Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng của u lympho không hogdkin vùng đầu cổ và kết quả điều trị của phác đồ r chop

NGUYÊNTHANH BÌNH

LUẬN ÁN TIẾN SỲY HỌC

HÀNỘI 2023

NGUYÊN THANH BÌNH

Chuyên ngành : TAI MỦI HỌNG

Vời lòng kinhtrụngvàbiềl ơn sâuStic, tói xingưìlời cám ơn chânthànhlớĩPGS TSTồng Xuân Thắng Phò giám doc Trunglumung bướu vàPGS.Ts

Lẽ Trung Thọ là những ngườithầy (ìà tận tình hường dan và giúp dờ tôi trongquàtrinhthựchiện de tài nghiên cứu và hoàn thànhluận ùn.

Tôi xin bày lo lòng biết <m lởithay cò trong hội dồngdã cho tôi những

nhận xét vã ỳ kiên qui bâu dè hoàn thiện luận (innày.Tòi xin bày to lòng biềt ơn lởi:

■Ban giám hiệu TrưởngDại học YHà Nội

■PhòngDàotạo sau Dụihọc TrườngDạihọc Y Hà Nội- Bộ môn TaiMũiHọng TrườngDụi học )' Hà Nội- KhoaUng bướu Bệnhviện Tai Mũi Họng Trung Ương.

• Khoa Nộil KhoaNộihỷ 1(10 hovel-Bệnh việnK

- Cáckhoa phòng chức nâng cua Bệnh viện TaiMùiHọng BệnhViện K

dãhỗ trự tôi trongviệccung cấp hồsơ bệnhán.

Cuoicùng tôi xin trân trọng cam ơn: Cácbạn bè dồng nghiệp, nhừng người thân trong gia dinh dàdụng viên khíchlự tôi trongsuốtquá trinh thựchiện luận ủn này.

Xin tràn trọng cám ơn!

Hà Nội ngày20 tháng 9nãm2023Tức gia luậnán

Nguyên Thanh Bình

Tóilà Nguyền Thanh Bình, nghiên cứu sinh khóa 34 Tnrờng Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Taimùi họng, xin cam đoan:

I Đây là luận án do bán thân tôi trực liếpthực hiệndưới sự hướngdần cuaThầyPGS.TS.Tống Xuân Thảng và thầyPGS.TS Lẽ TrungThọ.

2 Côngtrinh nãy không tnìng lặpvới bất kỳ nghiên cứu nào khác dà dượccòngbótạiViệtNam.

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chinh xác trung thực và khách quan, đà dược xác nhận và chẩp thuận cua co sờ noi nghiêncứu.

rỏi xin hoãn toànchịutrách nhiệm trướcpháp luật VC nhữngcamkct nảy.

Hà Nội.ngày20 tháng 9nảm2023

Người viết camđoan

Nguyễn Thanh Binh

DLBCL : Diffuse LargeBCell Lymphoma (Tcbào B lớnlantoa) DFS : Disease free survival (Thờigian sống them không bệnh) FNA : Fine Needle Aspiration (Chục hútkimnhó)

Maker : Dấuhiệu

MALT : Mucosa Associated lymphoid Tissue (Lympho tế bào B vùng ria ngoải hạch) NK :Natural Killer Cell(Tc bào diệt tự nhiên) OS : Overall Survival (Thờigian sống toànbộ) PS : Performance status (Cht sổ toàn trạng) TC : Tiêucầu

ƯLHK ƯLKH WF

:u lympho ác tinh Hođgkin :uLymphoáctinh không Hodgkin

: Working Formulation(Côngthứcthựchành)

