Đang tải... (xem toàn văn)
MỘT SỐ QUÁ TRÌNH CÔNG NGHỆ CƠ BẢN 1 KỸ THUẬT SẢN XUẤT NƯỚC TINH KHIẾT Đặc điểm của nước trong sản xuất thuốc Không được sản xuất thành lô mẻ riêng, nên không được lấy mẫu phân tích theo từng lô Ngay k.
MỘT SỐ Q TRÌNH CƠNG NGHỆ CƠ BẢN KỸ THUẬT SẢN XUẤT NƯỚC TINH KHIẾT: Đặc điểm nước sản xuất thuốc: − Không sản xuất thành lô mẻ riêng, nên không lấy mẫu phân tích theo lơ Ngay có kết phân tích mẫu (đạt) γ mẫu khơng cịn đạt chuẩn Cần kiểm tra đặn để khẳng định chất lượng Bảo quản nước cất pha tiêm: + Dưới giờ/ kín nhiệt độ phịng + 24 điều kiện >80 độ C • Tạp chất nước cất − Khí hịa tan: Oxy hịa tan (6ml/L); CO2 hịa tan => Loại bỏ khí hịa tan nước: sục khí nitơ nạp khí nitơ vào ống với thuốc − Tạp kim loại nặng: xúc tác làm đẩy nhanh phản ứng phân hủy thuốc (oxy hóa ) => Loại bỏ kim loại nặng: cải tiến chất lượng dụng cụ cất nước, thùng chứa Nguyên tắc GMP hệ thống sản xuất nước - Phải đáp ứng yêu cầu GMP-WHO theo mục đích sử dụng - Phải nước uống đáp ứng hướng dẫn WHO nước uống - Xem xét khả phát triển VSV hệ thống - Xem xét nước dùng pha tiêm bị nhiễm chí nhiệt tố độc tố - Cần kiểm nghiệm định kỳ theo TCCL qui định Sản xuất nước cất phương pháp thẩm thấu ngược(học) − Phát minh để sản xuất nước chi phí lượng thấp (khắc phục nhược điểm phương pháp cất) − Có thể coi phương pháp lọc − Khả lọc: + Loại tạp có trọng lượng phân tử khoảng 200D + Loại bỏ VSV, virut, ion + Bán kính ion ảnh hưởng tới khả bị loại - Ở áp suất 30 at, khoảng 95% lượng muối bị loại bỏ khỏi dung dịch - Cịn tỷ lệ nhỏ ion khơng loại hết Nước đầu vào phải nước trao đổi ion Đảm bảo vơ khuẩn hệ thống khó khăn - Kiểm soát chất lượng nước - Dược điển - Chất gây sốt Các bước xử lý sơ trước đưa nước vào hệ thống RO Lọc ban đầu sử dụng nhiều lớp lọc khác Lắng cặn, sử dụng loại hóa chất để loại bớt tạp chất hữu cơ, kim loại, vi sinh nước Loại muối − − − 1 Làm mềm Loại clorua nguồn nước máy Một số lưu ý trình sản xuất nước - Các thiết bị, dây chuyền sản xuất nước cất phải kiểm tra nghiêm ngặt theo mơ hình khép kín, đại - Can sử dụng để đóng nước phải tráng nước cất, sau kiểm tra thiết bị chuyên dụng để xác định can có đạt yêu cầu không, không bị loại bỏ, đạt seal kín màng chuyên dụng để tránh tượng rò rỉ, nhiễm khuẩn từ bên ngồi - Nước tinh khiết sau đóng vào can phải bảo quản mơi trường thống mát KỸ THUẬT GIẢM VÀ PHÂN ĐOẠN KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN : Câu 5: Kỹ thuật làm giảm phân đoạn kích thước tiểu phân: a) Vai trị yếu tố kích thước tiếu phân cơng nghệ dược phẩm Mục đích q trình để làm giảm kích thước tiểu phân thu phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp ngun liệu Qúa trình có số vai trị quan trọng như: + Giảm kích thước tiểu phân hoạt chất, làm tăng độ hòa tan + Làm cho trình trộn hỗn hợp thuận lợi + Giúp cho viên có hình thức đẹp hơn, điều đặc biết quan trọng viên có thành phần chất màu Tuy nhiên kích thước tiểu phân nhỏ mức cần thiết lại gây nhiều nhược điểm như: + Giảm độ bền hoạt chất tăng diện tích tiếp xúc với mơi trường + Nếu kích thước tiểu phân nhỏ ( 2mcm 100 tiểu phân có kích thước > 5mcm Yêu cầu ảnh hưởng đến tồn q trình khó khăn lớn sản xuất Để đảm bảo yêu cầu này, cần ý đến hai vấn đề: - Ngăn ngừa loại bỏ dị vật dung dịch trình sản xuất - Kiểm tra sản phẩm giai đoạn cuối để loại bỏ ống có dị vật Trong trình sản xuất thuốc tiêm, giai đoạn cuối, cần kiểm tra độ sản phẩm mắt, ánh sáng đèn theo quy định (ánh sáng đèn ánh sáng phân cực), để loại bỏ ống không đạt yêu cầu Tuy yêu cầu chặt chẽ thực phương pháp có nhiều nhược điểm như: - Trong điều kiện thường, mắt người nhận biết dị vật có kích thước > 50mcm - Phương pháp