khảo sát nồng độ vitamin d huyết thanh và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân sẹo lồi

Đặt vấn đềSẹo lồi là s phát triển của mô xơ vượt ra ngoài ranh giới vị trí ban đầu củavết thương da, thường xảy ra sau phẫu thu t, chấn thương hoặc th m chí là t phát.1Sẹo lồi biểu hiện

LỜ A ĐOA

Tôi xin cam đoan nghiên cứu ―Khảo sát nồng độ vitamin D huyết thanh vàcác yếu tố liên quan trên bệnh nhân sẹo lồi‖ công tr nh nghiên cứu hoa học củariêng tôi C c số iệu thống ê ết quả trong u n v n ho n to n trung th c

h ch quan v chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nàokhác

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của mình

Tác giả luận văn

NGUYỄN NGỌC HÀ

MỤC LỤC

LỜ A ĐOA

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT iv

DANH MỤ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT v

DANH MỤC BẢNG vi

DANH MỤC BIỂ ĐỒ viii

DANH MỤC HÌNH ix

DANH MỤ Ơ ĐỒ x

DANH MỤC CÔNG THỨC xi

MỞ ĐẦU 1

hương 1 ỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Quá trình lành vết thương 4

1.2 Sẹo lồi 5

1.3 Tổng quan về vitamin D 17

1.4 Vai trò của vitamin D trong sẹo lồi 22

1.5 Các nghiên cứu trong nước và trên thế giới 27

hương ĐỐ ƯỢ G À P ƯƠ G P P G Ê ỨU 30

2.1 Thiết kế nghiên cứu 30

2.2 Thời gian v địa điểm 30

2 3 Đối tượng nghiên cứu 30

2 4 Phương ph p chọn mẫu 30

2.5 Ước ượng cỡ mẫu 31

2.6 Thu th p số liệu 32

2.7 Kỹ thu t định ượng nồng độ vitamin D huyết thanh 34

2 8 Định nghĩa biến số 34

2 9 Sơ đồ nghiên cứu 40

2.10 Vấn đề y đức 40

2.11 Lợi ích mong đợi 41

hương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3 1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu nhóm bệnh và nhóm chứng 42

3 2 Đặc điểm riêng của nhóm bệnh sẹo lồi 48

3.3 Nồng độ vitamin D huyết thanh 55

3.4 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh v c c đặc điểm bệnh sẹo lồi 58

hương 4 À ẬN 71

4 1 Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu 71

4 2 Đặc điểm riêng của nhóm bệnh sẹo lồi 77

4.3 Nồng độ vitamin D huyết thanh 83

4.4 Mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh v c c đặc điểm bệnh sẹo lồi 87

4.5 Hạn chế của đề tài 100

KẾT LUẬN 101

KIẾN NGHỊ 103 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

PHỤ LỤC 3

PHỤ LỤC 4

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

CTGF Connective tissue growth

factor Yếu tố t ng trưởng mô liên kếtDNA Deoxyribonucleic acid

ECM Extracellular matrix Chất nền ngoại bào

ELISA Enzyme-linked immuno

sorbent assay

Xét nghiệm hấp thụ miễn dịchliên kết với enzyme

HDGF Heparin Binding Growth

Factor Yếu tố t ng trưởng gắn heparinHGF Hepatocyte Growth Factor Yếu tố t ng trưởng tế bào gan

HIF-1α Hypoxia-inducible factor

1-alpha

Yếu tố 1-alpha phóng thích bởi

thiếu oxy mô

IGF-1 Insulin-like Growth

Factor-1

Yếu tố t ng trưởng giống

insulin-1

KALT Keloid-associated

lymphoid tissues

Mô bạch huyết liên quan sẹo

lồiKPC Keloid precursor cell Tế bào tiền thân sẹo lồiMSC Mesenchymal stem cells Tế bào gốc trung môMMP Matrix metalloprotease Metalloprotease chất nền

NF-κβ

Nuclear factor that binds tothe immunoglobulin kappalight-chain of activated B

cells

Yếu tố nhân gắn với chuỗi nhẹcủa globulin miễn dịch kappacủa tế b o B được hoạt hóa

PAI-1 Plasminogen activator

inhibitor-1

Chất ức chế kích hoạtPlasminogen-1

PDGF Platelet-derived growth

factor

Yếu tố t ng trưởng nguồn gốc

tiểu cầuPTH Parathyroid hormone Hormone tuyến c n giápRAS Renin-angiotensin system Hệ Renin-angiotensinROS Reactive oxygen species Gốc oxy phản ứng

TEWL Transepidermal water loss Mất nước qua thượng bì

VDRE Vitamin D responsive

element Yếu tố đ p ứng với vitamin D

VEGF Vascular endothelial

growth factor

Yếu tố t ng trưởng nội mô

mạch máuVSS Vancouver scar scale Thang điểm sẹo Vancouver

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 1 Thang điểm sẹo Vancouver 15

Bảng 2 1 Định nghĩa c c biến số dịch tễ 34

Bảng 2 2 Định nghĩa c c biến số lâm sàng 37

Bảng 2 3 Định nghĩa biến số xét nghiệm 39

Bảng 3 1 Đặc điểm tuổi và giới tính của nhóm bệnh và nhóm chứng 42

Bảng 3 2 Đặc điểm nghề nghiệp nơi cư trú tr nh độ học vấn của nhóm bệnh và nhóm chứng 43

Bảng 3 3 Đặc điểm chỉ số khối cơ thể (BMI) của nhóm bệnh và nhóm chứng 44

Bảng 3.4 Thời gian và mức độ tiếp xúc ánh nắng mặt trời của nhóm bệnh và nhóm chứng 45

Bảng 3.5 Tần suất sử dụng biện pháp chống nắng, tránh nắng cơ học của nhóm bệnh và nhóm chứng 46

Bảng 3.6 Phân loại da theo Fitzpatrick của nhóm bệnh và nhóm chứng 47

Bảng 3.7 Tuổi khởi phát và thời gian mắc bệnh của nhóm bệnh 48

Bảng 3.8 Tiền c n gia đ nh của nhóm bệnh 49

Bảng 3.9 Các mức độ đặc điểm sẹo theo thang điểm VSS 53

Bảng 3 10 Điểm VSS và mức độ nặng theo thang điểm VSS 54

Bảng 3.11 Mối liên quan nồng độ vitamin D huyết thanh ở nhóm bệnh và nhóm chứng 57

Bảng 3.12 Nồng độ vitamin D huyết thanh và giới tính 58

Bảng 3.13 Nồng độ vitamin D huyết thanh và nhóm tuổi 59

Bảng 3.14 Nồng độ vitamin D huyết thanh và nghề nghiệp nơi cư trú tr nh độ học vấn 60

Bảng 3.15 Nồng độ vitamin D huyết thanh và BMI 61

Bảng 3.16 Nồng độ vitamin D huyết thanh và tiền c n gia đ nh 61

Bảng 3.17 Nồng độ vitamin D huyết thanh và thời gian tiếp xúc với ánh nắng 62

Bảng 3.18 Nồng độ vitamin D huyết thanh và thói quen sử dụng các biện pháp chống nắng, tránh nắng cơ học 63