DẠTVÁN DÈ 1

Chương 1: TÔNGQUANTÀI LIỆU 3

1.1 Một sổ nét lịch sirnghiên cứu VC ulyuiphokhông Hodgkin 3

1.2 Sự biệthoácúa các tể bào dòng lympho 7

1.2.1 Biệthoá tế bào B 7

1.2.2.Biệt hoá te bào T 7

1.2.3.Te bào khôngB không T 8

1.3 Bệnhhọc II lynipho không Hodgkin vùng đầu cồ 10

1.3.1.Dịchte học 10

1.3.2.Các yểu tồ nguy cơ và bệnh sinh 10

1.3.3 Phân loại mô bệnh học u lympho không Hodgkin đẩu cô 12

1.3.4.Đặc diêm lâmsảng 19

1.3.5.Cận lảmsàng 26

1.3.6 Chắn đoán 32

1.3.7.Một sổ yếu tố tiênlượng bệnh 33

1.3.8.Diều trị ULKH vùng đầu cố 34

1.4 Một sốnghiên cứu trên thể giói và Việt Nam về ULKHvùng dầu cổ phác đồR-CHOP vả một sổ thành tựu mói 36

Chương 2:ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNcứu 39

2.1 Dốitượngnghiêncứu 39

2.1.1 Tiêu chuẩn lựachọn 39

2.1.2 Tiêuchuảnloạitrừ 39

2.2 Phương pháp nghiêncứu 39

2.2.1 Thiết kề nghiêncửu 39

2.2.2 Địa điềm vả thời gian nghiêncứu 39

2.2.3 Công thứctinhcờ mầu 40

2.3 Xứ lý số liệu 56

2.4 Đạo (lức nghiêncứu 56

Chương 3: KÉTQUÁ NGHIẾN cửu 58

3.1 Dặc (liêm lâm sàng, cận lâm sàng cuau lympho không Hodgkin vùng dầu cồ 58

3.1.1 Tuồi vả giói 58

3.1.2 Thờigian khới phát bệnh 59

3.1.3 Vị tri tốn thương 59

3.1.4 Triệuchứng cư nâng 60

3.1.5 Triệuchúngtoàn thân 61

3.1.6 Triệu chứngthựcthe 6!

3.1.7 Dặc diem cận lâmsảng 63

•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••é•••••••••* 3.2.1 Đáp ứngđiểutrị 67

3.2.2 Anh hường tới vùng taimùihọng sau khi kếtthúcdiêutrị 67

3.2.3 Thờigian sổng thêm 69

3.2.4 Cácyếu tổ liênquantới thời gian sổng thêm 70

3.2.5 Anh hướng của mô bệnhhọc và giaiđoạn đến sống thèmtheophân

4.1.1 Tuổi và giới linh 86

4.1.2 Thờigian khơi bệnh 87

4.1.3 Vị iri lỏn thương 88

4.1.6 Triệu chứngtoàn thân 93

4.2.4 Độctinhcùa hóa chất 107

4.2.5 Một sổ tác dụng không mongmuốn khác cuaphácđổR-CHOP 108

4.2.6 Thờigian sống thêm sau diều trị 110

KIÉNNGHỊ 120 DANH MỤCCÁC BÀI BÁODÃ(ÔNG BÓ LIÊNQUANĐẾNLUẬNÁN TÀI LIỆU THAMKHÁO

Bâng I I.Một sổ kháng nguyên hừu ích đê chân đoánphânbiệt một sổ u tề

bão B và T 9

Bang 1.2 PhânloạiƯLKH cùa WHO2008 15

Bang 1.3 Tóm tắtcác dặc diem mỏ học kiêuhĩnh mien dịch, sinh hục phán tứ vàtiênlượngcua một sổ ulymphovùngdầu cò 17

