Từ đó giảm tỷ lệ mắc mới củacận thị đang gia tăng nhanh trên toàn cầu, giảm tỷ lệ cận thị cao và các biến chứngliên quan đến cận thị gây ảnh hưởng đến cuộc sống của khoảng từ 23% đến 66
CẬN THỊ
Cận thị là tật khúc xạ khi những tia sáng song song với trục thị giác đi vào mắt hội tụ trước võng mạc khi mắt ở trạng thái không điều tiết Điều này thường do trục trước sau của nhãn cầu quá dài nhưng cũng có thể do giác mạc hay thủy tinh thể quá cong làm tăng công suất quang học của nhãn cầu hoặc do cả hai yếu tố trên 1,13
(Nguồn: American Academy of Ophthalmology, Myopia, Gregory I.O, 2023) 14
1.1.2 Một số thuật ngữ của cận thị
Theo IMI (Viện Cận thị Quốc tế), các thuật ngữ liên quan đến cận thị đƣợc định nghĩa thống nhất nhƣ sau 13,15
1.1.2.1 Phân loại cận thị theo định tính
- Cận thị do khúc xạ: Tật khúc xạ đƣợc đặc trƣng bởi sự thay đổi cấu trúc hoặc vị trí của ảnh tạo bởi các thành phần của mắt nhƣ giác mạc và thủy tinh thể.
- Cận thị trục: là cận thị chủ yếu do độ dài trục nhãn cầu dài hơn bình thường.
- Cận thị thứ phát là cận thị do một nguyên nhân cụ thể gây ra (ví dụ nhƣ bệnh của giác mạc hay một hội chứng lâm sàng toàn thân).
1.1.2.2 Phân loại cận thị theo định lƣợng
Cận thị: là tình trạng khúc xạ cầu tương đương của mắt ≥ - 0,5 D khi mắt ở trạng thái không điều tiết.
Cận thị cao: tình trạng khúc xạ cầu tương đương của mắt ≥ - 6,00 D khi mắt ở trạng thái không điều tiết.
Cận thị thấp: là tình trạng khúc xạ cầu tương đương của mắt ≥ - 0,50 D và < - 6,00 D khi mắt ở trạng thái không điều tiết.
Tiền cận thị: là tình trạng khúc xạ trong khoảng ≤ + 0,75 D và < - 0,50 D ở trẻ em.
Viện Cận thị Quốc tế đề xuất tật khúc xạ có độ khúc xạ tương đương cầu ≥ - 6,00 D là ngƣỡng phân biệt giữa cận thị cao và cận thị thấp 13,15
1.1.3 Đặc điểm dịch tễ học của cận thị
Theo kết quả một nghiên cứu cắt ngang, tổng quan tài liệu có hệ thống các dữ liệu từ năm 1995 về cận thị trên toàn cầu 4 cho thấy: năm 2000, số người cận thị khoảng 1,4 tỷ người (chiếm khoảng 22,9% dân số toàn cầu), đến năm 2010 con số này tăng lên 1,95 tỷ người (chiếm 28,3% dân số toàn cầu), đến năm 2020 có khoảng 2,6 tỷ người Số liệu này được dự báo tăng lên vào năm 2030 khoảng 3,36 tỷ (39,9% dân số toàn cầu); đến năm 2040 con số này vào khoảng 4,08 tỷ (45,2% dân số toàn cầu) và đến năm 2050 số người mắc cận thị vào khoảng 4,75 tỷ người,chiếm 49,8% dân số toàn cầu, tức là vào năm 2050 khoảng một nửa dân số toàn cầu mắc cận thị 4 Theo tác giả này, năm 2000, trong khi số hiện mắc cận thị trên toàn thế giới khoảng 23%, cận thị cao 2,2%, dự đoán đến năm 2050, có 50% dân số toàn cầu cận thị và 10% dân số toàn cầu mắc cận thị cao; tương ứng tỷ lệ cận thị tăng gấp 2 lần, tỷ lệ cận thị cao tăng gần 5 lần, đặc biệt số người bị giảm thị lực do cận thị cao đƣợc dự đoán tăng gấp 7 lần từ năm 2000 đến năm 2050, và cận thị sẽ trở thành nguyên nhân hàng đầu mù vĩnh viễn trên thế giới 4
Biểu đồ 1.1 Cận thị trên thế giới từ năm 2000 đến năm 2050.
(Nguồn: WHO, The impact of myopia and high myopia, 2015) 16
Biểu đồ 1.2 Cận thị cao trên thế giới từ năm 2000 đến năm 2050.