Bảng 3.19 Nồng độ vitamin D huyết thanh và phân loại da Fitzpatrick 64

Bảng 3.20 Nồng độ vitamin D huyết thanh và tuổi khởi phát bệnh, thời gian bệnh, chỉ số khối cơ thể (BMI), tuổi của đối tượng 64

Bảng 3.21 Nồng độ vitamin D huyết thanh và mụn trứng cá 65

Bảng 3.22 Nồng độ vitamin D huyết thanh và triệu chứng cơ n ng 66

Bảng 3.23 Nồng độ vitamin D huyết thanh và số ượng sẹo lồi 66

Bảng 3.24 Nồng độ vitamin D huyết thanh v đặc điểm sẹo theo thang điểm VSS 67

DANH MỤC BIỂ ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ các yếu tố khởi phát của nhóm bệnh 49

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ c c ý do đến khám của nhóm bệnh 50

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ mụn trứng cá của nhóm bệnh 50

Biểu đồ 3.4 Phân bố các mức độ triệu chứng ngứa ở nhóm bệnh (n = 45) 51

Biểu đồ 3.5 Phân bố các mức độ triệu chứng đau ở nhóm bệnh (n = 45) 51

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ các vị trí sẹo lồi ở nhóm bệnh 52

Biểu đồ 3.7 Phân bố số ượng sẹo lồi trên người ở nhóm bệnh (n = 45) 52

Biểu đồ 3.8 Nồng độ vitamin D huyết thanh ở nhóm và nhóm chứng 55

Biểu đồ 3 9 Phân độ vitamin D huyết thanh ở nhóm bệnh và nhóm chứng 56

Biểu đồ 3.10 Nồng độ vitamin D huyết thanh giữa các mức độ nặng theo thang điểm VSS 68 Biểu đồ 3.11 Mối tương quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh v điểm VSS 69

DANH MỤC HÌNH

H nh 1 1 C c giai đoạn của quá trình lành vết thương 5Hình 1.2 Quá trình hấp thu vitamin D và chuyển hóa vitamin D 20Hình 1.3 Vai trò của vitamin D trong cơ chế bệnh sinh sẹo lồi 22

DANH MỤ Ơ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Sinh bệnh học của sẹo lồi 6

Sơ đồ 2 1 Sơ đồ nghiên cứu 40

DANH MỤC CÔNG THỨC

Công thức 2.1 Công thức tính cỡ mẫu 32

MỞ ĐẦU

1 Đặt vấn đề

Sẹo lồi là s phát triển của mô xơ vượt ra ngoài ranh giới vị trí ban đầu củavết thương da, thường xảy ra sau phẫu thu t, chấn thương hoặc th m chí là t phát.1Sẹo lồi biểu hiện t ng trưởng vô định hình, có thể kèm ngứa, đau và không t thoáitriển.2 Đây bệnh nh tính nhưng gây ảnh hưởng nhiều đến thẩm mỹ, tâm lý vàchất ượng cuộc sống của bệnh nhân.3 Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về vai trò củacác yếu tố di truyền, các cyto ine t ng trưởng, hormone trong cơ chế bệnh sinh củasẹo lồi, tuy nhiên cho tới nay cơ chế bệnh sinh của sẹo lồi vẫn chưa được hiểu rõhoàn to n do đó vẫn chưa có phương ph p điều trị tối ưu.3

S hình thành sẹo lồi có iên quan đến hiện tượng viêm thông qua các yếu tốtrung gian tiền viêm v đ p ứng bất thường của nguyên bào sợi tại sẹo lồi Đâymột dạng khối u t ng sinh mô sợi ở lớp b đặc trưng bởi s lắng đọng quá mức cácthành phần chất nền ngoại b o như co agen fibronectin, elastin, proteoglycan, cácyếu tố t ng trưởng đồng thời biểu hiện quá mức các yếu tố TGF-β, VEGF, CTGF

và giảm sản xuất MMP.1 Vitamin D có vai trò hoạt động như một chất chống viêm,

có khả n ng gây chết tế bào sợi, giảm sản xuất collagen và ng n cản sản xuất chấtnền ngoại b o; đồng thời m t ng hoạt động MMP.4 Những nghiên cứu gần đâycho thấy vai trò của vitamin D trong việc làm ch m qu tr nh t ng trưởng mô sợi,giảm viêm t ng sinh, biệt hoá tế b o v điều chỉnh quá trình chữa lành vết thương.Tuy nhiên ảnh hưởng của nó ên xơ hóa ớp bì và sẹo lồi vẫn chưa được hiểu rõhoàn toàn.5

Hiện nay có nhiều phương ph p điều trị sẹo lồi được áp dụng như phẫuthu t, áp lạnh, silicone gel, laser, tiêm tại tổn thương (corticoid, bleomycin, 5-FU).3

C c phương ph p n y có thể dùng đơn độc hay phối hợp Tuy nhiên việc chọn l aphương ph p điều trị vẫn còn d a vào kinh nghiệm, hiệu quả hạn chế, làm giảmtriệu chứng (đỏ đau ngứa và phẳng sẹo) trong một số trường hợp nhưng không thểloại bỏ hoàn toàn, tỉ lệ tái phát cao Một số tác dụng phụ như nhiễm trùng, hoại tử,mất sắc tố vẫn có thể xảy ra.6 Gần đây đã có nghiên cứu in vitro về thuốc ức chế

TGF-β tuy nhiên chưa được thử nghiệm trên động v t cũng như trên con người nênvẫn chưa có dữ liệu về độ an toàn, hiệu quả.7 Mặt khác, giá thành cao cho thuốcđiều trị nhắm trúng đích để phòng ngừa v điều trị sẹo lồi – một bệnh lý lành tínhcũng r o cản cho việc l a chọn điều trị bằng phương ph p n y Trong hi đóvitamin D sẵn có, rẻ tiền, dễ tiếp c n; điều trị tiêm vitamin D trong sang thương sẹolồi2 hay cung cấp vitamin D đường uống toàn thân có thể là những phương ph p antoàn và hiệu quả.

Đa phần các nghiên cứu đều cho thấy mối liên quan giữa nồng độ vitamin Dhuyết thanh và tình trạng sẹo lồi nhưng vẫn còn một số hạn chế như: cỡ mẫu nhỏ,chưa đ nh gi chi tiết mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với mức

độ nặng sẹo lồi và từng đặc điểm sẹo cụ thể theo thang điểm VSS Tại Việt Namchưa có nghiên cứu nào khảo sát nồng độ vitamin D huyết thanh trên bệnh nhân sẹolồi Chính vì v y, với mục đích ết quả nghiên cứu có thể đóng góp thêm dữ liệucho s hiểu biết về vai trò vitamin D trên bệnh nhân sẹo lồi đặc biệt là trên dangười Việt Nam cũng như mối liên quan với độ nặng sẹo lồi v c c đặc điểm lâmsàng của bệnh Từ đó m tiền đề cho những nghiên cứu sâu hơn cũng như nghiêncứu thử nghiệm lâm sàng trong việc phòng ngừa v điều trị sẹo lồi trong tương ai

Vì v y, chúng tôi th c hiện đề tài ―Khảo sát nồng độ vitamin D huyết thanh

và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân sẹo lồi‖.