Bang 1.4 Mối liên quangiữa thin gian sổng thêmvàcácyểu tố tiênlining 34

Bang 2.1 Đànhgiã dáp ứngtheo International WorkingGroup 2006 51

Bang 2.2 BộcâuhóiEORTC-HN35 liếng việt 52

Báng 2.3 xếp loại độc tinh theoTố chức Y tềthegiói2000 53

Bang 2.4 Một so tác dụng không mongmuon khác 54

Bang3.1.Thờigian từ khi cô triệu chửngđầutiêntời khi chân đoán 59

Bang 3.2 Sựphán bồ vị tri tôn ihưong ơ vùng dầu cồ 59

Bang 3.3 Phân bồcáctriệuchửng co nàngtheo vị tri tốn thương 60

Bang 3.4 Biều hiện hội chửngB theogiaiđoạn bệnh 61

Bang 3.5 Phán bố giaiđoạnbệnhtheo vị tri 61

Bang 3.6 Phân bố dõng tế bào lynipho theohóa mõ miền dịch 63

Bang 3.7 Phân bố mỏ bệnh học theophân loại WF 64

Bang 3.8 Đổichiềukết qua mỏbệnhhọc vã vị iri tốn thương 65

Bâng 3.9 Tinh trạng thiêu máu 65

Bàng3.10 Tinh trạng túy xương 66

Bang3.11 Nồng độLDHvã 02-nũcroglobulin 66

Bang 3.12 Mứcđộđápứngvớiđiềutrị 67

Bang 3.13 Nhùnganh hườngtới vùng tai mũi họng trước vàsau khi kếtthúc điềutrị 67

Bang3.14 Anh hirớng tới vùng tai mùi họngsau khikếtthúcđiềutrị vớigiai đoạn bệnh 68

Bang 3.17.Mối liên quan thời gian sống thèm toànbộtheo giới 72

Bang3.18.Mỗiliên quan thời gian sống thêm không bệnhtheo giói 72

Bang3.19 Liênquanthờigian sống thêmtoànbộtheogiai đoạn 73

Bang 3.20 Mòi liên quan thòi gian sóng thèm không bệnh theo giaiđoạn 74

Bang 3.21 Mối liênquan thòi gian sống thèm loànbộvàhộichứng B 75

Bang 3.22 Liênquanthờigian sống thêm khôngbệnhtheohộichứng B 76

Bang 3.23 Liênquan thời giansốngthêm toàn bộtheotồnthươngngoài hạch 77 Bang 3.24 Liên quan thời gian sồng thèm không bệnh theo biêu hiện tôn thương 78

Bang 3.25 Liênquan thời gian sống thêm toànbộtheo vị tríbiêuhiệntốn thương 79

Bang3.26.Liênquan thời gian sống thèm không bệnhtheo vị trí biêuhiện tôn thương 81

BíUìg 3.27 Mối liênquanthời gian sổngthêm toàn bộ theo đáp ứng với diều trị S2 Bang3.28.Ãnhhướng cùa mô bệnh học và giaiđoạn đến sống thêm cua ULKII vùng đầu cổ 83

Bang 3.29 Các dộc tính cua phác dồ trên hệ tạohuyết 84

Bang 3.30 Các dộc línhlen chức nănggan thận 84

Báng 3.31 Một so tác dụng không mongmuốn khác 85

Biêuđồ 3.1 Sự phân bổ bệnhnhãntheo tuổi và giới 58

Biêuđổ 3.2 Phân bố theogiaiđoạn bệnh 62

Biếu đồ 3.3 Thờigian sống thêm toànbộ 69

Biêuđố 3.4 Thờigian sống thêm không bệnh 69

Biểu đổ 3.5 Mốiliênquangiữa thời gian sống thêmtoàn bộ vàtheo tuổi 70

Biếuđỗ 3.6 Mốiliênquangiừa thin gian sống thèm không bệnh và độ tuổi 71

Biêuđồ 3.7 Mốiliênquangiữa thời gian sống thêmtoàn bộ theo giói 72

Biếudồ 3.8 Liênquangiữathờigian sống thêm khôngbệnhtheogiới 73

Biếudồ 3.9 Lienquangiữathờigian sống thèmtoànbộ vã giaiđoạnbệnh 74

Biêudồ3.10.Mòi liênquangiữathờigian song thêm không bệnhtheogiai đoạnbệnh 75

Biêudồ 3.11 Liênquangiũathờigian sống thêm toànbộvàhộichứng B 76

Biêudô 3.12 Liên quan giừa thời gian song thèmkhôngbệnh và hội chửng B 77

Biểu dồ3.13 Liênquangiữathờigian sống thêm toànbộ vã tón thươngngoài

Biếuđồ3.16.Mốiliênquangiữa thời gian sổng thèm không bệnhtheo vị tri biếuhiện tốn thương 81