kiểm tra mắc sai số lớn, kết phụ thuộc vào người kiểm tra Mặc dù phương pháp có nhiều nhược điểm cần phải thực để giảm nguy có dị vật đến mức tối đa Để phát dị vật có kích thước nhỏ giới hạn nhìn thấy cần sử dụng thiết bị kiểm tra độ đục tự động Tuy nhiên, phương pháp có nhiều nhược điểm như: - Máy không phát tiểu phân lớn lắng đáy - Các tiểu phân nhỏ có xu hướng kết tập, rung lắc kết thay đổi nhiều, không ổn định Như vậy, yêu cầu độ dung dịch thuốc tiêm chưa giải cách triệt để, thách thức nhà sản xuất b Độ nhiễm khuẩn 9 Thuốc tiêm phải vô khuẩn Mức độ vô khuẩn thuốc tiêm hiểu có tính tương đối, khơng phân biệt loại vi sinh vật thường yêu cầu tiệt khuẩn mức 10-6 Yêu cầu ảnh hưởng lớn đến trình sản xuất thuốc tiêm, số vấn đề cần ý như: - Người sản xuất đào tạo, có kinh nghiệm u thích cơng việc - Nhà xưởng thiết kế xây dựng đạt tiêu chuẩn, vệ sinh - Thực trình tiệt khuẩn với dung mơi, dụng cụ… - Mỗi lơ sản phẩm sản xuất hồn chỉnh ca sản xuất - Độ vô trùng tiêu chuẩn để đánh giá tuổi thọ sản phẩm (đặc biệt dung dịch acid amin) Để đảm bảo yêu cầu bên cạnh việc thực tốt GMP sản xuất thuốc vô khuẩn, cần sử dụng số phương pháp tiệt khuẩn khác nhau, ngồi sản xuất điều kiện vô khuẩn Sản xuất thuốc tiêm điều kiện vơ khuẩn Trong q trình tiệt khuẩn, sản phẩm thường chịu tác động mạnh (nhiệt độ cao), nhiều sản phẩm bị hỏng Trong trường hợp phương pháp chấp nhận sản xuất điều kiện vô khuẩn Mặt khác, biết, trình tiệt khuẩn thuận lợi mức độ nhiễm khuẩn ban đầu thấp, việc ứng dụng kỹ thuật sản xuất điều kiện vơ trùng thích hợp cho sản phẩm cần tiệt khuẩn sau sản xuất không cần Q trình sản xuất vơ khuẩn thực môi trường vô khuẩn, sử dụng nguyên liệu thiết bị vô khuẩn, thường qua bước sau: - Sử dụng thiết bị vô khuẩn - Thùng chứa vô khuẩn - Pha chế dung dịch - Lọc loại vi khuẩn dung dịch - Nạp dung dịch vào bao bì vơ trùng điều kiện vơ khuẩn - Tiếp tục tiệt khuẩn Các thiết bị dụng cụ tiệt khuẩn phương pháp như: hấp, sấy tiệt khuẩn formaldehyd 100oC (chú ý loại formaldehyd) Các màng lọc vi khuẩn thường chế tạo từ este cellulose, dày khoảng 150mcm, có loại có đường kính lỗ lọc khác Để loại bỏ vi khuẩn, đường kính lỗ lọc cần cỡ 0,22mcm (chủng Pseudomonas aeruginosa có đường kính khoảng 0,30 mcm) Màng lọc tiệt khuẩn nồi hấp riêng hay sau gắn vào giá lọc Q trình lọc tiến hành áp suất dương âm, thường tiến hành áp suất dương (có thể tới 5-7 bar) Các màng lọc thường mỏng, chúng bị hỏng rách trình sử dụng bắt buộc phải kiểm tra đánh giá tính nguyên vẹn màng lọc (ví dụ phương pháp xác định điểm sủi bọt) Khơng khí loại bỏ vi khuẩn màng lọc Trường hợp để tăng khả giữ vi sinh vật, nạp tĩnh điện kích hoạt khơng khí chuyển qua màng lọc tiểu phân ngồi trường hợp bị giữ màng lọc bị giữ lại lực tĩnh điện 2.KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN Câu 10: Kỹ thuật sx Viên nén • Các phương pháp sản xuất thuốc viên nén: 10 10 Viên nén sản xuất theo nhiều phương pháp khác Tuy nhiên, phương pháp để sản xuất thuốc viên thường qua giai đoạn tạo hạt Về bản, q trình làm tăng kích thước tiểu phân nhằm mục đích: - Tăng độ trơn chảy hạt đảm bảo đồng phân liều cho dạng thuốc - Tăng tính chịu nén cho hỗn hợp để thu viên có hình thức kết cấu thích hợp - Tạo hỗn hợp đồng tránh phân lớp khối hạt tạo điều kiện để đảm bảo đồng phân liều viên - Giảm bụi trình sản xuất Các phương pháp sản xuất thuốc viên nén: a Sản xuất thuốc viên kỹ thuật hạt ướt Mặc dù sản xuất thuốc viên nén kỹ thuật hạt ướt phức tạp có nhiều nhược điểm phương pháp sản xuất thuốc viên giới Ưu: - Tăng khả trơn chảy chịu nén cho hạt - Giảm độ xốp khối hạt, giảm phát bụi - Thuận lợi để phối trộn thành phần có tỷ lệ thấp cách hòa tan