(Nguồn: WHO, The impact of myopia and high myopia, 2015) 16 Tại các nước Châu Á và Đông Nam Á, tỷ lệ mắc cận thị ngày càng cao trong nhiều thập kỷ qua Đặc biệt, tỷ lệ này khoảng 80 - 90% và các bệnh lý đe dọa thị giác không hồi phục liên quan đến cận thị, chiếm khoảng 10% - 20% ở những người hoàn thành chương trình trung học ở cộng đồng dân cư Trung Quốc 17,18
Các nghiên cứu riêng lẻ cho thấy sự khác biệt khá lớn về tỷ lệ cận thị giữa các vùng (nông thôn và thành thị) và các dân tộc ở các vùng lãnh thổ khác nhau Ví dụ, tỷ lệ cận thị ở người Đông Á cao hơn so với người da trắng ở độ tuổi tương tự gấp khoảng 2 lần 19 Tỷ lệ cận thị cao hơn ở các thành phố Đông Á, nhƣ Trung quốc, Đài Loan, Singapore tăng nhanh và đặc biệt cao hơn các vùng khác dường như liên quan đến áp lực giáo dục ngày càng tăng, kết hợp với những thay đổi trong phong cách sống, đã làm giảm thời gian trẻ em đƣợc tham gia các hoạt động ngoài trời 19
Hình 1.2 Phân bố địa lý tỷ lệ cận thị trên thế giới năm 2010 và dự đoán đến năm 2050
(Nguồn: Ophthalmology, Brien AH và cs, 2016) 4
Tại Việt Nam, theo báo cáo về công tác phòng chống mù lòa năm 2014 của Đỗ Như Hơn, cho thấy tỷ lệ mắc tật khúc xạ học đường chiếm khoảng 40% - 50% ở học sinh thành phố và 10% - 15% học sinh nông thôn Một nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 7217 học sinh năm 2019 đại diện cho khu vực thành phố và nông thôn; đại diện cho các bậc học, mô tả thực trạng cận thị ở học sinh tại 4 tỉnh (Hà Nội, Yên Bái, Hà Tĩnh và Cần Thơ) của tác giả Nguyễn Thị Huyền cho thấy tỷ lệ học sinh cận thị chiếm 32,8%, tăng dần theo bậc học (tiểu học: 21,6 %, trung học cơ sở: 34,5%, trung học phổ thông: 41,9%, ở thành phố cao hơn so với nông thôn (42,4% so với 22,9%) 20 Kết quả nghiên cứu thực trạng cận thị tại thành phố Điện Biên Phủ của Trần Đức Nghĩa 11 , tỷ lệ cận thị ở học sinh tiểu học là 17,2%, tỷ lệ mắc cận thị cao nhất gặp ở dân tộc Kinh, 19%; thấp nhất ở dân tộc Thái là 7,7% vào năm 2019.
Thông thường, cận thị có thể bắt đầu từ 5 - 6 tuổi, tiến triển -5,0 đến -6,0 Diop ở độ tuổi từ 11 đến 13 tuổi Sau đó, độ cận thị tăng lên -8,0 đến -10,0 Diop ở độ tuổi từ 17 - 18 tuổi, trước khi nó chững lại ở mức khoảng -12,0 đến -14,0 Diop vào đầu những năm 20 tuổi Cận thị hiếm khi vƣợt quá -16 Diop Mức độ tiến triển trung bình ở trẻ em Châu Á là -0,82 Diop, ở trẻ em da trắng -0,55 Diop mỗi năm. Cận thị khởi phát càng sớm thì tiến triển càng nhanh, càng về sau càng có nguy cơ cận thị cao Do đó, trì hoãn khởi phát cận thị và kiểm soát tiến triển của cận thị ở trẻ em trong độ tuổi đi học là chìa khóa để giảm độ cận thị cao sau này 19,21,22
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, cận thị hiện là nguyên nhân hàng đầu gây mù lòa có thể phòng ngừa đƣợc ở trẻ em và thanh thiếu niên; và là nguyên nhân thứ hai gây mù lòa trên thế giới, điều này khiến cận thị trở thành một vấn đề sức khỏe cộng đồng cấp bách toàn cầu 4,8
1.1.4 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ của cận thị
Nguyên nhân của cận thị hiện nay chƣa đƣợc xác định rõ ràng.
1.1.4.2 Vai trò của trạng thái Bật và Tắt kênh thị giác
Trạng thái Bật hay Tắt kênh thị giác bắt nguồn tại khe sinap giữa thế bào cảm thụ ánh sáng và tế bào lưỡng cực tương ứng trong tiếp nhận và phản hồi ánh sáng Các bằng chứng liên quan đến việc đột biến gen, can thiệp bằng dƣợc phẩm,điều khiển thời gian, cường độ ánh sáng xung quanh được tác động một cách gián đoạn hay tăng cường đến trạng thái Bật hoặc Tắt kênh thị giác, có thể có những ảnh hưởng khác nhau trên mắt chính thị và gây sự biến đổi cảm nhận thị giác trong tiến triển tật khúc xạ 13
Một loạt các bài báo gần đây nhất của phòng thí nghiệm Schaeffel 23 , các tác giả đã nghiên cứu tác động của năng lƣợng kích thích thị giác với trạng thái Bật hoặc Tắt kênh thị giác trên độ dày hắc mạc, đây là một yếu tố tiên đoán trực tiếp với tiến triển tật khúc xạ Ngoài ra họ nghiên cứu những sự thay đổi liên quan với sự phóng thích Dopamine ở võng mạc - một yếu tố quan trọng trong dòng tín hiệu điều khiển cho sự phát triển của nhãn cầu, phụ thuộc vào con đường hoạt động Bật của kênh này Các phát hiện ban đầu được tìm thấy cả ở Người và Gà, kích thích Bật làm tăng độ dày hắc mạc, trong khi kích thích Tắt làm hắc mạc mỏng đi Ở Gà, kích thích Bật cũng liên quan đến việc tăng phóng thích Dopamine nhiều hơn so với kích thích Tắt Một phát hiện bất ngờ khác ở Gà, khi thời gian can thiệp dài hơn, cả kích thích Bật và Tắt đều liên quan đến tăng khả năng cận thị, mặc dù so với kích thích Tắt, thì kích thích Bật làm tăng phóng thích Dopamine - một yếu tố ức chế cận thị đã được biết đến từ trước.