Biêudồ 3.17 Mối liênquangiừa thời gian sống thêmtoànbộvà đáp úng diều trị 82

Hilil) 1.1 Sựbiệt hóa các dõng tề bào máu 9

Hình 1.2 Hình anh tôn thương trênCTscan có can quang 22

Hĩnh 1.3 Hĩnh anh tòn thươngtrcn CT- scan có cán quang 22

Hình 1.4 CT xoang có can quang ƯLKH mùi xoangxâmlầnổ mắt vànensọ 23

Hình 1.5 ƯLAKH te bàoBlớnlan tòa 29

Hình 1.6.U lympho nguyêntươngbào 29

Hình 1.7 ulympho thè nang 29

Hình1.8 Hỉnh ánh trên CT- scan 30

Hình 1.9 Hĩnhánh khốidồngnhấtlớnti trọng lương tự với mỏ amidan 31

Hình 2.1 Phân nhóm hạch cuaMemorial Sloan-Kettering Cancer 44

Hình 2.2 Hình anh nội soi u lympho Amidan bẽn Trái.BN Lê Văn Kh 46

Hỉnh 2.3 Hình anh nội soi u lympho hốc mùi bên phai BNDỗXuânPh 46

ĐẠT VÁN DÈ

ư lympho ác tính không Hodgkin (ƯLKH) bai nguồn từ các te bâo lympho dòngB dòng T hayNK ULKHchiếm 65-90% u lympho nói chung, sau ung thư biêu môvay và ung thư tuyên nước bọt Bệnh thường xây ra tụi hạch nhưng cỏmộttý lệ nhó xuât hiện vị tri ngoài hạch và khoang 33% nêu tinhvùng dầucỗ ƯLKH vùng dầu cố xuấthiệnờ vòng waldayer.hốc mùi hốc mắt tuyếnnướcbọt hoặc cáchạch vùng cố (Các u lymphobiếuhiện ờ nào.da đầu,xương cũa vũngđầu cô không xcp vào nhóm nãy) Đặc biệt, vị tri vòng Waydayer chiếm n lộ cao nhất1 Qua cácnghiên cứu trên thểgiới.ULKH vùng dầu cổ thi ngoài hạch cỏ thói gian sồng thêm toàn bộdài hơn so với tạihạch2 Loại tê bào phò biên nhất hay gập trong vũng dâu cỏ là tè bào B lớn lan toa (DLBCL), xếp vào loại tể bào dộác tinh cao Do vậy việc phát hiện bệnh ơ giaiđoạnsớm ơ vùng này vã điềutrị kịp thờiđóngvai trò hếtsứcquantrụng.

Bệnh khơi phátban dâu ơ giaiđoansớm vùng đâu cô thườnggiông với các triệu chứng viêm nhiêm thòng thưởng vùng tai mũi họng, gây khó khản cho pháthiện bệnh'* Vì vậy việc thâm khám tai mùi họng kỳ lường hạn che bo sót tôn thương vàluôn nghĩ den dê sinhthiết, chân đoán kịp thời lã cân thiết \ Chân đoán xác định không chi dựa vào giái phẫu bệnhmãcôn dựavào xét nghiệm hoá mô miễn dịch đe định dòng te bàophục vụ cho việc diều trị phù hợp4 Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào typ mô bệnhhọc yếu tó lãmsàng và gần dây lã dặc diem sinh học phân tư Điều nãy giãi thích vi sao trong 80nămqua cóhơn50bangphân loại mô bệnh học khác nhaudượccôngbổ- Phân loạicùa TCYTTG nảm 2017 dà dược sưdụng rộng rài trên toàn cầu đặc biệt trong chuyên ngành Tai Mũi Họng vi chi tiết định vị liên quandền khoang mũi và xoang canhmùi vòm họng, khoang miệng và ha họng, thanh quan, hạch cố và cáctuyềnnước bọt đà thehiệnđượctinh cập nhậtvàmối liênquan den kếtquà diều trị bệnh.