2 Mục tiêu nghiên cứu

- Mục tiêu tổng quát:

So sánh s khác biệt giữa nồng độ vitamin D huyết thanh trên bệnh nhân sẹolồi với nhóm chứng và x c định mối liên quan giữa nồng độ vitamin D với c c đặcđiểm dịch tễ, lâm sàng của bệnh nhân sẹo lồi

- Mục tiêu chuyên biệt:

+ Mô tả đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của bệnh nhân sẹo lồi trong mẫunghiên cứu

+ X c định nồng độ vitamin D huyết thanh trên bệnh nhân sẹo lồi và so sánhvới nhóm chứng

+ X c định mối liên quan giữa nồng độ vitamin D huyết thanh với c c đặcđiểm dịch tễ, lâm sàng của bệnh nhân sẹo lồi.

hương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Quá trình lành vết thương

Quá trình lành vết thương một quá trình phức tạp có thể được chia thànhbốn giai đoạn chồng chéo khác nhau bao gồm: giai đoạn đông m u v viêm giaiđoạn di cư v t ng sinh giai đoạn tái cấu trúc.8

Giai đoạn đầu tiên bắt đầu tr c tiếp sau khi bị thương v được đặc trưng bởigiai đoạn đông m u v viêm Tiểu cầu đóng một vai trò quan trọng trong hình thànhcục m u đông để cầm máu, và thông qua việc tiết các tín hiệu hoá học, chúng thuhút các tế b o viêm h c nhau như bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân v ovết thương Những tế bào này có vai trò làm sạch các mô hoại tử và sản xuất cáccytokine quan trọng đặc biệt là CTGF.8

Quá trình viêm chồng lấp lên quá trình này, và diễn ra trong 24-48 giờ Các

tế bào viêm làm sạch vết thương bằng cách th c bào vi sinh v t xâm nh p và mô bị

hư hỏng Các tế b o viêm cũng tiết ra các tín hiệu hóa học thu hút các nguyên bàosợi và tế bào nội mô đến vết thương cùng với tế bào viêm tạo thành mô hạt Đâygiai đoạn t ng sinh trong đó c c mô bị phá hủy được thay thế.8

Trong giai đoạn t ng sinh n y c c tế bào sừng di chuyển qua mô hạt để hìnhthành lớp biểu bì mới để đóng c c hiếm khuyết trên da Quá trình gồm nhiều giaiđoạn chồng lấp lên nhau từ hình thành mô hạt, tạo sợi, tích tụ chất nền t ng tạomạch, tái tạo biểu mô; đây là quá trình quan trọng nhất Quá trình này có s thamgia của tế bào tạo sừng, s tương t c giữa chất nền sợi có sẵn, các nguyên bào sợi,

tế bào biểu mô, hình thành các chất nền ngoại bào MMPs, enzym uPA, tPA cầnthiết cho s di chuyển của tế bào xuyên qua chất nền và các cầu nốihemidesmosome Các yếu tố t ng trưởng cần cho s hình thành mạch máu mới:bFGF, VEGF.8

Giai đoạn cuối cùng trong quá trình chữa lành vết thương sửa chữa và tái

tổ chức các thành phần của sợi co agen được sắp xếp lại Fibronectin dần dần biếnmất co agen type III được thay thế dần bằng co agen type I Lúc đầu các bó sợicollagen sắp xếp lộn xộn, dần dần được sắp xếp lại theo cấu trúc lớp song song, do

v y m t ng sức c ng của sẹo Giai đoạn này bắt đầu từ ngày thứ 8 của tổn thươngVết thương bắt đầu trải qua những thay đổi hằng định được gọi giai đoạn tái tạo,

có thể kéo dài vài n m 8

Hình 1.1 ác giai đoạn của quá trình lành vết thương

1.2 Sẹo lồi

Sẹo lồi là tình trạng t ng sinh mô sợi do lắng đọng quá mức collagen ở lớp bì

đ p ứng với các vết thương v /hoặc quá trình viêm của da.9

Sẹo lồi (từ tiếng Hy Lạp

có nghĩa ―c ng cua‖) s t ng trưởng xơ hóa éo d i an rộng ra khỏi khu v c

tổn thương ban đầu v o vùng da b nh thường liền kề Sẹo lồi có thể gây suy giảm

chức n ng ảnh hưởng đến thẩm mỹ và chất ượng cuộc sống của bệnh nhân.3

1.2.1 Sinh bệnh học

ơ đồ 1.1 Sinh bệnh học của sẹo lồi

Cơ chế bệnh sinh của sẹo lồi chưa được hiểu rõ ho n to n Theo sơ đồ 1.1,Wolfram và cộng s (2009) cho rằng 3 yếu tố chính ảnh hưởng đến sinh lý bệnh củasẹo lồi bao gồm: yếu tố bệnh nhân, vị trí sẹo và yếu tố môi trường góp phần m đ pứng tế bào trở nên bất thường, dẫn đến qu tr nh nh thương hông tốt gây nên sẹolồi.10

lệ sẹo lồi thấp tương t như người da trắng (0,1% ở Nh t Bản so với 0,09% ởAnh).11

b) Khuynh hướng di truyền

S khác biệt về tỷ lệ hiện mắc giữa các chủng tộc cho thấy những người có

da tối m u hơn có nguy cơ bị sẹo lồi cao hơn.3 Ngoài ra, có một thành viên tronggia đ nh bị sẹo lồi có liên quan đến việc gia t ng hả n ng mắc bệnh, chủ yếu xảy ra

úc n o cũng h nh th nh sẹo lồi sau chấn thương Mặc dù đây những đóng góp cógiá trị vào s hiểu biết của chúng ta về xu hướng di truyền trong sẹo lồi, các nghiêncứu về di truyền trong gia đ nh đã hông ph t hiện ra bất kỳ gen di truyền cụ thểnào.14 Tương t , các bất thường khác nhau trong biểu hiện gen đã cho thấy kết quảrất khác nhau giữa các nghiên cứu,13 nhưng các gen ảnh hưởng được biến đến là cóiên quan đến ECM, quá trình viêm và chết tế bào.13 Tuy nhiên, các biến thể ditruyền đặc hiệu gây ra sẹo lồi vẫn chưa được x c định, nhưng dường như iên quanđến nhiều hơn một gen duy nhất Ngoài ra, những bệnh nhân sẹo lồi khác nhau cóthể mang điểm đa h nh gen h c nhau tất cả đều có thể dẫn đến hình thành sẹo lồi,điều này giải thích s khác biệt về kiểu hình sẹo lồi được quan sát thấy ở nhữngngười khác nhau.13

c) Giới tính

Chưa có bằng chứng chắc chắn nêu lên s khác biệt về giới tính Một số báocáo cho rằng sẹo lồi có nhiều khả n ng xảy ra ở phụ nữ hơn nam giới,12 nhưng điều

n y cũng phản ánh một phần mối quan tâm về sẹo gây mất thẩm mỹ ở phụ nữ và do

đó họ có xu hướng tìm kiếm s trợ giúp y tế cao hơn

d) Tuổi

Tuổi trẻ có iên quan đến việc t ng nguy cơ tạo sẹo bất thường Sẹo lồi có thể

phát triển ở mọi lứa tuổi nhưng tỉ lệ mắc cao nhất trong độ tuổi từ 10 - 30 tuổi.12