1.1.4.3 Đồng hồ sinh học và sự tiến triển của khúc xạ
Nghiên cứu quá trình phát triển của nhãn cầu cho thấy ảnh hưởng của sự dao động hoạt động trong ngày có liên quan đến sự phát triển của nhãn cầu và khúc xạ. Trong quá trình phát triển của chiều dài trục nhãn cầu và độ dày hắc mạc, khi nhịp sinh học bị thay đổi bởi các điều kiện thị giác sẽ cản trở sự phát triển khúc xạ một cách bình thường của nhãn cầu Điều này cho thấy, nhịp sinh học có vai trò quan trọng trong việc khởi phát và tiến triển các tật khúc xạ 13,24
Nghiên cứu cho thấy rằng nhịp sinh học đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển bình thường của thị giác, việc duy trì nhịp độ ban ngày bình thường là nền tảng cho quá trình phát triển khúc xạ bình thường của mắt.
Những con chuột bị loại bỏ gen Bmal1 chuyên biệt ở võng mạc, bị cận thị với sự kéo dài tổng thể trục nhãn cầu và khoang pha lê thể Những thay đổi này mô phỏng các phát hiện quan trọng thường thấy ở người cận thị.
Hình 1.3 Minh họa so sánh sự biến đổi giải phẫu ở mắt chuột.
Bmall1 fl/fl : nhóm chứng; rBmall1: loại bỏ gen Bmall1, cho thấy tăng chiều dài trục nhãn cầu, chủ yếu tăng kích thước đồng tử thước thủy tinh thể và khoang pha lê thể.
(Nguồn: PLoS One, Stone RA và cs, 2019) 24
CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA ATROPINE TRONG CẬN THỊ
Công thức hóa học của Atropine là C 17 H 23 NO 3 Atropine là chất đối kháng, cạnh tranh gắn kết với Acetylcholine tại thụ thể Muscarinic của hệ thống Cholinergic có hồi phục không chọn lọc Nó liên kết cả 5 loại thụ thể Muscarinic từ M1 đến M5 Các thụ thể Muscarinic này kết hợp với G-protein (G - Protein Couple Receptor) 34 Thuộc tính cạnh tranh gắn kết thụ thể Muscarinic của Atropine không gây phản ứng hóa học với Acetylcholine hoặc ảnh hưởng đến sự giải phóng hay tốc độ thủy phân của Acetylcholine, nghĩa là Atropine không can thiệp vào việc phóng thích Acetylcholine ở đầu dây thần kinh 49
Các nghiên cứu về dƣợc động học của Atropine cho thấy lƣợng thuốc đƣợc chuyển hóa bằng cách thủy phân, đặc biệt là ở gan và 13% - 50% phân tử đƣợc bài tiết không bị biến đổi trong nước tiểu Tác động dược lý của Atropine bắt đầu sau
48 phút đến 120 phút từ khi sử dụng và kéo dài từ 7 ngày đến 14 ngày 34
Một nghiên cứu trên thỏ, sau 5 giờ tra thuốc, nồng độ Atropine đƣợc ghi nhận cao nhất trong kết mạc và giảm dần ở các phần sau của nhãn cầu, nồng độ trong giác mạc và củng mạc là tương đương nhau theo cách khuếch tán Sau 24 giờ có sự đảo ngƣợc radiance nồng độ Atropine trong các tổ chức của nhãn cầu, cao nhất ở củng mạc và kế tiếp là võng mạc Sau 3 ngày, sinh khả dụng của Aropine với nồng độ cao gấp 2 lần so với ái lực liên kết ở hầu hết các mô của nhãn cầu 50
1.2.2 Cơ chế tác dụng của Atropine đối với kiểm soát cận thị
Can thiệp dƣợc lý tại chỗ đƣợc sử dụng phổ biến nhất để kiểm soát cận thị hiện nay là Atropine Thuốc nhỏ mắt Aropine đã đƣợc sử dụng rộng rãi trong các thử nghiệm lâm sàng ở nồng độ từ 0,01% đến 1,0%, cho thấy hiệu quả làm chậm tiến triển cận thị và chậm kéo dài trục nhãn cầu theo cách phụ thuộc vào liều lƣợng.
Tuy nhiên, cho đến nay, cơ chế tác dụng của Atropine vẫn chƣa đƣợc xác định rõ ràng 2
1.2.2.1 Giả thuyết dựa vào cơ chế điều tiết
Các nghiên cứu trước đây sử dụng các thuốc liệt thể mi mạnh như Atropine 1%, nhỏ hằng ngày đã tỏ ra có hiệu quả trong việc làm chậm tiến triển cận thị 3 Việc sử dụng Atropine dựa trên giả thuyết rất thông dụng về vai trò điều tiết, điều tiết quá mức là nguyên nhân gốc của cận thị Có lẽ điều tiết tạo một lực trên nhãn cầu, quá mức chịu đựng của củng mạc dẫn tới việc kéo dài trục nhãn cầu.