Điểu trị ƯLKH vùng dằu cò hiện nay chuyểu lã đahóa chât và xạ trị, phẫu thuật dỏngvaitrò thử yếu giúp sinh thiết chân đoánbệnh Phác đỗcỏthe là hóa trị đơn thuần, xạ trị đơn thuần hoặc phối hụp cớ hoặc không dựphòng thâm nhiễm thần kinh trung ương tủy vào vị tri u nguyên phát, giaiđoạnbệnh, mõbệnhhọc' Nhữngnăm gần dây.phương pháp ghép tuy tự thản cũng là một tròng những lựachọndiềutrị cân bệnh này6 Cácnghiên cửu về ƯLKH chuyên biệt vùng đấu cỗ ngày càng gópphần nàng cao kct qua diềutrị và làmsáng to cácyếu lố tiênlượngbệnh Hóa trị kết hợp khàng thê dơn dòng Rituximab ncu lympho B hoặc xạ trị dồng thời nếu tếbào T/NK hay lympho bào T Tại Việt Nam, một sổ nghiên cứu về diều trị bệnhULKH nóichung có bước tiến như

hóa xạtrị ghcp tếbão góc tạomáu tự thân,thuốcmien dịch với các kết quá khác nhau phụ thuộc vào nhiều yếu tố6 Tuy nhiên, côn ít nghiên cứu di sâu về ƯLKH nguyên phát vùng dầu cố dặcbiệt với thê bệnh lympho bào B dược diêu trị bang kháng thè dơn dòng Rituximab ket hợp hóa chất phácdó CHOP (Cyclophosphanũd.Doxorubicin Vincristine Prcdnisolon) Ben cạnh dó xạ trị dượcphổihợp trong bệnh lý vùng này có ánh hườnglâu dài đến cơnăngvã chức nàng vùng taimùi họng, anh hương lới chấtlượng sổng thi chưa dượccác nghiên cứudi sâu phân tích đánh giá Vi vậy chúng tôi thực hiện dề tài nãy nhảm haimục tiêu:

Hodgkin nguyên phát vùngdầu Cố.

2 Dành giá kềt quà diều trị theophác dồ R-CHOP.

Chương I

TONG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một sổ nét lịchsứnghiêncứu về 11 lympho không Hodgkin

Ư lympho là một bệnh lý huyết học ác tính thường gặp vời một sổ phàn nhóm dược chia thành các loại ác tinh cao và loại tiến Iriếnchậm Theo mò bệnhhục ư lynipho có the dược chia thành hai loại chính: Ư lympho Hodgkin vã IIlympho không Hodgkin.Cảc typ cuau lyinpho đượcxác định phù hợp với nguồn gốc cuatềbào:u lympho te bào B, te bào T và u lympho tế bào giết tự nhiên (T/NK) và Hodgkin lymphoma7 ULKH chiếm khoáng 90% tông sổ u lymphos Khoang30%ƯLKH có nguồn gốclừcác khu vực ngoài hạch Trong sổ các u lympho không Hodgkin nguyên phát, thườnggập ớ các vị tri cua vùng dàu cỗ Biêu hiện cùa u lympho vùng dầu cỏ là khác nhau có thê xay ra ư tuyển nước bọt xoang cạnh mùi hãm dưới, hãm trênvã vòng Waldcycr.Do dó ƯLKHvùng đau cỏ lãmột bệnh lý thưởnggập trong quá trinh chân đoán bệnh học lâm sàng Việc thiếu kiênthứcđầyduvề loại bệnh này vãcác lý do khácnên bệnh nàythường khó chân đoán và bác sĩ lâm sàng có xu hướng bo sót hoặc chấn doán sai ulympho không Hodgkin gặp nhiều hon ƯLHK Đây là loại ung thư phố biên thứ 6 ờ Mỷ.chiêm khoáng4% các ca ung thư mấc mới mỗi năm Tý lệmắcbệnhlãngtheotuổi(Tuồitrung binh là 67tuổi) Ước tinh cua Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ về ungthư hạch không Hodgkin vảo nãm 2022 có khoáng 80.470 người (44.120 nam và 36.350 nừ) sẽ dược chân đoán mac ULKH9 Điều này bao gồm ca người lớn và treem Khoang20.250 người sc chềtvi cân bệnh ung thư này (11.700nam và 8.550 phụ nử) Nhìn chung, nguyco mà một người đànông mắcULKH trong cuộc đôi cùa họ lã khoang 1/42;Đốivớimột phụ nữ nguy cơ là khoang 1/52nhưng xác suất mắc cùa mồi người có thê bị anh hưởng bơi mộtsố yếutố nguy cơ ULKH cóthè xay ra ớ