phân tán dược chất dung dịch dính - Tăng khả thấm ướt hạt - Chống lại phân lớp hỗn hợp Nhược: - Cần nhiều nhà xưởng thiết bị phức tạp hơn, thời gian kéo dài - Qua nhiều giai đoạn sản xuất nhiều khả bị cố - Khó kiểm sốt thẩm định qui trình sản xuất - Sản phẩm bị nhiều tác động bất lợi nhiệt độ, độ ẩm, ảnh hưởng đến ổn định phân bố dược chất viên Các giai đoạn gồm: xay, rây, nghiền để lựa chọn phân đoạn dược chất, tá dược có kích thước thích hợp -> trộn khơ dược chất tá dược -> thêm dung môi tá dược dính nhào trộn tạo khối ẩm -> xát hạt ướt qua rây -> sấy hạt -> sửa hạt qua rây dùng -> trộn khô với tá dược trơn rã -> dập viên -> đóng gói b Sản xuất thuốc viên kỹ thuật hạt khô Các giai đoạn gồm: xay, rây, nghiền để lựa chọn phân đoạn dược chất, tá dược có kích thước thích hợp -> trộn khơ dược chất với tá dược (tá dược dính, độn, trơn…) -> nén, ép (đập cán) -> xát hạt -> sửa hạt -> trộn khô với tá dược rã, trơn, chảy -> dập viên -> đóng gói Trong phương pháp thành phần công thức nén trạng thái khô Nếu hỗn hợp không đủ khả kết dính sử dụng thêm tá dược dính khơ Giai đoạn nén thứ sử dụng hai phương pháp: - Sử dụng máy dập viên để dập thành viên có kích thước thích hợp (thường có kích thước lớn) Các viên thu sau đem cán để thu hạt có kích thước phù hợp để tiến hành bước Người ta thấy khả nén hạt thu tỷ lệ nghịch với lực nén sử dụng giai đoạn dập thứ nhất, cần tránh dập với lực lớn giai đoạn - Phương pháp thứ hai sử dụng trục cán Hỗn hợp bột ép cán hai trục hình trụ quay để tạo thành bánh Tấm cán xát hạt đến kích thước thích hợp để dập viên c Sản xuất thuốc viên kỹ thuật dập thẳng: Các giai đoạn gồm: trộn (dược chất, tá dược độn-trơn-rã) -> dập viên -> đóng gói 11 11 Phương pháp hạt ướt hạt khô pp phức tạp, gồm nhiều giai đoạn khác nhằm mục đích chuyển thành phần ban đầu cơng thức sang dạng hạt có độ trơn chảy đặc tính chịu nén thích hợp để dập viên đạt tiêu chuẩn Nếu hỗn hợp thành phần cơng thức có khả trơn chảy tốt nén thành viên thích hợp dập viên cách trực tiếp mà không cần phải qua giai đoạn tạo hạt Đây sở phương pháp sản xuất thuốc viên kỹ thuật dập thẳng Trước đây, pp dập thẳng áp dụng với số dược chất có tính chất định, ngày nhờ tá dược dập thẳng phát triển nên số thuốc dập thẳng tăng lên đáng kể Do tính đa dạng loại thuốc viên nén yêu cầu khác loại sử dụng diều trị, nên công nghệ sản xuất nhiều vấn đề cần nghiên cứu tiếp Mặt khác, chất tự nhiên nguyên liệu khác nhiều dẫn đến làm tăng tính phức tạp cho công nghê sản xuất Kỹ thuật dập viên sản xuất thuốc viên Dập viên giai đoạn quan trọng sản xuất thuốc viên Tuy nhiều loại thiết bị dập viên phát triển, tất máy dập viên phải có ba phận chày, cối phân phơi hạt a Thiết bị dập viên: Máy dập viên chia hai loại theo nguyên lý cấu tạo hoạt động: Máy dập viên tâm sai máy đập viên quay tròn Máy dập tâm sai (máy dập tịnh tiến): Chu trình hoạt động máy gồm bước: − Hạt chảy từ phễu chứa hạt vào cối, đáy khn cối chày cóthể điều chỉnh lên xuống − Sau hạt đong đầy cối, phễu chuyển động phía sau gạt bàng mặt cối lượng hạt cần đong − Đồng thời với trình định lượng hạt, chày hạ xuống nén khôi bột cối thành viên − Sau đó, chày chày chuyển động lên đẩy viên khỏi cối − Phễu lại chuvển động vào phía cối lần nữa, đẩy viên khỏi máy, đồng thời chày hạ xuống vị trí thấp chu trình tiếp tục lặp lại Vị trí chày giai đoạn đong hạt điều chỉnh xuống lên đế tăng giảm tích cối đong hạt, cách điều chỉnh khối lượng viên cần dập Vị trí thấp chày (tại thời điểm dập) điều chỉnh cách để điều chỉnh lực dập viên Độ cứng viên có giới hạn, chày hạ thấp máy bị tải tê liệt Máy dập viên quay tròn: Với qui mô lớn, viên dập máy dập viên quay tròn Các chày