Bằng chứng sau đó chứng minh rằng Atropine có thể tác dụng qua con đường không điều tiết, mặc dù Atropine là thuốc gây liệt điều tiết Khác với mắt của động vật có vú, mắt của gia cầm, cơ thể mi chỉ có các thụ thể Nicotinic mà không có thụ thể Muscarinic Atropine có thể có tác dụng ở liều tương đối thấp hơn, thông qua các thụ thể M1, M4 ở võng mạc, không phải thông qua hệ thống điều tiết 51
1.2.2.2 Atropine tác động thông qua các thụ thể
Đối kháng cạnh tranh với Acetycholine tại các thụ thể Muscarinic
Atropine hoạt động nhƣ một chất đối kháng cạnh tranh với Acetylcholine có hồi phục tại các thụ thể Muscarinic từ M1 đến M5, phát huy tác dụng kiểm soát tiến triển cận thị của nó chủ yếu thông qua hệ Muscarinic 52
Các thụ thể Muscarinic thuộc về siêu họ của các thụ thể kết hợp với G- Protein Couple Receptor (GPCR), hiện diện ở cả tế bào thần kinh và tế bào không phải tế bào thần kinh trong nhãn cầu Ở động vật có vú, các thụ thể Muscarinic đƣợc phân bố rộng rãi trong các mô mắt khác nhau nhƣ giác mạc, mống mắt, thể mi và cơ thể mi, biểu mô của thủy tinh thể, võng mạc (trong tế bào Amacrine), tế bào biểu mô sắc tố võng mạc, hắc mạc và củng mạc (trong nguyên bào sợi củng mạc) 34
Tác động không qua thụ thể Muscarinic: các nghiên cứu đã đề cập đến giả thuyết khác là Atropine có thể tương tác một cách trực tiếp hoặc gián tiếp với các thụ thể không phải Muscarinic, tác động đến tất cả các mô của nhãn cầu.
+ Thụ thể γ-Aminobutyric Acid Recepor (GABA-R) 53 , thụ thể này thuộc gia đình G-Protein Couple Receptor (GPCR) 54
+ Thụ thể Tyrosine Kinase (RTKs) trong các mô mắt khác nhau Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là thành viên của họ Tyrosine Kinase, điều khiển tăng sinh tế bào của nguyên bào sợi củng mạc sơ cấp thông qua con đường tín hiệu nội bào liên quan đến hoạt hóa Protein Kinase bằng Mitogen Atropine đƣợc cho là ức chế hoạt động của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) ở nguyên bào sợi củng mạc sơ cấp 55
1.2.2.3 Tác động của Atropine theo vị trí mục tiêu tiềm năng
Một số các cơ chế sinh học nhƣ rối loạn chức năng của dẫn truyền tín hiệu võng mạc để đáp ứng với các tín hiệu môi trường; vai trò của biểu mô sắc tố trong việc chuyển tiếp các tín hiệu điều hòa tăng trưởng từ võng mạc đến củng mạc thông qua hắc mạc, giảm độ dày hắc mạc và làm mỏng củng mạc do quá trình tái tổ hợp của chất nền ngoại bào 56 , đã đƣợc nghiên cứu là các cơ chế gây nên cận thị. Atropine có thể kiểm soát quá trình tiến triển cận thị thông qua việc điều chỉnh các cơ chế sinh học này và chủ yếu nhắm vào võng mạc, biểu mô sắc tố, hắc mạc và củng mạc 57
Hình 1.4 Sơ đồ đường truyền tín hiệu trung gian phát triển cận thị
(Nguồn: Eye Contact Lens, Upadhyay A, 2020) 25
1.2.2.4 Tác động của Atropine tại võng mạc
Atropine tác động thông qua Dopamine
Atropine tác động lên tế bào Amacrine võng mạc Amacrine là tế bào thần kinh của lớp rối trong ở võng mạc, có chức năng dẫn truyền các xung động thần kinh từ tế bào cảm thụ ánh sáng Các tế bào này có khả năng tổng hợp và giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh tham gia vào quá trình truyền tín hiệu võng mạc - củng mạc 54
Khi Atropine cạnh tranh Acetylcholine tại thụ thể Muscarinic trên tế bàoAmacrine làm giải phóng Dopamine, đây là chất dẫn truyền thần kinh có vai trò làm chậm tiến triển cận thị 49 Atropine cũng đã đƣợc chứng minh có làm tăng độ dày của hắc mạc 58 với cơ chế được giải thích là thông qua giải phóng Dopamine, tương quan với làm chậm phát triển chiều dài trục nhãn cầu 59
Atropine giải phóng Dopamine vào không gian ngoại bào và pha lê thể ức chế các quá trình truyền tín hiệu võng mạc liên quan đến sự dãn dài trục nhãn cầu ức chế tiến triển cận thị 34
Dopamine phát huy tác dụng nhƣ yếu tố nhịp sinh học, có vai trò rất quan trọng trong điều hòa nhịp sinh học Sự thay đổi nồng độ Dopamine trong ngày có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của mắt sau khi sinh bao gồm sự thay đổi về chiều dài trục, độ dày hắc mạc, độ sâu buồng pha lê thể và độ sâu tiền phòng 60
TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ATROPINE NỒNG ĐỘ THẤP
1.3.1 Nghiên cứu Atropine nồng độ thấp trên thế giới
Nghiên cứu Atropine for the Treatment of Myopia (ATOM 1) 3 , nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm đối chứng trên 346 trẻ, đánh giá hiệu quả kiểm soát tiến triển cận thị của thuốc nhỏ mắt Atropine 1% so với nhóm đối chứng sử dụng giả dƣợc Kết quả của nghiên cứu sau 2 năm cho thấy sự khác biệt trên yếu tố thay đổi độ khúc xạ -0,92 D (ktc 95% từ -1,10 đến -0,77), trên yếu tố chiều dài trục nhãn cầu dài trục nhãn cầu 0,40 mm ( ktc 95% từ 0,35 đến 0,45) của nhóm sử dụng Atropine 1% so với nhóm dùng giả dƣợc Tuy nhiên, hạn chế của nghiên cứu này là chƣa đánh giá đƣợc thay đổi khúc xạ sau khi ngừng điều trị bằng Atropine cũng nhƣ tác dụng của thuốc nhƣ thế nào sau 2 năm điều trị Việc sử dụng Atropine 1% gây ra một số tác dụng phụ nhƣ nhìn gần mờ do liệt thể mi, chói do đồng tử dãn.