mọi lửamỏi.Tuynhiên, nguy cư phát triên ULKH tánglên trong suốt cuộc đời và hơn một nưa số bệnh nhân này từ 65 luỏi trơ lên tại thời điểm chân đoán9.Tụi Vương Quốc Anh có 14.176 trưởng hợp ƯLKH được chân đoán mồi nàm trong giai đoạn 2016-2018, chiếm 4% tông sỗ các ung thư mắc mới hãng năm, đinh cao nhất ờ 80-84tuổi,mức tâng lâ 3 8% tinh từ 199010 Ớnam giới ờ Anh.đây lã loại ungthưphôbiên thứ7 ( Chiêm4% trong tôngsô cãc trường hợp ung thưnamgiớimới mac).Có45% trường họpƯLKH ờ Anh là ơ nừvà55% là ư nam3 Kếtqua nghiên cứu cuanhómtácgiaSakurako Takano vã cs6 (2016) cho biết tống số 153 trưởng hợp (95 nam; 58 nừ) dược đưa vào phân ticli trong nghiên cứu cua họ (Ty lộ nam-nừ 1.64: I) tuồi cua bệnh nhãn tại thời diem chẩn đoán dao động từ 30-92 tuồi (Trung vị 68 tuổi) Vũng họng là vị trithường gặp nhất (40,5%) liếptheolàcác hạch cô (33.3%) typ mò bệnh học phôbiến nhất lã u lympho tề bào B lớn lan loa(71,9%), tiếp theo lã u lympho nang (11.1%) và u lympho vũng ria ngoài cua mô lympho niêm mạc (9.2%) Các tác giá kết luận ƯLKH dòng te bão B ờ dầu cỗ thường gặp nhấtờvùng họng vả hạch cồ,vớihơn 70% tnrờng hợpnày làu lympho tế bào B lớn lan tỏa.Theodó ULKII te bão B nên dược coi lã mộttrong nhùng chân đoán phân biệt quan trụng nhất cua các khổi u ác tinh vùng dẩu cỗ11 Nghiên cứu cua Cheohvon Suh vã cs:‘ (2008)chobiết trong 41 bệnh nhân u lympho MALT vũng đâu cô tại chân đoán ban đâu 21 bệnh nhân có tôn thương đơn độc 23 bệnh nhân lan tòa ờ nhiều vị tri (II bệnh nhãn) vãhoặc liênquanđen hạch (15 bệnhnhân).NghiêncửucuaShufangYan và cs(2022) cho biết 461 trưởng hợp ULKH ơ vùng đau cô có 44.62% các trường họp là ngoài hạch Tỹ lộ u lympho ngoài hạch chicm 36 66%(169/461) cua tắtcacác trường họp u lympho ờ vùng đầu cò Trongsố các trưởng hợp ƯLKH ngoài hạch vùng đầu cồ u lympho tể bão Blớn lantòa (DLBCL) 78.95%(60/76) và u lymphotế bào TNK ngoài hạch, typmũi (Nasal type) chiếm 87.5% (21/24)

lã cácphânnhómphòbiếnnhấtbắtnguồn lừ ungthưhạch lympho te bão B và ungthưhạch lympho tể bào T(TCL) lưưng ứng.