giữ cam dẫn thời điểm chúng ỏ vị trí riêng biệt khác Q trình hoạt động máy gồm bước sau: − Hạt chảy từ phễu chứa hạt xuống khoang phân phối hạt, chúng đong vào cối − Tại thời điểm cuối chày khoang phân phối, chày nâng lên cối đong đầy phần dư khoang phân phối gạt giữ lại, sau chày lại hạ xuống chút − Chày sau hạ xuống, đầu chày khớp vào miệng cối chày nâng lên viên nén từ hai mặt chày chày − Tiếp theo hai chày lên viên đẩy cối − Tại vị trí này, viên đẩy khỏi cối gạt, gạt khỏi máy 12 12 Chu trình tiếp tục, cách thức điều chỉnh khối lượng viên cần dập lực dập viên tương tự máy dập viên chày Như máy dập viên quay tròn cấu tạo gồm số phận như: Mâm máy quay tròn chứa chày cối Hệ thống phân phối hạt Chày cối Hệ thống phân phối (phễu, khoang tiếp hạt) Ngoài khác cấu tạo, máy dập viên tâm sai quay tròn hoạt động theo cách thức khác nhau, nhiên chúng có điểm chung cần ý nghiên cứu trình dập viên phân liều viên phương pháp đong thể tích b Q trình dập tạo viên Giai đoạn dập viên •Q trình nén: Trong q trình dập, tức nén lực lên khối hạt, thể tích khối nguyên liệu giảm dần, làm giảm tích khí khối hạt Q trình nén có the mô tả nhiều cách, sô tính tốn thay đổi tương đối thể tích ∆v/v Khi nén khối hạt, lực làm biến dạng tiểu phân dẫn đến tái xắp sếp khối hạt Tại thời điểm diễn kiểu biến dạng bản: Biến dạng đàn hồi; biến dạng dẻo; biến dạng gãy vỡ Trong trình dập, lực nén cần phải vượt qua giới hạn đàn hồi đế liên kết hình thành viên Các lý thuyết tạo viên gồm có: - Lý thuyết học: Khi tiểu phân bị biến dạng, bề mặt tiếp xúc tiểu phân bị móc vào tạo thành liên kết học − Lý thuyết lực tương tác phân tử: Lực van der Waals liên kết phân tử với bề mặt ranh giới tiểu phân Ví dụ cellulose vi tinh thê tạo liên kết hydro trình nén − Lý thuvết lớp màng phim chất lỏng bề mặt: Lớp phim chất lỏng mỏng tạo thành liên kết tiểu phân với bể mặt tiểu phân Năng lượng q trình nén làm chảy hồ tan (do tăng nhiệt độ) bề mặt tiếp xúc hoá rắn tái kết tinh dừng nén tạo cầu liên kết mặt liên kết rắn Lý thuyết lực tương tác phân tử lý thuyết lớp màng phim lỏng bề mặt thừa nhận chế tạo liên kết q trình dập viên Trên thực tế nhiều công thức thuốc viên địi hỏi phải có độ ẩm định để dập viên tốt, độ ẩm hạt giảm xuống thấp viên dập Lý thuyết phù hợp vối thực tế áp dụng để giải thích loạt tượng quan sát như: + Tốc độ dập cao viên thu bở + Dùng nhiều magnesi stearat trộn với tá dược trơn kỹ thu viên không + Các nguyên liệu khác bị ảnh hưởng magnesi stearat khác + Dập viên hạt có nhiệt độ cao thu viên có độ bền học cao + Lúc dập thu viên không bàng viên dập ổn định (có thể nhiệt độ máy tăng làm tăng cường biến dạng dẻo nhiệt độ thường tăng 4-30°C tuỳ cơng thức) •Sự giải nén: Sau dập hố rắn khối bột thuốc cối, viên phải có đủ khả chịu ứng suất đột ngột trình giải nén đẩy viên khỏi cối Tốc độ giải nén (phụ thuộc đường kính bánh nén 13 13 tơ'c độ máy) có ảnh hưởng định đến chất lượng viên Một số tượng gây hỏng viên xảy giai đoạn bong mặt, phân lớp •Đẩy viên khỏi cối: Sau giải nén, viên nàm cối đẩy Trong thòi gian lực ép vào thành cối cịn trì đóng vai trị giữ chặt viên cối Quá trình đẩy viên khỏi cốì mơ tả qua giai đoạn: 1) Lực đẩy ban đầu đủ lớn đế thắng lực cịn trì viên thành cốỉ Đây lực lớn trình xảy thời gian ngắn 2) Lực để đẩy viên lên mặt cối, lực nói chung nhỏ lực nêu 3) Lực giảm hết cõ viên đẩy lên mặt cối Giảm lực đẩy cần thiết tá dược trơn sử dụng cơng thức thuốc viên với mục đính Tá dược trơn phổ biến magnesi stearat với lượng dùng từ 0,5 - 1% •Gạt viên khỏi máy: Bước gạt viên khỏi máy sau viên đẩy khỏi máy Thường lực gạt viên vào khoảng N nhỏ hơn, lực lớn N có nghĩa viên bị dính vào mặt chày hậu viên