Do đó, nghiên cứu ATOM 2 đƣợc thực hiện tiếp theo và nhóm giả dƣợc đƣợc chọn làm nhóm đối chứng của nghiên cứu.
Nghiên cứu Atropine for the Treatment of Myopia 2 (ATOM 2) 36,48 là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đầu tiên khởi nguồn cho chiến lƣợc sử dụng Atropine nồng độ 0,01% kiểm soát tiến triển cận thị Nghiên cứu đƣợc thực hiện trên 400 trẻ em cận thị có độ tuổi từ 6 đến 12 tuổi, cận thị lớn hơn -2.00 D, đƣợc chọn ngẫu nhiên ở Singapore theo dõi trong 5 năm gồm 3 giai đoạn Đến cuối nghiên cứu, tiến triển cận thị và chiều dài trục nhãn cầu là thấp nhất trong nhóm nhỏ mắt Atropine 0,01% (-1,38 ± 0,98 D; 0,75 ± 0,48 mm) so sánh với nhóm 0,1% (-1,83 ± 1,16 D, p
Không có sự khác biệt có ý nghĩa trong sự gia tăng chiều dài trục nhãn cầu trong cả 3 nhóm tại thời điểm bắt đầu giai đoạn 3 (p = 0,653) Tuy nhiên vào cuối giai đoạn 3, chiều dài trục nhãn cầu tăng trung bình trong nhóm 0,01% (0,19 ± 0,18 mm) là ít hơn đáng kể so với nhóm 0,1% (0,24 ± 0,21 mm) và 0,5% (0,26 ± 0,23 mm) Chiều dài trục nhãn cầu tăng trung bình trong 5 năm là 0,75 ± 0,48 mm, 0,85 ± 0,53 mm và 0,87 ± 0,49 mm tương ứng với nhóm 0,01%, 0,1% và 0,5%.
Kết quả của nghiên cứu này cho thấy hiệu quả tối ƣu của Atropine nồng độ 0,01% trong cân bằng giữa tác dụng điều trị và tác dụng phụ Các kết quả này đã chuyển đổi mô hình quản lý kiểm soát tiến triển cận thị bằng Atropine sang nồng độ thấp, dung nạp tốt và tỷ lệ tiến triển dội ngƣợc sau ngƣng thuốc thấp Tuy nhiên, nghiên cứu này thiếu nhóm đối chứng và vẫn tồn tại các câu hỏi chƣa đƣợc trả lời về tác dụng lâu dài, nồng độ hiệu quả tối ƣu của Atropine sử dụng tại chỗ.
1.3.1.2 Nghiên cứu của tác giả Lee
Nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu năm 2006 của tác giả Lee và cộng sự 83 , đƣợc thực hiện trên 57 đối tƣợng cận thị tuổi từ 6 đến 12 tuổi, có độ khúc xạ từ -0,5 đến -5,50 D, phân vào hai nhóm: sử dụng Atropine 0,05% và nhóm không sử dụng thuốc Đây là nghiên cứu đầu tiên báo cáo về hiệu quả của Atropine nồng độ 0,05% trong kiểm soát tiến triển cận thị Trung bình thay đổi độ khúc xạ sau 1 năm của nhóm sử dụng Atropine 0,05% đƣợc báo cáo là 0,28 ± 0,26 D so với 0,75 ± 0,35 D ở nhóm chứng (p < 0.001) Tỷ lệ cận thị tiến triển có độ khúc xạ tăng > 0,5 D/năm ở nhóm sử dụng Atropine 0,05% là 16,7% so với 77,8% ở nhóm chứng (p
Tuy nhiên, một số hạn chế trong nghiên cứu này cần đƣợc chú ý Thứ nhất, hai yếu tố chính trong đánh giá kiểm soát tiến triển cận thị là độ khúc xạ không đƣợc ghi nhận là khúc xạ đo đƣợc sau liệt điều tiết và không có dữ liệu về thay đổi chiều dài trục nhãn cầu trong quá trình theo dõi tiến triển cận thị Thứ hai, với thiết kế nghiên cứu là hồi cứu dựa vào việc xem lại hồ sơ của bệnh nhân, do đó, bệnh nhân có thể ngừng điều trị do nhận thức chủ quan về tình trạng bệnh tiến triển nặng hơn vì thị lực tệ hơn hoặc do sự tiến triển nhanh của cận thị, tác giả không ghi nhận được kết quả điều trị của các đối tượng này Mặt khác, bệnh nhân tái khám thường xuyên tại bệnh viện có thể chỉ đơn giản là họ gặp phản ứng phụ trong điều trị Vì vậy, mẫu nghiên cứu chƣa thực sự đại diện cho dân số chung.