Các vị tríkhới phátphổbiến nhất cuau lympho tại hạch vàngoài hạch lân lượt làcác hạch ờ vũng đau cỏ vã đường tiêu hóa Vị tri phòbiển nhất vã chinh cuau lyinpho bào B và T lằn lượt là amidan và hốcmũi Tý lệ sồng thêm sau 3 năm cùa u lympho ngoài hạch, typ mùivàtể bào B lớnlan toa (DLBCL) cua vùng dâu cô lầnlượt là 42%.28.57%và41.67%và lý lộ sống 5 nămtương ứng là 24% 19.05% và 20%s Phân lích tý lộ sổng thêm,các tác giácho thấy giới tinh nam là mộtyếu tố nguy cơ(HR 5.421: KTC95% 1.164-25.267;và điều trị loàn diện lã một yểu lổ bao vệ (HR = 0,117; KTC 95% 0,025- 0.545; p<0.05)chống lại DLBCL ngoài hạch ơ vùng dầucồ Thâm nhiễm tuy xương là một yếu tố nguy cơ dối với ULKH vủng dầu cố (HR 5.072; KTC 95%, 1.17-21.991; p<0.05) Trong số các trường hợp ƯLKH vũng dầu cỗ u lympho te bào B lớn lan loa (DLBCL) (78.95%) và u lympho le bào T/NK ngoài hạch, typ mũi (87.5%) là cácphânnhómphốbiểnnhấtbấtnguồn lừ ung thư hạch lympho lề bào B và ung thưhạch tế bào T (TCL), tươngửng!ỉ Theo cáctácgia, DLBCL chiếm tý lệ lớnnhất cua ƯLKH vùng đầu cô Bệnh cỡ the xây ra ơmọi lửa tuổi, nhưng phần lớn lã bệnhnhân trung niênvã cao tuồi, sự sắp xếp lại MYC và biêuhiệnprotcincua Bcl-2 vãhoặc Bcl-6 dượcxác định là cácyếu tố liênlượng cho DLBCL (TheoHuang s và cs 2019u vá Ting và cs 2019’ ) MALT có thêdượcchiathành MALT dường tiêuhỏa và MALTngoài đường tiêu hóa Trong giai đoạn dầu tổn thương này dược gọi là “pscudolymphoma" (Kojima và cs6) V lympho nang (FL) lã u lympho ác tinh cỏnguồngốc từ tể bào B ơ trung tâm mầm nang có xuhướnglãnglên Dộ tuổitrung binh là 56 vàtý lộ nam nữ là I: 2; thời gian sốngthêmtrung binh trẽn 5 nàn? Nghiên cửu tại Trung Quốc,u lympho dòngtếbàoT.type mũilá một trong những phân nhóm phố biến nhất cua ƯLKH và có liên quan chộtchè đen nhiềm EBVỈS.

Nghiên cứuVC các triệu chứng làmsàng Katharina Storck vá cs cho thầy vị (ri thường gập cua ƯLKH lã ơ hạch cô.amidan các tuyến nước bọt chinh, hốc mùi.vũnghọng /thanh quan Thời gian trung bình lừ khi có triệu chửng đau tiên đến khi dược chân doán dao dộng từ 1.5 i 0,7 thángờ bệnh ULKH độ ác tinh cao đen 7.5 ± 11.5 tháng ờ bệnhnhãnƯLKHđộáctinhthấp Biêu hiện làm sàng khác nhau cùa ULKH lã một thách thức đói vói bác sĩ chuyên khoa tai mùi họng Chân đoánsớm là raiquan trọng đê diêu trị nhanh chóng, dặc biệtvớicácu lyinpho cõ dộáctinh cao Các lác gia khuyến cáo cần làm sinh thiết ngaykhi có triệuchứngnghi ngờ có u lympho