bị dính mặt Mơ hình lực q trình dập viên: Đầu năm 1950, Higuchi Busse phát triển dụng cụ đo lực máy dập viên Bằng phương tiện đo lực họ kiểm sốt lực tác động đến chày trên, chày thành cối trình dập Điểm A tương ứng vói giới hạn biên dạng dẻo, điểm B điểm áp lực chày ngừng tác động (tương ứng vói vị trí thấp chày trên) Tại điểm c tác động chày lên viên nén dừng lại viên dãn nở theo đặc tính Lực đo khoảng B c viên dãn nỏ nhanh tốc độ nâng lên chày trên, có lực căng chúng Chu trình kết thúc điểm D tung độ (OD) điểm áp lực lại thành cối Để đẩy viên cối giai đoạn cần lực để thắng lực cịn trì Một đại lượng sử dụng để nghiên cứu trình dập viên tỷ lệ Higuchi (R).Đây tỷ lệ lực tác động chày lực đo chày dưới: R = Ft /Fd Trong Ft Fd lực tác động chày chày tương ứng c Ảnh hưởng lực dập đến sô đặc điếm viên: Độ dày viên (độ xốp): Nói chung, lực dập lớn viên mỏng, nhiên độ dày viên không nhỏ độ dày tói hạn (là độ dày tương ứng viên nén đạt tới khôi lượng riêng hạt) Độ cứng viên: Độ cứng viên phụ thuộc vào lực dập Độ cứng viên đạt cực đại lực nén xác định, lực nén cao vượt giới hạn định viên bắt đầu bị bong mặt độ cứng lại bắt đầu giảm Độ rã viên nén: 14 14 Lực nén (dưới lực tói hạn gây bong) ảnh hưởng nhiều tối thời gian rã viên Khi lực nén thấp, dịch lỏng thấm vào viên cách tự do, lỗ xốp lại lớn làm cho tá dược rã trương nở không gây ứng lực đẩy viên Khi tăng áp lực dập làm xuất nhiều lỗ xốp có đường kính nhỏ tiểu phân tá dược rã trương nở thời gian rã giảm Khi lỗ xổp đủ nhỏ, thấm dịch lỏng vào viên trở thành bước giới hạn thời gian rã tăng lên tăng lực dập Sự hoà tan dược chất: Dập viên ảnh hưởng đến hoà tan dược chất theo cách khác phụ thuộc vào chất nguyên liệu, biến dạng dược chất trình dập viên lực dập Nếu trình dập, hoạt chất chủ yếu bịbiến dạng dẻo, tốc độ hoà tan viên giảm đi, biến dạng gẫy vỡ chủ yếu tốc độ hồ tan tăng lên Sự ảnh hưởng thường giải thích tăng hay giảm bề mặt tiếp xúc dược chất với mơi trường hồ tan d Cơng tiêu hao q trinh dập viên: Khi chày dập xuống, áp lực tăng lên, cơng tác dụng tích lực với khoảng cách Độ sâu chày nén điều chỉnh cách thay đổi đường dẫn trình dập Sử dụng thiết bị đo để lực tác dụng chày (Ft), chày (Fd), đồng thời xác định khoảng cách nén chày (trên máy chày); biểu diễn trình dập đồ thị thu biểu đồ Trong trình dập, đường biếu diễn đường OA, sau loại bỏ lực nén đường biểu diễn AB Diện tích OADO cơng truyền vào viên q trình dập, phần gạch chéo BADB cơng trình dãn nở hướng trục viên Vì cơng OABO lượng trì viên nén Diện tích phần gạch chéo nhỏ (hao phí đàn hồi), ứng lực hướng trục q trình giải nén, xu hướng làm cho viên bong e Máy dập nhiều tính năng: Máy dập viên nhiều lớp: Máy dập nhiều lớp nhằm mục đích tách riêng thành phần khơng tương hợp vật lý hố học, lý thương mại Máy dập viên hai ba lớp, viên ba lớp có mặt thị trường Máv dập viên ba lớp có phễu chứa khoang phân phối hạt xếp lệch tạo với góc 60o Ba loại hạt (A, B, C) cho vào phễu thích hợp, hạt A đong vào cối trước, sau nén sơ thịi gian chày chuyên động từ vị trí A đến B Tiếp theo hạt B đong tiếp vào cối lại nén sơ chày chuyển động từ B đến C Cuối hạt C đong vào côi lần cuối để thu viên có độ cứng theo yêu cầu Tiếp theo, viên đẩy khỏi cối gạt khói máy phía sau phân phối A Một số cố trình sản xuất thuốc viên: Trong trình sản xuất thuốc viên, nhiều cố có thê xảy Tuy nhiên ỏ giới thiệu số cố thưòng xảy với viên sau dập -Viên bị bong mặt trình dập viên: 15 15 Sự cố trình bày phần dập viên, tóm tắt số nguyên nhân gây gồm: + Độ ẩm hạt thấp + Lực dập lón + Tốc độ dập cao + Kích thước hạt khơng phù hợp + Cối bị mịn tạo ngấn + Cơng thức viên khơng phù hợp, thiếu tá dược dính -Viên