Nghiên cứu Low-Concentration Atropine for Myopia (LAMP) 7,84,85 , nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi có nhóm đối chứng sử dụng giả dƣợc, nghiên cứu hiệu quả kiểm soát tiến triển cận thị của Atropine ở các nồng độ thấp 0,01%, 0,025% và 0,05% đầu tiên Nghiên cứu đƣợc thực hiện từ năm 2016 gồm 4 giai đoạn Đến năm 2022, kết quả nghiên cứu giai đoạn 3 đã đƣợc báo cáo Giai đoạn 4 kéo dài 2 năm, đƣợc nhóm tác giả dự kiến sẽ hoàn thành vào cuối năm
2023 85 Đây là một nghiên cứu có thiết kế mạnh về giá trị bằng chứng y khoa và có thể xác định đƣợc tác dụng của Atropine với các nồng độ khác nhau Nghiên cứu LAMP cho thấy Atropine ở mức 0,05% là hiệu quả nhất so với các nồng độ 0,025% và 0,01% , làm chậm sự tiến triển độ cầu 0,54 D và chiều dài trục nhãn cầu 0,21 mm sau 1 năm Ngƣợc lại, Atropine ở mức 0,01% chỉ làm chậm quá trình tiến triển cận thị chỉ 0,22 D và chiều dài trục 0,05 mm Do đó, kết quả từ nghiên cứu LAMP đã xác nhận hiệu quả của Atropine nồng độ thấp với phản ứng phụ thuộc vào nồng độ so với giả dƣợc.
Về vấn đề này, một hạn chế quan trọng của nghiên cứu là thiếu nhóm giả dƣợc sau năm điều trị thứ hai với việc sử dụng Atropine 0,05% (vì lý do đạo đức).Cần có các thử nghiệm lâm sàng sâu hơn để nghiên cứu vấn đề này, xem xét liều lƣợng và thời gian điều trị phù hợp Hơn nữa, bằng chứng đƣợc cung cấp bởi nghiên cứu LAMP rằng Atropine 0,01% không có hiệu quả lâm sàng trong việc làm chậm chiều dài trục nhãn cầu Vì lý do này, xem xét kết quả của tác dụng lâm sàng tổng thể tốt hơn của Atropine 0,025% và 0,05%, các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo là cần thiết.
Bảng 1.4 Hiệu quả của thuốc nhỏ mắt Atropine nồng độ thấp
Thay đổi SE một năm (Diop)
Tỷ lệ SE tiến triển
Kết quả của những các nghiên cứu gần đây đã hướng đến dùng Atropine liều thấp (từ 0,01% đến 0,05%) để kiểm soát cận thị 2 Theo báo cáo của nghiên cứu phân tích cắt ngang về hiệu quả kiểm soát tiến triển cận thị của thuốc nhỏ mắtAtropine có nồng độ từ 0.01% đến 1% vào năm 2022 8 , cho thấy thuốc nhỏ mắtAtropine 1%, 0.5% và 0,05% là hiệu quả nhất đối với kiểm soát độ cầu tương đương và chiều dài trục nhãn cầu Tuy nhiên, xét về tổng thể, thuốc nhỏ mắtAtropine nồng độ 0,05% là hiệu quả nhất về sự cân bằng lợi ích hiệu quả điều trị và tính an toàn đối với các tác dụng phụ Liều Atropine lý tưởng sẽ là liều có sự cân bằng tốt nhất giữa hiệu quả và an toàn.
Biểu đồ 1.3 Tóm tắt điểm P của các Atropine nhỏ mắt theo nồng độ
(Nguồn: Ophthalmology, Ha A và cs, 2022) 8
1.3.2 Nghiên cứu Atropine nồng độ thấp trong nước Đến thời điểm hiện tại, Việt Nam chƣa có báo cáo nghiên cứu về sử dụng thuốc nhỏ mắt Atropine 0,05% hay 0,025% để can thiệp kiểm soát tiến triển cận thị. Tuy nhiên đã có khá nhiều các nghiên cứu ứng dụng Atropine nồng độ 0,01% đối với kiểm soát tiến triển cận thị.
Nghiên cứu của tác giả Hoàng Quang Bình và cộng sự 12 công bố năm 2018, thuốc nhỏ mắt Atropine 0,01% có hiệu quả trong kiểm soát tiến triển cận thị ở trẻ với 70,4% trẻ tăng độ khúc xạ dưới 0,5 D/năm và trung bình thay đổi chiều dài trục nhãn cầu là 0,54 ± 0,33 mm sau 2 năm theo dõi Một báo cáo khác nghiên cứu thuốc nhỏ mắt Atropine 0,01% trong kiểm soát tiến triển cận thị ở trẻ có tiến triển nhanh của tác giả Nguyễn Thị Thu Hiền năm 2021 10 cho thấy hiệu quả của Atropine 0,01% có làm giảm tốc độ tiến triển cận thị và không ảnh hưởng đến việc nhìn gần của trẻ Sau 6 tháng, trung bình thay đổi của độ khúc xạ là 0,62 ± 0,69 D và của chiều dài trục nhãn cầu là 0,18 ± 0,11 mm.
