắp đậy

- Khoang chứa vật liệu có dao cắt gắn

vào trục mô tơ quay, các lưỡi dao đối

diện gắn mặt trong khoang tạo khe

cắt

- Mô tơ điện chuyển động liên kết với

trục quay đĩa dao

- Cửa ra có lắp rây, có thể thay đổi cỡ

rây theo yêu cầu độ mịn của sản

- Trục quay đĩa tạo dòng thổi vật liệu đã xay có kích thước nhỏ qua rây

- Vật liệu đã xay thu được ở của rây có kích thước tiểu phân phụ thuộc cỡ rây, các thông số máy và đặc tính cấu trúc của vật liệu cần xay

Trường hợp áp dụng: Máy xay cắt được sử dụng xay các vật liệu khô, có cấu trúc

sợi dai như các bộ phận dược liệu rễ, thân, cành

d Máy xay đĩa

Nguyên tắc cấu tạo:

Các bộ phận chính của máy được mô tả ở hình 3.4 bao gồm:

- Cửa cấp vật liệu có nắp đậy

- Khoang chứa vật liệu lắp 2 đĩa có rãnh múi: 1 đĩa gắn trục quay có điều chỉnh khoảng cách với đĩa còn lại

- Mô tơ điện gắn với trục quay 1 đĩa

- Cửa ra có lắp rây, có thể thay đổi cỡ rây theo yêu cầu độ mịn của sản phẩm

Hình 3.4 Sơ đồ cấu tạo máy xay đĩa

Hình 3.5 Máy xay đĩa

Nguyên lý hoạt động:

- Trục quay đĩa tạo lực mài chia nhỏ vật liệu, lực mài phát huy tác dụng chính

- Trục quay đĩa tạo dòng thổi vật liệu đã xay qua rây

- Vật liệu đã xay thu được ở của rây có kích thước tiểu phân phụ thuộc cỡ rây

Trường hợp áp dụng: xay vật liệu khô rắn

e Máy nghiền bi

Nguyên tắc cấu tạo:

Các bộ phận chính của máy được mô tả trên hình 3.5 bao gồm:

- Trống quay làm bằng kim loại hoặc sứ là khoang nghiền có nắp gioăng đậy kín

- Các viên bi (kim loại, sứ) đưa vào trống cùng vật liệu

- Trục và mô tơ làm quay trống

- Nắp gioăng kín của trống là cửa cấp vật liệu cũng là cửa tháo ra để lấy sản phẩm

Hình 3.6 Sơ đồ cấu tạo máy nghiền bi

Nguyên lý hoạt động:

Hình 3.7 Nguyên lý hoạt động của máy nghiền bi

- Khi trống quay khối viên bi bị ép sát vào thành trống, được nâng lên độ cao và rơi trượt cùng vật liệu tùy theo tốc độ quay thích hợp

- Viên bi rơi và trượt tạo lực đập và mài nghiền làm giảm kích thước tiểu phân vật liệu

- Mở nắp trống để lấy sản phẩm khi đủ thời gian cần thiết

- Tốc độ quay của trống cần đủ lớn thích hợp, trường hợp c (mô tả trên hình 3.7) để khối bi được nâng lên độ cao và có thể rơi trượt tạo hiệu quả nghiền cao nhất

- Tốc độ quay nhỏ, trường hợp a (mô tả trên hình 3.6), khối bi bị giữ nguyên ở vị trí nghiêng và không rơi trượt

- Tốc độ trống quay quá cao, trường hợp b (mô tả trên hình 3.6), các viên bi sẽ tựa bám vào thành trống, quay tròn theo trống