Do tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ngay sau tuổi d y th c c đợt bệnh cấp xuất hiện trongthời kỳ mang thai và thoái triển sau khi mãn kinh, dẫn đến vai trò tiềm ẩn của hiệntượng t ng hoạt động nội tiết trong cơ chế bệnh sinh sẹo lồi cũng đã được đề xuất.12

1.2.1.2 Vị trí sẹo

Điều quan trọng cần ưu ý những bệnh nhân có tiền sử sẹo lồi không nhấtthiết sẽ hình thành sẹo lồi sau mỗi lần bị thương, hai vết cắt giống nhau có thể tạo ramột vết sẹo b nh thường và một vết sẹo lồi trên cùng một bệnh nhân.3 Một số vị trítrên cơ thể dễ bị sẹo lồi hơn do đó vị trí của vết thương ảnh hưởng đến nguy cơhình thành sẹo lồi.9 Dái tai, cổ xương ức ưng trên vai v chi trên đều là các vị trígiải phẫu dễ bị sẹo lồi Mặc dù dái tai và trước ng c dễ bị sẹo lồi là những vùng da

không bị c ng,3 giải thích phổ biến nhất cho lý do tại sao sẹo lồi xuất hiện thườngxuyên hơn ở một số vị trí trên cơ thể vẫn còn là giả thuyết, rằng những vùng da t ng

độ c ng có thể bị éo c ng iên tục trong quá trình v n động b nh thường Bux vàMadaree (2012) đã b o c o rằng các vị trí dễ bị sẹo lồi được đặc trưng bởi độ c ngcao với độ giãn thấp v mô đun đ n hồi thấp.15 Ngược lại, Sano và cộng s (2018)

đã quan s t thấy rằng ngoại trừ dái tai, các vị trí ít bị sẹo bệnh ý hơn (ví dụ: lòng

b n tay b n chân) th ―tương đối cứng‖ đặc trưng bởi giảm độ đ n hồi Ngược lại,sẹo lồi dễ bị ở vị trí có độ đ n hồi cao.16

1.2.1.3 ôi trường

Mặc dù s hình thành sẹo lồi t ph t đã được b o c o nhưng rất hiếm khixảy ra Do đó điều kiện tiên quyết cần thiết để hình thành sẹo vẫn t c động tấncông vào da từ các yếu tố bên ngoài khác.13 Các chấn thương từ nhẹ đến nặng cũngnhư bất kỳ qu tr nh viêm da n o đều có thể gây nên sẹo lồi Vết côn trùng cắn hoặctiêm phòng là những ví dụ về những chấn thương nhỏ đối với da mà bệnh nhân cóthể không nhớ gì cả, trong khi chấn thương ớn hơn thường được quan sát thấytrong quá trình lành vết thương phẫu thu t và không phẫu thu t (bao gồm vết rách,trầy xước, xỏ huyên x m m nh hoặc chấn thương cùn) Ngoài ra, các tình trạngviêm da như mụn trứng cá, viêm nang lông, thủy đ u, Herpes zoster và viêm tuyến

mồ hôi nung mủ cũng có thể dẫn đến s phát triển sẹo lồi.16

Tóm lại, s hình thành sẹo lồi rất có thể xảy ra sau một tác nhân kích thíchnhư chấn thương da hoặc quá trình viêm (yếu tố môi trường) tại vị trí giải phẫu dễ

bị sẹo lồi (vị trí sẹo) ở một c nhân có huynh hướng di truyền (yếu tố iên quan đếnbệnh nhân) Các yếu tố này góp phần vào s biểu hiện bất thường đặc trưng của tếbào, dẫn đến hình thành sẹo lồi

1.2.1.4 Đáp ứng tế bào bất thường trong sẹo lồi

Mặc dù nguyên bào sợi sẹo lồi vẫn được coi là nguyên nhân chính gây ra sẹolồi, các nghiên cứu gần đây đã chuyển trọng tâm sang việc phát hiện vai trò tiềm

n ng của thượng bì và hệ thống miễn dịch trong việc hình thành sẹo lồi

a) Bất thường của lớp tế bào thượng bì

Những bất thường này không chỉ giới hạn ở biểu hiện có thể nhìn thấy bằng

mô bệnh học, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy chức n ng h ng r o thượng

b cũng bị ảnh hưởng hi đo độ mất nước qua thượng b (TEWL) v đường dẫn tần

số cao cho thấy sẹo lồi có s thay đổi chức n ng ớp sừng so với làn da khỏemạnh.17 Cùng với những phát hiện này, s biểu hiện quá mức một cách bất thườngđặc hiệu của đầu t n marker involucrin không chỉ iên quan đến độ dày biểu bì màcòn với s vô tổ chức của lớp sừng hi được hiển thị bằng kính hiển vi điện tử.17

b) Bất thường của lớp bì

 Nguyên bào sợi sẹo lồi

Có s gia t ng tổng thể về số ượng nguyên bào sợi trong sẹo lồi với tốc độnhanh và giảm quá trình chết tế bào dẫn đến s gia t ng tích ũy nguyên bào sợi sẹolồi Quá trình chết tế bào bị giảm ở nguyên bào sợi sẹo lồi do điều hòa t ng hả

n ng h ng ại việc chết tế bào,18

cũng như rối loạn chức n ng te omere v hiếmkhuyết quá trình lão hóa

Cùng với tính chất xâm lấn, các nguyên bào sợi sẹo lồi cũng cho thấy gia

t ng s di chuyển và khả n ng xâm nh p trong các thử nghiệm xâm lấn 3D Hơnnữa t ng hoạt động trao đổi chất t ng tổng hợp và lắng đọng ECM kết hợp vớigiảm thoái giáng ECM đều góp phần vào s biểu hiện quá mức của ECM và kết quả

là s t ng sinh ớp bì trên những vết sẹo.19 T ng collagen loại I, một thành phầnchính của lớp bì, có thể là nguyên nhân dẫn đến s t ng ên của khối mô Các thànhphần ECM h c cũng được biểu hiện ở mức độ cao hơn trong nguyên b o sợi sẹolồi bao gồm fibronectin, elastin, glycosaminoglycan, cả proteoglycan nhỏ và lớn.19

C c con đường chính được điều chỉnh trong nguyên bào sợi sẹo lồi bao gồmTGF-β1 và thụ thể của chúng19; VEGF; các interleukin IL-6 và IL-820; cũng như thụthể IGF-1 v c c protein iên quan đến liên kết của nó Nguyên bào sợi sẹo lồi chothấy t ng tiết collagen, biểu hiện thụ thể PAI-1 và PDGFα cũng như t ng sinh v dichuyển đ p ứng với IL-18,20 VEGF, TGF-β1, HDGF, và CTGF, hiện tượng nàyvắng mặt trong nguyên bào sợi b nh thường Tương t , nguyên bào sợi sẹo lồi đ p

ứng cao hơn trong việc tổng hợp ECM t ng sinh di chuyển, xâm nh p và tiết chấttrung gian gây viêm đến kích thích TGF-β, HGF, PDGF, và IL-1820 so với nguyênbào sợi ở da b nh thường.