1.3.3 Một số điểm sáng của Atropine nồng độ thấp đối với kiểm soát tiến triển cận thị hiện nay
- Phương pháp can thiệp có hiệu quả nhất hiện nay là thuốc Atropine nồng độ thấp kết hợp kính gọng tương tự với hiệu quả của phương pháp dùng kính Ortho - K hay kính tiếp xúc mềm đa tiêu cự 1
- Ngƣng Atropine nồng độ thấp 0.01% và 0.025% sau 2 năm điều trị không ghi nhận phản ứng dội ngƣợc 1 Tỷ lệ phản ứng dội ngƣợc sau ngƣng thuốc của Atropine 0,05% không khác biệt đáng kể so với Atropine 0,025% 7
- Thời điểm bắt đầu điều trị: trẻ lớn cũng được hưởng lợi ích từ việc điều trị bằng Atropine Nồng độ 0,05% vẫn có thể bắt đầu điều trị cho trẻ từ 8 tuổi đến 12 tuổi điều trị sớm và kéo dài hơn có lợi ích tổng thể lớn nhất, nhƣng lợi ích cũng đã đƣợc chứng minh ngay cả khi điều trị đƣợc bắt đầu muộn hơn 1
- Atropine nồng độ thấp là phương pháp được chọn và nên bắt đầu ở nồng độ cao hơn và giảm dần từng bước 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu can thiệp lâm sàng ngẫu nhiên tiến cứu mù đơn có nhóm đối chứng.
Nhóm 1 mang kính gọng đƣợc điều chỉnh thị lực tốt nhất và sử dụng thuốc nhỏ mắt Atropine 0,05%.
Nhóm 2, nhóm chứng, mang kính gọng đƣợc điều chỉnh thị lực tốt nhất và sử dụng dung dịch nhỏ mắt Natri Clorid 0,9% nhằm so sánh về hiệu quả và tính an toàn của thuốc nhỏ mắt Atropine 0,05% trong kiểm soát tiến triển cận thị trong thời gian nghiên cứu.
ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
Các em đến khám tại bệnh phòng khám khúc xạ bệnh viện Mắt - Răng Hàm Mặt Thành phố Cần Thơ.
Các em từ 7 đến 12 tuổi đƣợc khám tại phòng khám khúc xạ bệnh viện Mắt - Răng Hàm Mặt Thành phố Cần Thơ xác định có cận thị.
Các em từ 7 đến 12 tuổi, cận thị ≥ - 1.00 D không hoặc có kèm loạn thị ≤ - 2.50 D ở cả hai mắt.
Thị lực nhìn xa đƣợc chỉnh kính tốt nhất ở một mắt và hai mắt đạt mức tối thiểu là 6/7.5 (logMAR = + 0.1).
- Trẻ có các bệnh lý ở mắt ngoài tật khúc xạ (nhƣ sẹo đục giác mạc, đục thể thủy tinh, lác, nhƣợc thị, bệnh lý màng bồ đào, dịch kính, võng mạc, thị thần kinh, rung giật nhãn cầu).
- Trẻ hoặc cha/ mẹ hay người đại diện hợp pháp của các em không đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Trẻ không hợp tác trong thăm khám.
- Trẻ không đƣợc theo dõi đến 6 tháng.
- Trẻ có tiền sử hoặc dị ứng với Atropine, Cyclopentolate, Natri Clorid.
- Trẻ đã từng được can thiệp điều trị cận thị bằng phương pháp khác trước và trong thời gian nghiên cứu.
ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
Thời gian nghiên cứu: từ tháng 01/2023 đến tháng 10/2023. Địa điểm nghiên cứu: nghiên cứu đƣợc tiến hành tại bệnh viện Mắt - RăngHàm Mặt Thành phố Cần Thơ.
CỠ MẪU VÀ KỸ THUẬT CHỌN MẪU
2.4.1 Cỡ mẫu Ƣớc lƣợng cỡ mẫu: áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho một nghiên cứu so sánh hai tỷ lệ:
- n 1 , n 2 : số lƣợng mắt nghiên cứu trong mỗi nhóm.
- Gọi tỷ lệ cận thị không tiến triển sau can thiệp của 2 nhóm đƣợc sử dụng thuốc nhỏ mắt Atropine 0,05% và dung dịch nhỏ mắt Natri Clorid 0,9% lần lƣợt là p1 và p2.
- Z α/2 là hằng số cho sai sót loại I, chọn α = 0,05, mức tin cậy 95% Giá trị
- Z β là hằng số cho sai sót loại II, chọn β = 0,1 với lực mẫu 90% Giá trị Z β là 1,28.
- p1: tỷ lệ cận thị không tiến triển sau can thiệp của nhóm đƣợc điều trị bằng thuốc nhỏ mắt Atropine 0,05%, theo kết quả nghiên cứu LAMP 69,6% 85
- p2: tỷ lệ cận thị không tiến triển sau can thiệp của nhóm sử dụng giả dƣợc, theo kết quả nghiên cứu LAMP 24,2% 85
Thay vào công thức, tính đƣợc cỡ mẫu cho mỗi nhóm n= 24 mắt.