bị dính mặt: Có sô nguyên nhân dẫn đến cố như: + Độ ẩm hạt cao + Bề mặt chày không đủ nhẵn không phù hợp + Độ ẩm môi truờng cao -Viên bị xước cạnh: Cạnh viên không nhẵn, bị xước, cố thường với sơ tượng q trình dập viên khó, lực đẩy viên khỏi cối cần lớn, máy dập chạy nặng sơ ngun nhân như: + Hạt không đủ tá dược trơn trộn hạt khô không phù hợp + Thành cối bị xước -Viên không đủ độ rắn: Viên không đủ độ rắn thường sô nguyên nhân sau: + Lực dập thấp không đủ tạo liên kết viên + Độ ẩm hạt q thấp + Cơng thức viên khơng thích hợp, thiếu tá dính -Viên khó rã: Viên khó rã thường số nguyên nhân như: + Lực dập lớn + Công thức viên không phù hợp, thiếu tá dược rã, nhiều tá dược dính, nhiêu tá dược trơn sơ nước -Viên không dạt tiêu chuẩn đồng phân liều: Sự cố nhiều nguyên nhân gây như: + Q trình tạo hạt khơng thích hợp, trộn thành phần không đều, hạt thô, nhiều góc cạnh, hạt dễ phân lớp + Độ trơn chảy hạt không phù hợp + Thiếu tá dược trơn chảy + Các cụm chày cối cúa máy dập viên (loại quay trịn) sửdụng để dập viên khơng đạt tiêu chuẩn đồng kích thước 3.KỸ THUẬT BAO VIÊN Câu 11: Kỹ thuật bao viên 1.Yêu cầu lớp vỏ bao Lớp vỏ bao thường phải đạt yêu cầu sau: -Viên phải có bề mặt nhẵn bóng, màu phải đồng để làm tăng vẻ đẹp sản phẩm -Lớp bao phải có độ bền học thích hợp đảm bảo độ ngun vẹn đóng gói, vận chuyển bảo quản 16 16 -Lớp bao phải có đặc tính theo mục đích thiết kế (bao bảo vệ, bao kiểm sốt giải phóng, bao tan ruột) -Lớp bao phải tan rã nhanh chóng dày ruột -Lớp bao phải che giấu mùi vị khó chịu dược chất -Lớp bao mỏng tốt 2.Tiêu chuẩn viên nén đem bao -Mặt viên phái lồi -Cạnh viên phải mỏng -Viên có độ bền học cần thiết -Các dược chất tá dược viên khơng tác dụng hố học tá dùng để bao Viên nén đem bao gần tiêu chuẩn thuận lợi trình bao 3.Các phương pháp bao viên Các phương pháp bao viên qui mô công nghiệp: -Bao đường: tạo lớp vỏ bao tương đối dày cách bao đường số hỗn dịch có đưịng -Bao phim (hay gọi bao màng mỏng) -Bao máy dập viên 4.Bao đường: Bao đường phương pháp bao cổ truyềnáp dụng cho qui môsảnxuấtlớn Viên để bao viên tròn viên nén, viên nén đem bao phải đạt tiêu chuẩn viên nén bao Một sô ưu nhược điểm bao đường: -Ưu điểm: + Nguyên liệu dễ kiếm, rẻ tiền +Thiết bị bao đơn giản + Viên bao có hình thức đẹp -Nhược điểm: + Q trình bao phải qua nhiều cơng đoạn u cầu ngưịi thực phải có kinh nghiệm Khó tự động hoá + Lớp vỏ bao dày (chiếm 50-100% khối lượng nhân đem bao) Do lớp vỏ bao dày làm ảnh hưởng đến độ rã viên + Không giữ ký hiệu viên + Vỏ bao giòn, dễ vỡ + Viên bao đường khó bảo quản + Tốn thời gian cơng sức Q trình bao đường: a.Bao cách ly - Trong công thức bao đường, nước chiếm tỉ lệ lớn Trong nhân bao thường xốp, hút ảm thiết kế để rã nhanh tiếp xúc với nước Mục đích bao cách ly để bảo vệ nhân bao tránh tác dụng nước Ngồi bao cách ly cịn làm cho nhân bao cứng - Một số loại viên chứa chất dễ bị hỏng ẩm vitamin, kháng sinh trước bao viên cần phải bao lớp bảo vệ chống ẩm 17 17 - - Bao cách ly bao lớp màng polyme lên bề mặt nhân bao Polyme thường sử dụng gồm có shellac, zein, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl acetat phthalat cellulose acetat phthalat Các polyme hoà tan cồn nồng độ 15-30% rót phun vào khối viên Chú ý bao cách ly với polyme không tan nưóc, nên dùng lượng chất bao tối thiểu đủ để có bảo vệ cần thiết, chúng thường có ảnh hưởng mạnh đên độ rã viên Nếu sản phẩm yêu cầu phải bao tan ruột, polyme bao tan ruột sử dụng để bao cách ly đảm bảo cho màng bao có độ dày cần thiết b Bao nền: Phương pháp dùng hỗn dịch bao Dùng nồi bao truyền thông, nồi bao đục lỗ nồi Accela Cota (nếu tự động hoá) Hỗn dịch bao hiểu đơn giản công thức phối