TGF-β là một chất điều hòa t ng sinh nguyên b o sợi và tổng hợp collagen

v thúc đẩy s biệt hóa các nguyên bào sợi thành nguyên bào sợi cơ Nguyên bàosợi cơ được đặc trưng bởi các s co sợi actin v t ng sản xuất collagen và có vai tròtrung tâm trong s khép vết thương v t i tạo mô hạt.21 TGF-β vừa có khả n ng mgiảm tổng hợp collagenase mới từ tế bào, vừa làm ức chế hoạt tính phân huỷcollagen từ các nguồn khác Trong chữa lành vết thương thông thường, hoạt độngcủa TGF-β giảm dần sau khi hoàn thành việc sửa chữa vết thương nhưng trong sẹolồi, TGF-β bị sản xuất quá mức v điều hòa kém Theo Colwell và cộng s (2005)nghiên cứu trên các nguyên bào sợi phân l p từ sẹo lồi, sẹo ph đại và từ da bình

thường cho thấy dưới s kích thích của TGF-β 1, 2, 3, các nguyên bào sợi của sẹo

lồi, sẹo ph đại t ng tiết CTGF cao gấp nhiều lần (từ 100 - 150 lần) so với cácnguyên bào sợi của da lành V y nên các tác giả cho rằng có thể giảm được nguy cơhình thành sẹo bệnh lý thông qua việc ng n chặn hoạt tính của CTGF.22

Tương t như nguyên b o sợi b nh thường,23

nguyên bào sợi có nguồn gốc từsẹo lồi biểu hiện các marker của MSC và có khả n ng biệt hóa đa n ng th nh tế bào

mỡ, tế bào hủy xương, tế bào sụn, tế b o cơ trơn tế bào nội mô và tế bào dòng thầnkinh; do đó được xem như c c tế bào tiền thân đa n ng D a trên s thoái triển dầnkiểu hình sẹo lồi tương t với chuỗi nuôi cấy trong ống nghiệm và bản chất t ngsinh bất thường của nguyên bào sợi sẹo lồi, Moon và cộng s đưa ra giả thuyết rằngcác nguyên bào sợi của sẹo lồi có thể bị kích thích bởi cytokine sẹo lồi bất thường

để duy trì trạng thái tế bào gốc đa n ng v t ng sinh hông biệt hóa.24 Qu và cộng

s (2013) đề xuất rằng các tế bào gốc sẹo lồi này có thể t duy trì bằng cách phânchia tế b o hông đối xứng do khả n ng h ng thuốc và t đổi mới cao của chúng.25Việc tiếp tục tạo ra các tế bào sẹo lồi mới có khả n ng biến đổi hình thành sẹo lồigiống như hối u điển h nh v cũng giúp giải thích tỷ lệ tái phát cao sau trị liệu.Trên th c tế vi môi trường sẹo lồi bệnh ý cũng có thể là nguyên nhân tạo ra các tế

bào gốc của sẹo lồi ngay từ đầu Qu và cộng s cũng đưa ra giả thuyết rằng bệnhhọc tồn tại trong sẹo lồi là kết quả của những bất thường đã có từ trước ở nhữngbệnh nhân dễ bị sẹo lồi, cụ thể là phản ứng viêm t ng cường, dai dẳng và s biểuhiện quá mức của các yếu tố t ng trưởng và thụ thể của chúng.25 Akino và cộng s(2008) thí nghiệm đồng nuôi cấy tế bào gốc trung mô với nguyên bào sợi sẹo lồithấy rằng tế bào gốc trung mô cho thấy những thay đổi tương t như nguyên b o sợi

và nguyên bào sợi cơ sau khi tiếp xúc với nguyên bào sợi sẹo lồi trong quá trìnhđồng nuôi cấy.26

Tuy nhiên, bất kể nguồn gốc tế bào của chúng là gì, bản chất tế bàogốc đa n ng của nguyên bào sợi sẹo lồi dường như đóng một vai trò quan trọngtrong việc hình thành và duy trì sẹo lồi

 Nguyên bào sợi cơ sẹo lồi

Trong quá trình chữa lành vết thương thứ cấp c c đại th c bào kích thích cácnguyên bào sợi có nguồn gốc từ giường vết thương với TGF-β1 v PDGF để biếnđổi chúng thành nguyên bào sợi Trong một đ nh gi gần đây gợi ý rằng các nguyênbào sợi và nguyên bào sợi cơ trong sẹo lồi có thể bắt nguồn từ một loại tế bào hoàntoàn khác, cụ thể là quần thể tế bào giống tế bào gốc phôi nằm trong nội mô của vimạch và trên các tế bào quanh mạch trong mô bạch huyết iên quan đến sẹo lồi27.Sau khi bị thương c c tế b o n y được cho là sẽ biệt hóa thành các nguyên bào sợi

và nguyên bào sợi cơ bất thường thông qua quá trình chuyển đổi nội mô – trung mô.Ngoài ra, các tế bào sợi ưu h nh hoặc tế bào gốc trung mô từ tủy xương cũng cóthể di chuyển đến vị trí đích để tạo ra quần thể nguyên bào sợi cơ bất thường Nóicách khác, nguyên bào sợi cơ trong môi trường sẹo lồi có thể có một số nguồn gốcngoài nguyên bào sợi ở giường vết thương Ngo i ra tế bào gốc trung mô cũng cóthể đóng vai trò như một nguồn nguyên bào sợi Nói tóm lại, nguyên bào sợi rất cóthể bắt nguồn từ một số nguồn khác nhau ngoài nguyên bào sợi ở vết thương

 Tế bào sợi sẹo lồi

Bucala và cộng s (1994) người đầu tiên gợi ý rằng mô liên kết xungquanh có thể không phải là nguồn duy nhất của nguyên bào sợi mới trong việc sửachữa vết thương v mô tả một tế bào tạo m u có c c đặc tính giống nguyên bào sợi

xâm nh p vào các vị trí sửa chữa mô.28 Các nguyên bào sợi sẹo lồi biểu hiện s gia

t ng mức độ của các marker của tế bào sợi (CD34+/CD86+), mà không có trong cácnguyên bào sợi b nh thường Điều này cho thấy nguồn gốc tế bào sợi một phần làcác nguyên bào sợi có nguồn gốc từ sẹo lồi Với những phát hiện nói trên về s gia

t ng s hiện diện của tế bào sợi trong sẹo lồi và khả n ng biệt hóa của chúng thànhnguyên bào sợi cơ bất thường của sẹo lồi,27 tế bào sợi có thể tham gia đ ng ể vàoquá trình hình thành sẹo lồi và cần được tìm hiểu thêm

 Tế bào nội mô sẹo lồi

D a trên các báo cáo về việc tắc vi ống v t ng biểu hiện của yếu tố gâythiếu oxy 1α (HIF-1α) trong c c vết sẹo bất thường người ta cho rằng sẹo lồi là các

mô tương đối thiếu oxy Kischer và cộng s (1982) đã chứng minh rằng khônggiống như da b nh thường, phần lớn các vết sẹo ph đại và sẹo lồi có vi mạch bị tắc

vi ống v điều này có thể là do s t ng sinh tế bào nội mô Các tác giả coi điều này

là s khẳng định lại cho giả thuyết của họ rằng tình trạng thiếu oxy ― một yếu tốkhông thể thiếu trong việc hình thành sẹo ph đại và sẹo lồi‖.29