Dự trù khả năng đối tƣợng nghiên cứu từ chối tiếp tục tham gia hoặc mất liên lạc trong quá trình nghiên cứu, uớc tính khả năng này khoảng 10%, nên số lƣợng mẫu nghiên cứu cần cho mỗi nhóm tối thiểu là n = 27 (n = n/1- tỷ lệ ƣớc tính mất mẫu).
2.4.2 Kỹ thuật chọn mẫu Đối tƣợng tham gia nghiên cứu đƣợc xếp ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm:
+ Nhóm 1 mang kính gọng với thị lực đƣợc chỉnh kính tốt nhất và sử dụng thuốc nhỏ mắt Atropine 0,05%.
+ Nhóm 2, nhóm chứng, mang kính gọng với thị lực chỉnh kính tốt nhất và sử dụng dung dịch nhỏ mắt Natri Clorid 0,9%.
Cha/mẹ hay người đại diện hợp pháp của các em và các em được giải thích cặn kẽ về thuốc cũng nhƣ thông tin nghiên cứu từ nghiên cứu viên Cha/mẹ hay người đại diện hợp pháp của các em được phát bảng thông tin dành cho người đại diện của người tham gia nghiên cứu đọc, hiểu rõ và ký đồng thuận tham gia nghiên cứu.
Các em đƣợc cộng sự nhóm nghiên cứu phát lá thăm ngẫu nhiên đặt trong phong bì dán kín Các phong bì có chứa lá thăm này đã được chuẩn bị từ trước và các cộng sự nhóm nghiên cứu không đƣợc biết số thứ tự của lá thăm trong phong bì. Nếu phong bì chứa thăm số l, em đƣợc xếp vào nhóm sử dụng Atropine 0,05%; phong bì chứa thăm số 2, em đƣợc xếp vào nhóm sử dụng Natri Clorid 0,9%.
Các em và cha/mẹ hay người đại diện hợp pháp của các em không biết các em đƣợc xếp vào nhóm nghiên cứu nào trong hai nhóm trên trong suốt thời gian tham gia nghiên cứu.
XÁC ĐỊNH BIẾN SỐ
- Giới tính: giới tính của đối tƣợng nghiên cứu Đây là biến định tính, đƣợc mã hóa có hai giá trị: 1 nam, 2 nữ
- Tuổi: giá trị tuổi của đối tƣợng nghiên cứu, đƣợc tính từ năm sinh của trẻ.
2.5.2 Các biến số phơi nhiễm
Cha mẹ cận thị: biến số ghi nhận bởi 3 giá trị: cha mẹ không ai mang kính; cha hoặc mẹ mang kính và cả cha và mẹ mang kính 86 Đây là biến định tính, đƣợc mã hóa có 3 giá trị tương ứng: 1 không ai mang kính; 2 Cha hoặc mẹ; 3 Cả hai.
Hoạt động ngoài trời: đƣợc xác định bởi tổng thời gian hoạt động thể thao và giải trí ngoài trời trong một ngày, tính cả thời gian ra chơi giữa các giờ trong buổi học của các em 85 Đây là biến định lƣợng, đơn vị đo là giờ/ ngày.
Hoạt động nhìn gần: gồm các hoạt động làm bài tập ở nhà, sử dụng điện thoại, máy tính, chơi game, xem tivi, không tính thời gian học trên lớp của các em trong một ngày.
- Thời gian nhìn gần: đƣợc tính bằng tổng thời gian làm bài tập ở nhà và xem điện thoại; là biến định lƣợng, đơn vị tính bằng giờ/ ngày.
- Biến số hoạt động nhìn gần đƣợc tính bởi công thức 3 x (thời gian làm bài tập + xem điện thoại) + 2 x (thời gian sử dụng máy tính) + thời gian xem ti vi Đơn vị đo lường là Diop giờ/ngày 85 cho biến định lượng này.
Mang kính gọng điều chỉnh khúc xạ: ghi nhận trẻ có đƣợc chỉnh kính và mang kính trước khi tham gia nghiên cứu Biến số này là biến định tính, có 2 giá trị:
0 không đƣợc mang kính; 1 Có mang kính.
2.5.3 Các biến số kết cục
Độ cầu tương đương (độ khúc xạ): là giá trị ước lượng tật khúc xạ của mắt, đƣợc tớnh bằng cụng suất cầu cộng ẵ cụng suất trụ 87 Đõy là biến định lƣợng, đƣợc đo sau khi mắt đã đƣợc nhỏ thuốc liệt điều tiết.
Chiều dài trục nhãn cầu: xác định từ mặt trước giác mạc đến đỉểm tiếp xúc giữa biểu mô sắc tố và màng Bruch 88 Đơn vị đo lường của biến số này là milimet (mm) Chiều dài trung bình trục nhãn cầu khoảng 22,9 mm ở trẻ nữ và 23,5 ở trẻ nam 89
Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả kiểm soát tiến triển cận thị 3,36,85,90
+ Tiến triển độ khúc xạ:
* Đạt ít nhát 50% tiến triển khúc xạ < 0,50D/ năm, tương đương < 0,25D/6 tháng.
* Đạt ít nhất 50% tốc độ tiến triển độ khúc xạ so với nhóm chứng.
+ Tăng chiều dài trục nhãn cầu:
* Đạt ít nhát 50% tăng chiều dài trục nhãn cầu < 0,25 mm/ năm, tương đương
