Công nghệ sản xuất dược phẩm: Hệ thống quản lý chất lượng thuốc và các kỹ thuật cơ bản
MỤC LỤC
HỆ THỐNG QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG THUỐC
Đại cương
Thuốc là hàng hóa đặc biệt phải đảm bảo chất lượng: có hiệu lực phòng, chữa bệnh, an toàn, không hoặc ít có tác dụng phụ, ổn định các chỉ tiêu kỹ thuật đạt yêu cầu quy định đã được Cục quản lý Dược xác nhận. Quản lý chất lượng tổng thể (toàn diện) là hệ thống bao gồm các nguyên tắc thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP), thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc (GLP), thực hành tốt bảo quản thuốc (GSP).
Có 05 yếu tố cơ bản trong GMP, GLP, GSP
MỘT SỐ KỸ THUẬT CƠ BẢN TRONG CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM
Xay nghiền vật liệu 1. Đại cương
Lúc này chất lỏng đóng vai trò như một chiếc nêm phát huy lực phân tán chia nhỏ tiểu phân.Trong trường hợp xay khô lực phân tán chỉ phát huy tới kích thước tiểu phân nhỏ ở mức giới hạn xác định, sau đó các tiểu phân sẽ bị nén trượt hoặc kết tập lại do lực tác động, hiệu quả xay nghiền bị dừng lại. - Tốc độ quay của trống cần đủ lớn thích hợp, trường hợp c (mô tả trên hình 3.7) để khối bi được nâng lên độ cao và có thể rơi trượt tạo hiệu quả nghiền cao nhất - Tốc độ quay nhỏ, trường hợp a (mô tả trên hình 3.6), khối bi bị giữ nguyên ở vị.
Kỹ thuật khuấy trộn 1. Đại cương
- Xay hỗn hợp rắn /lỏng tạo hỗn dịch mịn, siêu mịn (kích thước tiểu phân vài micromet). - Có thể dùng xay hệ lỏng /lỏng tạo nhũ tương. Kỹ thuật khuấy trộn. Các bộ phận chính của máy được mô tả trên hình 3.9 bao gồm. - Hệ cấp nhiệt nếu cần thiết. Sơ đồ cấu tạo máy khuấy. Nguyên lý hoạt động:. - Các loại cánh khuấy khác nhau về cấu hình và vị trí đặt tạo ra các dòng chuyển động theo các phương hướng và quỹ đạo khác nhau làm cho hệ đồng nhất. Các loại cánh khuấy. c) Mái chèo hai thanh thẳng d) Mái chèo hai thanh đặt chéo. k) Sục khí tuần hoàn. Nguyên lý hoạt động: Mô tơ hoạt động làm cánh trộn quay tạo dòng chuyển động trộn vật liệu theo các hướng lên xuống, dọc theo máng ra hai đầu và ngược lại, do vật liệu va vào đầu máng, tạo ra hỗn hợp đồng nhất.
Kỹ thuật sấy khô 1. Đại cương
Việc xác định nhiệt độ eutecti đóng vai trò quan trọng nhằm đảm bảo khối vật liệu không bị chẩy lỏng, xẹp nhỏ thể tích, không có mao quản lỗ xốp làm giảm tốc độ bay hơi nước, giảm độ ổn định của dược chất do tương tác với các thành phần trong dung dịch, kéo dài thời gian đông khô. Kỹ thuật đông khô còn được áp dụng để chuyển các hỗn dịch có cấu trúc nano liposome, phytosome không bền vững trạng thái tập hợp (thay đổi kích thước tiểu phân trong hệ) sang dạng bột đông khô, dễ bảo quản, khi sử dụng được pha lại với dung môi thích hợp.
Kỹ thuật tiệt khuẩn
Có thể làm nguội bằng cách bơm tuần hoàn nước mát trong các khoang vỏ trao đổi nhiệt cho các vật liệu không đóng kín nắp nút hoặc phun nước tinh khiết từ trên trần nồi hấp lên các ống, lọ đóng kín, thường dừng làm lạnh ở nhiệt độ 700C. Các hóa chất được phân loại thành 3 nhóm theo mục đích sử dụng như các chất sát khuẩn (diệt các vi sinh vật), các chất khử trùng (hạn chế sự phát triển vi khuẩn hoặc làm chết vi khuẩn), các chất bảo quản (làm giảm nguy cơ nhiễm khuẩn).
CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC TIÊM
Nhà xưởng, trang thiết bị máy móc 1. Nhà xưởng sản xuất thuốc tiêm
Thuốc tiêm có tiệt khuẩn sản phẩm ở giai đoạn cuối phải được pha chế trong điều kiện cấp độ sạch để giảm thiểu số lượng tiểu phân và vi sinh vật phù hợp cho việc lọc và tiệt trùng, đảm bảo các chỉ tiêu về độ vô khuẩn, nội độc tố, chất gây sốt. Trong sản xuất thuốc tiêm cần một số trang thiết bị như: máy rửa ống, chai lọ,…, thiết bị pha chế dung dịch có điều chỉnh tốc độ khuấy và nhiệt độ, thiết bị lọc nén, thiết bị đóng hàn ống tiêm, thiết bị đóng lọ nắp nút, kẹp nắp nút, máy đóng thuốc bột pha tiêm, máy đông khô.
Quy trình sản xuất thuốc tiêm dung dịch
Cần pha hỗn hợp dung môi trước, điều chỉnh pH, hòa tan các chất phụ đẳng trương, chất phụ ổn định, sục khí nitro đã qua lọc vô khuẩn (nếu cần có trong quy trình) trong quá trình hòa tan, cần kiểm soát các thông số của thiết bị quy trình như nhiệt độ, áp suất khí, tốc độ thời gian khuấy trộn. + Cách đánh giá giá trị điểm sủi bọt thấp hơn thông số kỹ thuật màng chứng tỏ chất lỏng có sức căng bề mặt khác với chất lỏng được đề xuất cho phương pháp, bộ lọc vẫn kín nhưng kích thước lỗ lọc sai, nhiệt độ cao, màng thấm ướt không hoàn toàn, màng không đạt độ nguyên vẹn hoặc chốt lọc hở.
Quy trình sản xuất thuốc bột pha tiêm
- Giai đoạn chuẩn bị, giai đoạn pha dung dịch, giai đoạn lọc, giai đoạnđóng lọ Quy trình sản xuất thuốc bột đông khô pha tiêm ở các giai đoạn đầu (giai đoạn chuẩn bị, giai đoạn pha dung dịch, giai đoạn lọc, giai đoạn đóng lọ tiến hành như quy trình sản xuất thuốc tiêm nhưng không có giai đoạn tiệt khuẩn ở giai đoạn cuối, hỗn hợp dung môi cần được lọc vô khuẩn, dung dịch trước khi đóng lọ được lọc vô khuẩn) - Giai đoạn đông khô. Thuốc tiêm hỗn dịch nhũ tương đòi hỏi công nghệ sản xuất cao vì trong quá trình bảo quản, lưu thông phân phối có sự tập hợp tăng kích thước tiểu phân, cần được nghiên cứu lựa chọn nguyên liệu đầu vào và các thông số kỹ thuật trong từng giai đoạn sản xuất, đảm bảo độ bền vững trạng thái tập hợp của hệ phân tán.
Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thuốc tiêm
- Trình bày quy trình sản xuất, các thông số kỹ thuật cần kiểm soát, nguyên tắc thực hiện các giai đoạn trong quy trình và một số công thức sản xuất thuốc tiêm dung dịch, thuốc bột pha tiêm, bột đông khô pha tiêm, thuốc tiêm nhũ tương, thuốc tiêm hỗn dịch. - Liệt kê các yếu tố ảnh hưởng tới các chất lượng thuốc tiêm: độ vô khuẩn, chất gây sốt, nội độc tố; hàm lượng dược chất và độ suy giảm hàm lượng; độđồng đều hàm lượng trong các đơn vị phân liều; độ trong, số tiểu phân trong dung dịch thuốc tiêm; đối với thuốc bột pha tiêm, bột đông khô pha tiêm.
CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT THUỐC MỠ
Nhà xưởng thiết bị máy móc
Tùy theo đặc điểm, thành phần và cấu trúc của thuốc mỡ, công nghệ sản xuất áp dụng các loại máy móc phù hợp. - Máy xay hoặc máy nghiền bi - Máy rây với cỡ rây thích hợp - Máy làm bột siêu mịn.
Quy trình sản xuất thuốc mỡ dung dịch
Dược chất, tá dược, dung môi phải đạt các chỉ tiêu chất lượng theo yêu cầu: hàm lượng dược chất, tạp chất, độ tan của dược chất trong dung môi dầu hoặc dung môi nước, nhiệt độ nóng chảy của tá dược thể sáp, tỷ trọng, độ phân cực của dung môi. Chú ý cần thêm dần đồng lượng để giảm dần độ nhớt trong quá trình khuấy trộn, tránh các phần thuốc mỡ đặc tạo hạt vón cục, trượt trong khối tá dược có độ nhớt thấp, không có khả năng phân tán đồng nhất.