Kischer (1984) cho rằng chấn thương dẫn đến s tái tạo của các vi mạch vàcác tế bào ngoại mạch của các vi mạch mới tái sinh tạo nguồn gốc từ các nguyênbào sợi tạo ra collagen quá mức đặc trưng cho những vết sẹo bất thường này.29

Người ta cũng cho rằng rối loạn chức n ng tế bào nội mô có vai trò trongviệc hình thành sẹo lồi Ogawa v A aishi (2016) đề xuất rằng các yếu tố tại chỗnhư éo c ng cùng với các yếu tố di truyền đều có tác dụng gây rối loạn chức n ng

tế bào nội mô dưới dạng t ng tính thấm mạch m u trong giai đoạn viêm của quátrình lành vết thương.30 Điều này kéo dài s xâm nh p của các tế bào và yếu tốviêm do đó cũng éo d i giai đoạn viêm Do đó rối loạn chức n ng của quần thể tếbào nguyên bào sợi dẫn đến s phát triển của sẹo ph đại hoặc sẹo lồi Cuối cùng,các tế bào nội mô cũng có thể góp phần vào s phát triển sẹo lồi bằng cách trải quaquá trình chuyển đổi nội mô – trung mô (EndoMT) để có được kiểu hình trung

mô.31 Theo cách này, các tế bào nội mô có thể tr c tiếp đóng vai trò nguồn tạo racác nguyên bào sợi bất thường của sẹo lồi

c) Tế bào thần kinh sẹo lồi

D a trên các triệu chứng ngứa v đau cả hai cảm gi c được dẫn truyền bởicác sợi thần kinh nhỏ dường như có vai trò đối với các tế bào thần kinh trong sphát triển của sẹo lồi Tuy nhiên cho đến nay rất ít công bố về s hiện diện của các

tế bào thần kinh trong mô sẹo lồi Các sợi thần kinh cảm gi c cũng đã được đề c ptrong bối cảnh lý thuyết cơ học của Ogawa về cơ chế bệnh sinh sẹo lồi.32 Là mộtphần của nhóm các thụ thể da nh n biết các l c cơ học, thông tin từ các sợi cảm

gi c sau đó được chuyển tiếp đến hệ thần inh trung ương dẫn đến việc giải phóng

c c neuropeptide sau đó có thể điều chỉnh sẹo bằng cách thay đổi các chức n ngcủa da và tế bào miễn dịch Tuy nhiên, các nghiên cứu nhuộm sợi thần kinh trong

mô sẹo lồi đã b o c o cả t ng v giảm m t độ sợi thần kinh.33 Vì các chất đ nh dấu

h c nhau (tương ứng protein PGP9 5 v S100) được sử dụng để x c định các sợithần inh điều này có thể giải thích một phần các kết quả khác nhau

1.2.2 Đặc điểm lâm sàng

Sẹo lồi xuất hiện dưới dạng tổn thương da trồi ên vượt ra ngoài ranh giớicủa vết thương ban đầu và xâm lấn vùng da b nh thường xung quanh Sẹo lồi là mộtnốt hoặc mảng sợi nổi rõ hoặc nhô cao có tính đ n hồi hoặc bóng láng, không cólông, và màu sắc thay đổi từ hồng đến m u như thịt hoặc đỏ đến x m nâu thườngkèm theo ngứa đau Chúng có thể phát sinh tại các vị trí tổn thương nhỏ trên da,chẳng hạn như xỏ lỗ tai, hoặc có thể phát triển trong trường hợp không có kích thích

rõ ràng Sẹo lồi có thể phát triển sớm nhất là một tháng sau chấn thương hoặc viêm,nhưng một số có thể xảy ra sau đó hơn một n m sẹo lồi không thoái triển t phát

mà to dần theo thời gian Sức c ng da ảnh hưởng đến quá trình hình thành sẹo Ảnhhưởng của t c động cơ học trên vết thương có thể góp phần t ng tổng hợp mô liênkết thông qua các kích thích tế bào.34 Wang và cộng s (1999) đã chỉ ra rằng, nhữngnguyên bào sợi dưới sức c ng sẽ sản xuất ra nhiều co agen hơn V y nên trongphẫu thu t, việc giảm sức c ng da bằng các phẫu thu t tạo hình chữ Z, chữ W hoặcthông qua các vạt da tại chỗ, các vạt da rời được xem là một trong những phương

ph p điều trị và d phòng hình thành sẹo lồi và sẹo ph đại.34

Hiện nay cơ chế gây ra triệu chứng ngứa ở các bệnh nhân sẹo lồi vẫn chưađược sáng tỏ hoàn toàn, tuy nhiên một số giả thuyết đã được đưa ra Cụ thể, mô họcsẹo lồi cho thấy số ượng v độ t p trung cao hơn của tế b o viêm như đại th c bào,

tế bào mast, bạch cầu đa nhân trung tính v bạch cầu lympho, cytokine của conđường Th2 như IL-4, IL-13, và những yếu tố n y ích thích c c đầu t n thần kinhtạo cảm giác ngứa v đau tại sẹo lồi Ngoài ra, sẹo lồi gây ra hiện tượng chèn ép dâythần kình tương t bệnh lý sợi thần kinh nhỏ và làm tổn thương c c sợi thần kinhhướng tâm sau đó c c sợi thần inh C được tái tạo và hoạt động không bị ức chế,tạo ra cảm giác ngứa v đau trong sẹo lồi.35

1.2.3 Giải phẫu bệnh

Thượng bì: các lớp tế b o t ng sinh mạnh, m t độ các tế bào sắc tố trong lớp

đ y t ng cao Trung bì t ng sinh c c nhú b hông đều, d y đặc các bó collagen tonhỏ hông đều, sắp xếp rất lộn xộn, xen kẽ c c đ m co agen hya in ho bắt màuhồng thuần nhất, t p trung thành từng đ m ớn Chất c n bản ngoại bào bao gồm tổchức nhầy cùng với các tế bào bạch cầu đa nhân trung tính c c tế b o mast tươngbào và các lympho bào Các tế bào sợi, các bó collagen, t p trung thành từng đ mxung quanh các mạch máu nhỏ Các mạch m u t ng sinh xâm nh p viêm chủ yếu làlympho xung quanh các mạch máu Thành của các mạch máu tân tạo bị bít tắc mộtphần hoặc hoàn toàn do có s t ng sinh qu mức các thành phần của tổ chức liên kếtthành mạch và ngoài mạch máu

1.2.4 Thang điểm đánh giá sẹo Vancouver

Đặc điểm của sẹo được đ nh gi theo thang điểm đ nh gi sẹo Vancouver(Vancouver scar scale) – VSS của Sullivan n m 199036 bao gồm:

Bảng 1.1 hang điểm sẹo Vancouver

Sắc tố sẹo (để tránh nhầm lẫn với tình trạng mạch máu của sẹo, sẹo cần

được đ nh gi m u sắc sau khi ấn kính)

Sẹo gây co kéo, hạn chế v n động (co kéo) 5

Mạch máu sẹo (đ nh gi hi sẹo ở trạng th i b nh thường khi không ấn

kính hoặc đ nh gi t nh trạng t i tưới máu sẹo sau khi ấn kính)

Độ dày sẹo (dùng thước đo vuông góc khoảng cách từ vùng rìa đến

đỉnh cao nhất của sẹo)