hợp dung dịch tá dược dính bột rắc Như đễ đảm báo cân tỉ lệ chất độn khả dính dung dịch Ưu điểm phương pháp đơn giản, khơng u cầu ngưịi làm phải có kinh nghiệm cao thuận lợi cho việc tự động hoá Cách tiến hành bao sau: - Bao nồi bao truyền thống: Cho nhân bao vào nồi, cho nồi quay Sấy cho nóng viên (thổi gió nóng) Tưới lượng hỗn dịch bao vào nhân bao, đảo viên cho phân tán dịch bao, thối gió nóng (dịng khí nóng có nhiệt độ khoảng 35 - 400C) Cứ làm lớp bao đạt yêu cầu - Bao nồi bao tự động: Cho nhân bao vào nồi, cho nồi quay, thối gió nóng sấy nóng viên Phun dịch vào khối viên dạng nhỏ giọt, khối viên tự động đáo nồi bao, dịch bao phân tán bề mặt viên làm khơ nhờ luồng khơng khí nóng Tốc độ phun dịch bao lưu lượng dịng khí nóng phải phù hợp cho lượng dịch phải phân tán bể mặt nhân bao trước làm khơ, lưu lượng dịng khí nóng phải đủ khối viên không bị ướt gây tượng dính bết viên vào 5.Bao phim: a Ưu nhược điểm: Bao phim trình phức tạp có liên quan đến nhiều ngành cơng nghiệp khác, hố học polyme, cơng nghệ hố chất, cơng nghệ sơn chất kết dính Kỹ thuật bao phim tạo màng mỏng (khoảng 20 - 200 µm) đồng có cấu trúc polyme bền vững phủ lên bề mặt nhân bao Kỹ thuật bao phim đời khắc phục nhược điểm kỹ thuật bao đường trở thànhphương pháp phổ biến để bao dạng thuốc rắn -Ưu điểm bao phim: + Khối lượng vỏ bao nhỏ (thường từ - 4%, < 10 % vỏ bao đường thường chiếm 50 - 100% khối lượng nhân bao) + Nhân bao chịu ảnh hưởng ẩm nhiệt bao đường + Viên bao xong giữ hình dạng ký hiệu viên + Thời gian bao ngắn, suất cao + Vỏ bao bền vững vỏ bao đường + Quá trình bao đơn giản (so với bao đường), dễ tự động hoá 18 18 + Có thể bao nhiều dạng thuốc: viên nén, viên nang, pellet, hạt, bột -Nhược điếm bao phim: + Độc hại gây ô nhiễm môi trường (nếu dùng dung môi hữu cơ) + Các polyme thường đắt tiền Gần nhờ tiến khoa học kỹ thuật, thiết bị bao phim thiết kê có khả làm khơ nhanh nên thay dung môi hữu nước (các hệ polyme chế phân tán nưóc) Nhưng số dược chất bị phân huỷ tiếp xúc với nước, nên dung môi hữu dùng b Polyme bao phim Polyme dùng để làm chất tạo màng thông thường phải hồ tan nhiều loại dung mơi khác tạo màng mỏng có độ bền thích hợp Do có sẵn nhiều loại ngun liệu bao, việc lựa chọn tá dược bao phim linh hoạt bao đường, cho phép dễ dàng điều chỉnh công thức bao theo yêu cầu loại nhân bao Dựa vào tính chất đặc điểm phim chia làm ba loại chính: Polyme dùng để bao bảo vệ (bao màng qui ước) Polyme dùng để bao tan ruột Polyme dùng để bao kiểm soát giải phóng Polyme thành phần có ảnh hưỏng định đến tính chất màng bao Có nhiều nhóm hố chất sử dụng làm chất tạo màng, nhóm lại gồm nhiêu loại khác độ nhớt khốilượng phân tử Khilựachọn polyme cần ý đến khối lượng phân tử nóảnh hưởngtrựctiếpđến tính chất độ bền học màng bao Ảnh hưỏng khối lượng phân tử polyme đến tính chất màng bao Tính chất màng Ảnh hưỏng tăng phân tử lượng polyme Độ bền kéo tăng Suất đàn hồi tăng (màng giảm tính mềm dẻo) Độ bám dính giảm Tính thấm ảnh hưỏng Hầu hết polyme sử dụng có dạng vơ định hình Tính chất nhiệt quan trọng polyme nhiệt độ chuyển hoá thuỷ tinh (Tg) Khi nhiệt độ hạ xuống Tg, phân tử polyme trở thành bất động, lúc polyme thể nhiều tính chất thuỷ tinh vô cứng, giịn Tg hiểu đơn giản nhiệt độ mà polyme trạng thái giịn polyme có tính dẻo Tg ảnh hưởng đến nhiều tính chất lý polyme độ dẻo, độ bám dính, độ nhớt, khả giải phóng dung mơi tính thấm b.1 Polyme dùng bao màng qui ước: Khái niệm màng bao qui ước dùng để mơ tả màng bao có chức nàng cải thiện hình thức, tránh bụi, che giấu mùi vị, bảo vệ viên chổng tác dụng ánh sáng, độ ẩm, cách ly dược chất tương kỵ Phổ biến dẫn xuất ether cellulose, điển hình hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) hydroxy propyl cellulose (HPC) Màng bao HPMC bền ảnhhưởng tới độ rã viên, màng HPC dẻo bám dính tốt Thay cho dẫn xuất ether cellulose số polymethacrylat tan ỏ pH thấp Ưu điểm polymethacrylat khả che giấu mùi vị Polyme dùng để bao bảo vệ chất tan nhanh môi trường dịch vị (pH80 kg/mẻ bao) sử dụng với dung mơi hữu -Phun dùng khí nén: Dung dịch bao phim phân tán qua vòi phun nhờ luồng khí nén (0.53 bar) Súng phun dùng khí nén có ống dẫn chất lỏng ơng dẫn khí nén riêng biệt Ở đầu súng phun, khí nén dược phân phối qua nắp khí hình vịng bao quanh ống dẫn dịch bao Ngay thoát khỏi miệng súng phun, chất lỏng tiếp xúc với dịng khí tốc độ cao Nhờ lực dẫn động dịng khí, chất lỏng tăng tốc dộ chuyển động bị phân tán thành giọt phun mù Để mở rộng góc phun, nắp khí cịn có lỗ đầu cánh, tạo dịng khí hướng vào hai bên dải phun, làm cho dải phun có hình ovan Thiết bị dược sử dụng phố biến dễ điều chỉnh tốc độ phun Trong q mơ sản xuất với nồi bao lớn, dùng nhiều súng phun để mở rộng diện tích bao phủ dải phun -Phương pháp phun siêu âm: Thiết bị phun siêu âm tạo giọt phun nhờ lượng sóng siêu âm (dao động sóng có tần số cao), ưu điểm thiết bị giọt phun có kích thước đồng Nhưng sử dụng bao viên nén bao hạt khó tạo tốc độ dịng phun mong muốn Hơn tính lưu biến phức tạp đặc tính dễ kết dính dung dịch polyme dẫn đến khó kiểm sốt q trình phun làm cho vòi phun dễ bị tắc 3-Bộ phận cung cấp khí nóng: sấy khơ viên q trình bao 4-Bộ phận hút bụi dung môi khỏi nồi bao Dưới sô thiết bị bao phim: Nồi bao truyền thống: Nồi bao đường có trang bị hệ thơng thổi khí nóng, hệ thống hút khơng khí hệ thơng phun dịch bao 21 21 Nồi bao Pellegrini: Nồi bao có góc cạnh đảo gắn thành nồi giúp cho đảo viên Khí nóng phân phối bề mặt khối viên nhờ ống dẫn có xẻ rănh.Các đường cấp khí khí bố trí phía mặt sau Cửa trước mở để kiểm sốt đóng lại tạo thành hệ thống kín Nồi Strunck: Nồi Strunck có ống dẫn khí nóng dịch bao vào nồi bao phân tán ngầm bên khối viên Nồi Accela Cota, nồi Hi-Coater, nồi Driacoater: Ba loại nồi thiết kê đục lỗ thành nồi, khơng khí nóng qua lỗ để vào khối viên, viên sấy khơ Dung mơi, khí thải hút qua lỗ ngồi Nồi bao Driacoater có cấu tạo đặc biệt Các gờ rỗng đục lỗ gắn quanh thành nồi vừa có chức đảo viên, vừa làm nhiệm vụ phân phối khí nóng để sấy viên Khi nồi bao quay, gò nhúng chìm vào khối viên Khơng khí nóng thổi làm khối viên chuyển động, hiệu suất sấy tăng lên Cột bao tầng sôi Thiết bị bao tầng sơi hệ thống có hiệu suất sấy tối đa Nguyên lý hoạt động dựa phát minh Wurster Khối viên đạt tới chuyển động tầng sơi buồng sấy hình trụ nhờ dịng khí nóng thổi từ lên Dịng khí phân phối qua đĩa đục lỗ cho cột viên chuyển động nhanh Sau chúng rơi vể phía thành buồng bao xuống để lặp lại chu kỳ Dịch bao phun liên tục từ lên qua vòi phun lắp phía Cũng có trường hợp vịi phun lắp phía buồng bao phun dịch từ xuống Sản phẩm bao thiết bị tầng sôi có lớp màng đồng nhẵn so với bao nồi bao, viên đem bao phải đạt yêu cầu cao độ cứng độ mài mòn 22 22 ... 2.KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN Câu 10 : Kỹ thuật sx Viên nén • Các phương pháp sản xuất thuốc viên nén: 10 10 Viên nén sản xuất theo nhiều phương pháp khác Tuy nhiên, phương pháp để sản xuất thuốc... Mỗi lô sản phẩm sản xuất hoàn chỉnh ca sản xuất - Độ vô trùng tiêu chuẩn để đánh giá tuổi thọ sản phẩm (đặc biệt dung dịch acid amin) Để đảm bảo yêu cầu bên cạnh việc thực tốt GMP sản xuất thuốc... trình sản xuất Các phương pháp sản xuất thuốc viên nén: a Sản xuất thuốc viên kỹ thuật hạt ướt Mặc dù sản xuất thuốc viên nén kỹ thuật hạt ướt phức tạp có nhiều nhược điểm phương pháp sản xuất