Quy trình sản xuất thuốc mỡ hỗn dịch – nhũ tương
Dược chất không tan trong cả hai pha tạo thuốc mỡ có cấu trúc hỗn dịch – nhũ tương: dược chất được phân tán vào một phần nhỏ tá dược nhũ tương đã thu được sau giai đoạn đồng nhất hóa, nghiền ướt tạo thuốc mỡ hỗn dịch nhũ tương đặc sau đó mới thêm đủ tá dược nhũ tương để pha chế thuốc mỡ thành phẩm. - Công thức cần chọn loại và tỷ lệ tá dược thích hợp (chất gây thấm, chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất bảo quản, chất ổn định, chất chống oxy hóa, thủy phân….) - Quy trình sản xuất cần đảm bảo các thông số kỹ thuật tối ưu (nhiệt độ, thời gian,. tốc độ sấy…), đảm bảo đúng trình tự phối hợp hợp lý.
CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT PELLET
Nhà xưởng thiết bị máy móc
Công nghệ sản xuất pellet cần sử dụng các thiết bị: máy xay, máy rây, máy trộn, thiết bị tạo pellet (đùn cắt – vê tạo cầu), thiết bị sấy, ….
Quy trình sản xuất Pellet bằng phương pháp đùn tạo cầu
Chuyển dần các sợi thuốc vào thiết bị vê cầu, cho máy hoạt động với tốc độ và thời gian thích hợp để thu được hạt có hình dạng tròn và kích thước đề ra. Pellet có thể được bao màng tan ở ruột, bao màng kiểm soát giải phóng kéo dài, giải phóng hướng đích, giải phóng theo nhịp sinh học.
Các yếu tố ảnh hưởng đến một số chỉ tiêu chất lượng của pellet Để đảm bảo độ đồng đều hàm lượng trong bột kép
Độ hòa tan của pellet phụ thuộc vào tỷ lệ tá dược, các thông số thiết bị quy trình ảnh hưởng đến cấu trúc pellet, độ hòa tan còn phụ thuộc vào thành phần và bản chất của màng bao, các thông số quy trình màng bao. - Trình bày quy trình sản xuất, các thông số kỹ thuật cần kiểm soát, nguyên tắc thực hiện các giai đoạn trong quy trình và một số công thức sản xuất pellet theo phương pháp đùn – tạo cầu.
CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT VIÊN NÉN
Quy trình sản xuất viên nén
Khi các chỉ tiêu thay đổi, do nguyên liệu khác lô sản xuất hoặc do thay đổi nhà sản xuất dược chất, tá dược cần phải nghiên cứu xác định lại chứng minh các thông số không ảnh hưởng đến các chỉ tiêu chất lượng, độ ổn định và sinh khả dụng của thành phẩm đã đề ra. Tiến hành giống như giai đoạn trộn khô, thường được thực hiện trong máy trộn cao tốc, đảm bảo độ đồng nhất cao, tốc độ và thời gian trộn có thể ảnh hưởng đến độ liên kết, tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy của hạt sau này, từ đó ảnh hưởng đến độ bền cơ học, độ rã, độ hòa tan của viên.
Quy trình sản xuất viên nén bằng phương pháp t ạo hạt khô
Có giai đoạn dập cán để tạo sự liên kết các tiểu phân, bánh viên khi cán ép không cần có độ bền cơ học cao sau đó xát hạt khô, sửa hạt qua rây thu được khối hạt khô có thành phần phân đoạn theo kích thước tiểu phân đạt yêu cầu quy trình đề ra. Các giai đoạn tiếp theo được tiến hành tương tự, tương ứng với các giai đoạn này trong quy trình sản xuất dùng phương pháp tạo hạt ướt.
Quy trình sản xuất viên nén dùng kỹ thuật dập thẳng
Trong quy trình sản xuất viên nén dùng kỹ thuật tạo hạt khô không có ba giai đoạn: pha chế dịch tá dược dính, trộn ướt và sấy hạt. Tiến hành các giai đoạn tương tự, tương ứng với các giai đoạn trong quy trình sản xuất viên nén dùng kỹ thuật sản xuất viên nén tạo hạt khô.
So sánh đặc điểm công nghệ và ưu nhược điểm của các quy trình sản xuất viên nén dùng các kỹ thuật khác nhau
Thời gian sản xuất dài, đặc biệt với giai đoạn làm ẩm, xát hạt, hư hao nguyên liệu do chuyển qua nhiều thiết bị trong các giai đoạn sản xuất. Tuy nhiên hai phương pháp này có hạn chế về độ đồng đều khối lượng và độ bền cơ học của viên nếu không chọn được các tá dược thích hợp.
Ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật của bột và hạt đến chất lượng của bán thành phẩm và thành phẩm viên nén
Tăng dung lượng liều thuốc trong một viên, giảm bay bụi trong sản xuất, làm tăng hình thức cảm quan của viên nén. Qua nhiều giai đoạn, cần nhiều diện tích có kiểm soát nhiệt độ và độ ẩm, cần nhiều thiết bị cho từng công đoạn.
Các sự cố thường gặp khi dập viên và biện pháp khắc phục 1. Viên dính cối (làm xước cạnh viên, khó đẩy viên ra)
- Đã trình bày sơ đồ các giai đoạn quy trình sản xuất viên nén và các thông số kỹ thuật cần kiểm soát trong từng giai đoạn, mô tả được nguyên tắc tiến hành các giai đoạn của 3 quy trình: Sản xuất viên nén bằng phương pháp dập thẳng, sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt khô, sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt. 23.Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến độ cứng, độ mài mòn của viên nén trong quy trình sản xuất viên nén bằng phương pháp tạo hạt ướt, mối quan hệ với độ rã, độ hòa tan của viên nén.
CÔNG NGHỆ BAO VIÊN
- Đã trình bày sơ đồ các giai đoạn quy trình sản xuất viên bao đường và các thông số kỹ thuật cần kiểm soát trong từng giai đoạn, mô tả được nguyên tắc tiến hành các giai đoạn; các công thức tá dược thường dùng trong bao đường, nguyên nhân sự cố và cách khắc phục trong quá trình sản xuất viên bao đường. - Đã trình bày sơ đồcác giai đoạn quy trình sản xuất viên nén bao màng mỏng và các thông số kỹ thuật cần kiểm soát trong từng giai đoạn, mô tả nguyên tắc tiến hành các giai đoạn; các loại tá dược bao màng với các mục đích khác nhau (bao bảo vệ, bao tan ở ruột, bao giải phóng kiểm soát), nguyên nhân sự cố và cách khắc phục trong quá trình bao màng mỏng viên nén.
CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT VI NANG
- Đã trình bày sơ đồcác giai đoạn quy trình sản xuất vi nang và các thông số kỹ thuật cần kiểm soát trong từng giai đoạn, mô tả nguyên tắc tiến hành các giai đoạn; các tá dược thường dùng trong sản xuất vi nang, nguyên nhân sự cố và cách khắc phục trong quá trình sản xuất vi nang bằng phương pháp phun đông tụ. - Đã trình bày sơ đồcác giai đoạn quy trình sản xuất vi nang và các thông số kỹ thuật cần kiểm soát trong từng giai đoạn, mô tả nguyên tắc tiến hành các giai đoạn; các tá dược thường dùng trong sản xuất vi nang, nguyên nhân sự cố và cách khắc phục trong quá trình sản xuất vi nang bằng phương pháp tách pha đông tụ.
CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT NANG CỨNG
Cần kiểm soát các thông số đã lựa chọn trong quy trình sản xuất đảm bảo trương nở hòa tan hết gelatin, độ đồng nhất, độ mịn của hỗn dịch (rất ít trường hợp vỏ nang trong suốt sản xuất từ dung dịch gelatin, hầu hết dùng chất làm đục cản ánh sáng tạo hỗn dịch vỏ nang). - Đã trình bày sơ đồcác giai đoạn quy trình sản xuất thuốc nang cứng và các thông số kỹ thuật cần kiểm soát trong từng giai đoạn, mô tả nguyên tắc tiến hành các giai đoạn trong quy trình sản xuất thuốc nang cứng đóng hạt thuốc tạo bởi phương pháp tạo hạt khô và phương pháp tạo hạt ướt.
CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT NANG MỀM
Thùng chứa dịch gelatin (A) Hộp dầu bôi trơn trống quay (B) Trống quay tạo màng (C) Hộp dầu bôi trơn khuôn quay (D) Thùng chứa dịch thuốc (E) Bộ phận bơm đóng thuốc (F) Bộ phận khuôn quay tạo nang (G) Thùng chứa nang ướt (H) Bộ phân lau vỏ nang (I) Bộ phận sấy vỏ nang (J) Bộ phận sấy giai đoạn cuối (K) Thùng chứa thành phẩm nang mềm (L). - Đã trình bày sơ đồ các giai đoạn quy trình sản xuất thuốc nang mềm trên thiết bị khuôn quay và các thông số kỹ thuật cần kiểm soát trong từng giai đoạn, mô tả nguyên tắc tiến hành các giai đoạn trong quy trình sản xuất thuốc nang mềm trên thiết bị khuôn quay.