1.3 Tổng quan về vitamin D

1.3.1 Chuyển hóa vitamin D

Vitamin D là tên gọi chung của nhóm chất có hoạt tính sinh học tan trongdầu và acetone là cholecalciferol Trong cơ thể, vitamin D tồn tại ở hai dạng chínhvitamin D2 (ergoca cifero VD2) v vitamin D3 (cho eca cifero VD3) Cường

độ tia UVB phụ thuộc v o vĩ độ, và sắc tố da được x c định bởi melanin là nhữngyếu tố quyết định chính của việc sản xuất VD3 1,25-dihydroxyvitamin D3(1,25(OH)2D3) và 1,25-dihydroxyvitamin D2 (1,25(OH))2D2), có hoạt tính sinh họctương đương hi iên ết với VDR Nguồn cung cấp vitamin D chủ yếu cho cơ thể

là tổng hợp vitamin D3 ở da, chiếm 90 – 95% tổng thu nh p vitamin D của cơ thể.Nguồn cung cấp thứ yếu là thức n chiếm 5 – 10% tổng thu nh p của cơ thể, phầnlớn là vitamin D2.38

Vitamin D được biết đến nhiều nhất với công dụng điều hòa cân bằng nộimôi canxi (Ca2+) và phốt pho (Pi) thông qua các hoạt động không qua gen nhanhchóng bằng cách báo hiệu s hấp thụ Ca2+ và Pi ở ruột để duy trì cân bằng nội môi

Ca2+ v xương VDR có thể kích hoạt hoặc ức chế biểu hiện gen, có thể ức chế s

t ng sinh tế bào, kích thích biệt hóa và ức chế miễn dịch thích ứng trong khi thúcđẩy miễn dịch bẩm sinh.38

Vitamin D được chuyển đổi thành dạng hoạt động sinh học của nó bằng cáchhydroxy hóa theo hai bước:

+ Bước 1: Hydroxyl hóa của carbon tại vị trí 25 chủ yếu ở gan để tạo thành25-hydroxyvitamin D (25-(OH)-D) Đây dạng ưu h nh chính của vitamin Dtrong tuần hoàn và có thời gian bán hủy từ 15 đến 45 ngày Nồng độ 25-(OH)-Dhuyết thanh t ng tương ứng với mức tổng hợp tại da và ượng nh p vitamin D từchế độ n do đó 25-(OH)-D là chỉ điểm tốt nhất về tình trạng vitamin D trong cơthể.39

+ Bước 2: Trải qua 1α-hydroxyl hóa bởi CYP27B1 để tạo thành dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D) Nồng độ 1,25-(OH)2-D được điều hoà tại th nthông qua cơ chế điều ho ngược âm tính Nồng độ 1,25-(OH)2-D trong máukhoảng 40 pg/mL (100 nM) 1,25-(OH)2-D tồn tại trong thời gian ngắn sau đónhanh chóng chuyển hoá bởi men 24-hydroxylase Thời gian bán hủy của 1,25-(OH)2-D là 15 giờ Tổng hợp 1,25-(OH)2-D t ng ên hi ượng Ca2+ v ượng Pihuyết tương thấp và giảm sản xuất 1,25-(OH)2-D khi nồng độ Pi huyết tương cao do

1,25-tế b o xương sản xuất yếu tố t ng trưởng nguyên bào sợi Qu tr nh n y được điều

hoà bởi hormone tuyến c n giáp là parathyroid hormone (PTH) và hormone tuyếnyên.40

Mặc dù phản ứng sau chủ yếu xảy ra trong ống th n gần nhưng enzym n ycũng được tìm thấy ở một số vị trí ngoài th n, bao gồm tế bào lympho T và B.KALT bao gồm t p hợp tế bào lympho, CYP27B1 có thể hiện diện trong KALT.41

Vitamin D phát huy tác dụng sinh học của nó thông qua các hoạt động gen

và không qua gen Nó liên kết với VDR, một yếu tố phiên mã liên kết DNA từ siêu

họ của các thụ thể nhân hormone steroid (Hình 1.2) Khi vitamin D liên kết vớiVDR, một phức hợp dẫn truyền tín hiệu hoạt động bao gồm vitamin D phối hợp vớiVDR v retinoid X (RXR) được hình thành VDR – RXR heterodimer có thể nh n

ra VDRE trên c c gen điều chỉnh vitamin D và có các hiệu ứng di truyền, với hàngnghìn VDRE v h ng tr m gen chứa VDRE đã được x c định.42

CYP27B1 có thể được biểu hiện bởi các tế bào lympho trong KALT dẫn đếnsản xuất vitamin D cục bộ sau đó có thể phát huy tác dụng bộ gen thông qua tínhiệu VDR trên các tế bào giống ESC biểu hiện VDR trong KALT

Hình 1.2 Quá trình hấp thu vitamin D và chuyển hóa vitamin D

(Nguồn: Holick M F (2007), "Optimal vitamin D status for the prevention and treatment of osteoporosis", Drugs Aging, 24 (12), pp 1017-29)

1.3.2 Chức năng của vitamin D

Vitamin D đóng vai trò quan trọng trong hầu hết các hệ cơ quan của cơ thể,bao gồm40:

+ Duy trì hằng định nội môi: điều hoà cân bằng nồng độ Ca2+ và Pi là mộttrong những chức n ng chính của vitamin D Tại xương vitamin D tạo s khoáng

ho v huy động Ca2+ và Pi từ các vị trí h c nhau đến bề mặt xương Khi mộtngười bị thiếu hụt vitamin D, hấp thụ Ca2+ và Pi ở ruột sẽ giảm đi nồng độ Ca2+trong huyết thanh giảm và gây kích thích tiết PTH bù trừ T ng nồng độ PTH giúpduy trì nồng độ Ca2+ máu bằng c ch t ng sản xuất 1,25-(OH)2-D tại th n, kích thíchtái hấp thu Ca2+ và bài tiết Pi của ống th n và của ruột, kích hoạt hoạt tính của hủycốt b o m t ng vòng quay Ca2+ ở xương v gây mất xương oãng xương 40

+ Tại hệ thần inh trung ương vitamin D góp phần trong s phát triển cấutrúc và chức n ng của não bộ.40

+ Tại hệ tim mạch, vitamin D góp phần t ng sinh cơ trơn mạch máu, cânbằng Ca2+ điều hoà phản ứng viêm v điều hoà hệ renin-angiotensin Thiếu vitamin

D có thể làm nặng các bệnh lý mạch vành và thiếu hụt âu d i có nguy cơ đột quỵ vàgia t ng tỉ lệ tử vong liên quan bệnh lý tim mạch.40

+ Tại da, vitamin D có chức n ng c n tiết Tế bào tạo sừng bộc lộ (OH)2-D và 1-hydroxylase có thể tổng hợp 1,25-(OH)2-D tại chỗ t ng cường đ pứng miễn dịch, giảm viêm, hạn chế tổn thương DNA do tia UV v hạn chế quátrình chết tế bào, diệt các tác nhân gây bệnh tại chỗ.40

25-1.3.3 Nồng độ vitamin D huyết thanh

Nồng độ vitamin D huyết thanh được đ nh gi d a theo phân loại của Holick(2007)43:

1.4 Vai trò của vitamin D trong sẹo lồi

Hình 1.3 Vai trò của vitamin D trong cơ chế bệnh sinh sẹo lồi

1.4.1 Vitamin D và sự hình thành nguyên bào sợi sẹo lồi

Những người bị sẹo lồi có nhiều khả n ng thiếu vitamin D (VDD) t nghuyết p v người có phân oại da tối màu Cả VDD v t ng huyết p cũng phổbiến hơn ở nhóm dân số da tối màu.11

Nguồn chính của vitamin D xuất phát từ việc tiếp xúc với ánh sáng mặt trời,với sắc tố da là yếu tố quyết định chính trong việc giảm s xâm nh p của tia UVB,dẫn đến giảm tổng hợp VD3 ở da (Hình 1.3) Những người da rất tối m u như dân

số Châu Phi, có thể có hệ số chống nắng ên đến 15, yếu tố này hấp thụ tới 99% bức

xạ UVB, từ đó giảm tổng hợp VD3 ên đến 99%, vì v y làm t ng tính nhạy cảm vớiVDD.44

Các nguyên bào sợi sẹo lồi cho thấy s t ng sinh giảm hi đ p ứng với điều trịVD3 phụ thuộc vào liều ượng, với biểu hiện collagen loại I giảm ba lần trong các mẫuđược điều trị, ủng hộ cho ảnh hưởng của VD3 đối với s thoái triển của sẹo lồi.45

Theodõi điều trị, kiểu biểu hiện gen của yếu tố chống apoptotic Bcl-2 giảm đ ng ể theo

thời gian, và sau 24 giờ, mức caspase-3 pro-apoptotic t ng gấp 5 lần (Hình 1.3) Tácdụng của vitamin D đối với Bcl-2 và caspase-3 là có liên quan vì nguyên bào sợi sẹolồi đã t ng hả n ng chống lại quá trình chết tế bào so với nguyên bào sợi da bìnhthường.45

Thụ thể vitamin D (VDR) hoạt động như một chất điều hòa âm tính của tínhiệu TGF-β1/Smad (Hình 1.3) VDR làm giảm độ nhạy cảm của nguyên bào sợi vớiTGF-β1 ở bệnh nhân xơ cứng toàn thân, và việc kích hoạt VDR bằng paricalcitollàm giảm tác dụng kích thích của TGF-β1 trên nguyên bào sợi do đó ức chế sảnxuất collagen và biệt hóa nguyên bào sợi Hơn nữa parica cito m t ng s hìnhthành VDR và phức hợp Smad3 được phosphoryl hóa, ức chế hoạt động phiên mãSmad mà quá trình này điều chỉnh s biểu hiện của các gen tiền sợi (profibrotic)khác nhau, bao gồm MMPs, các proteoglycan khác nhau, integrins và chất hoạt hóaplasminogen Các gen cho chất hoạt hóa p asminogen v VDR đã được xác định làcác gen nhạy cảm với sẹo lồi.46

S biểu hiện của VDR thấp hơn đ ng ể trong tế bào lympho máu ngoại vicủa những người mắc sẹo lồi Tế bào giống ESC trong KALT cũng biểu hiện VDRngoài các thành phần của RAS.46

Khi liên kết với VDR c c t c động gen của sẹo lồi có thể điều chỉnh s biểuhiện của các gen điều hòa EMT, endo-MT và s t ng sinh v biệt hóa tế bào sau đó,

vì v y có thể góp phần vào s hình thành nguyên bào sợi sẹo lồi và nguyên bào sợi

cơ thông qua trung gian tế bào gốc trung mô, trong sẹo lồi27 (Hình 1.3)

1.4.2 Vitamin D và hoạt động của hệ renin-angiotensin

Mối liên hệ giữa RAS v xơ hóa mô đã được nghiên cứu rộng rãi ATII đượcbiết là nguyên nhân gây ra quá trình tái tổ chức sợi trong một số hệ thống cơ quanthông qua tín hiệu ATIIR1, dẫn đến xơ hóa th n, tim, bệnh bụi phổi silic và bệnhbụi phổi ami ng.47 Cơ chế dẫn đến mối liên hệ giữa hoạt động RAS v xơ hóa đượccho do t ng biểu hiện TGF-β1 do ATII,48

một chất đóng vai trò trung tâm trongquá trình tạo sợi48 (Hình 1.3) Điều trị bằng thuốc chẹn ATIIR1 làm giảm đ ng ể

độ cứng và tính tạo mạch của các sang thương sẹo lồi và sẹo ph đại Quan sát này

cùng với s cải thiện các sẹo lồi sau hi điều trị bằng enalapril liều thấp, một chất

ức chế men chuyển, củng cố thêm vai trò của RAS trong sẹo lồi (Hình 1.3).49

Thiếu vitamin D m t ng hoạt động của RAS và làm trầm trọng thêm cáctình trạng t ng xơ hóa như xơ phổi; điều n y cũng có thể xảy ra trong sẹo lồi Hơnnữa, s ức chế RAS bằng cách kích hoạt VDR đã được quan sát trong ống nghiệm

và trên người,50 cho thấy vitamin D hoạt động như một chất ức chế RAS nội sinh(Hình 1.3).51 Thông qua s gia t ng biểu hiện TGF-β và tác dụng kích thích của nóđối với s biệt hóa nguyên bào sợi và lắng đọng ECM, hoạt động RAS t ng cao vàcuối cùng gây ra xơ hóa mô thông qua con đường tín hiệu TGF-β (Hình 1.3) Ngoài

ra VDR tương t c với Smad3 để tạo thành phức hợp VDR-Smad3,52 tiếp tục chỉ rarằng VD3 tương t c với con đường tín hiệu TGF-β thông qua VDR

Chun và cộng s cho thấy VD3 điều hòa âm tính và tr c tiếp phiên mã genrenin, thông qua quá trình trung gian VDR (Hình 1.3), và chuột không có VDR sảnxuất nhiều ATII huyết tương t ng huyết áp và có hành vi uống bất thường.50

1.4.3 Vitamin D và cơ chế tăng huyết áp trong sẹo lồi

T ng huyết p có iên quan đến nguy cơ khởi phát của bệnh Cải thiện sangthương sẹo lồi ở bệnh nhân t ng huyết p đã được quan s t sau hi điều trị bằngthuốc chống t ng huyết áp, chẳng hạn như thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹnkênh canxi Rối loạn chức n ng nội mô cũng xảy ra trong t ng huyết áp, có thểtham gia v o cơ chế bệnh sinh của sẹo lồi v có iên quan đến xơ hóa phổi, gan, tim

và th n.53

Trong sẹo lồi có s mất cân bằng giữa tổng hợp và thoái hóa ECM tạo điềukiện cho qu tr nh xơ hóa Những người t ng huyết áp có s gia t ng của chất ứcchế mô metalloproteinase-1 (TIMP-1), một chất trung gian quan trọng của cấu trúcECM Điều thú vị là các nguyên bào sợi của sẹo lồi cũng có mức TIMP-1 t ng caoTIMP-1 ức chế enzyme matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) là chất chịu tráchnhiệm phân hủy collagen loại 1 Nồng độ cao của TIMP-1, một chất ức chế MMP-1được thấy trong bệnh t ng huyết áp và nguyên bào sợi sẹo lồi, có thể làm giảm sluân chuyển của collagen loại 1, là loại thường có số ượng nhiều hơn trong STSL