Tác gia Nguyền Bã Đức (1995) nghiên cứu chân đoản và diều trị u lympho không Hodgkin tụi bệnh viện Kw Lè Đinh Hoe(1996)nghiên cứuáp dụngphàn loại mô bệnh học u lympho không Hodgkin ?0 Nguyền Vản Hồng (1999)nghiên cứu về mô bệnh học và hóa mỏmiềndịch u lympho áctínhtiên phát không Hodgkin ngoài hạch :| Lè Đinh Roanh(2004) dà nghiên cứu phát tricn kỳthuật hoả mô mien dịch irong chân đoán một so bệnhungthư, trong dó có u lymphokhông Hodgkin 21 Trần Thị Mai(2006) dà có bước dầu nghiên cửu về làmsàng và các xétnghiệm có giá trị chân đoándốivớiƯLKHnguyên phát ngoài hạch vũng dầucô rác gia đà có kiến nghị cân phai nhuộm hoá mỏ mien dịch dê chân đoán và phân loại bệnh ~ Nguyền Trần Làm (2008) dã nghiêncứuvedậcdiêm lâm sàng IIMMDvàbướcdầuđánhgiákếtquadiều trị cuaƯLKHnguyên phát ngoài hạchvùng dầu cổ \ và NguyềnXuân Quang (2012) nghiên cứu đạc điểm lủm sủngvãmột số đặc diêm cậnlâmsàng cua u lympho ác tinh không Hodgkin vùng mùi xoang lại bệnh viện Tai Mùi Họng Trung Ương24.Tuy nhiên, lấtcacácnghiên cứu này đều sư dụng phân loạiulympho cua TCYTTG nám 2001 hoặc cuaWF,chưa có đe tài não áp dụng phàn loại cuaTCYTTG năm 2008 và chưa cỏ nghiên cửu nào di sâu phân tích những anh hươnglâudàilới chức nàngvùngtai mũi họng.

1.2 Sự biệt hoácũa các tể bào (lóng lympho

1.2.1 Biệt hoủ tềbào B: Các tiền tềbào B ((người và động vật cõ vú là tuý xương và mô lympho ỡ thành ruột Bursa làcơquan lympho biêu mô nhừng lympho bào chưa có kha nâng miễn dịch nhưng cỏ tiêm nàng miễn dịch từ tuỹ xương di cư tới vùng này biệt hoá thành lympho bào BI rồi biệt hoá thành nguyêntâmbão và nguyên bào miễn dịch Nguyên tàm bào biệthoá thành lâm bào rồi thành lympho bào B2 Nguyên bào miền dịch biệt hóa thành tế bão lympho trung gian dạng tương bão và sau dó biệt hoã thành tương bão Lympho bào B2 và tương bào lã các tể bào trường thành và lưu thông trong máu ngoại vi Lympho bâo B sau khi bị kích thích bơi kháng nguyênsèchuyên dạng thành nguyên bào mien dịch B rồi thành các tế bào dạng tương bào vả tương bào chc lict Immunoglobulin (Ig) Đơn vị càn ban cua Ig gọi là dim phàn (Monomer)bao gồm 4 chuồi peptid (Hai chuỗi nặng - chuồi H và hai chuỗi nhẹ chuồi L) Cô 5 chuồi nặng là alpha, gamma, delta, mega và epsilon: hai chuỗi nhẹ là lambda vãkappa Mỏiphân tứ Ig có 2 chuồi nhẹ giong nhau(hoặc lambda hoặc kappa) và một chuỗi nặng Alpha (IgA), gamma (IgG), delta (IgD) muy(IgM) vã epsilon (IgE) Các tế bàoB ác tinh ch)san xuẩtracác Ig với một chuỗi nặngvà chi một loại chuỗi nhẹ hoặclambdahoặc kappa, trong khi các te bào phàn ứng san xuẳt ra Ig với chuồi nhẹ kappa, một sốkhácvới chuỗi nhẹ lambda Dây là một đặc tinh đê phân biệt ulympho áctinh với quà sánhạch.

1.2.2.Biệt hoủ tể bào T: Từ tế bào gốc ớ tuy xương, các tiền te bào Tdược dưatới tuyến ức trước hết chủng nhân lênơ tuyến ức ờ \ùngvo và thực hiện giaidoạn biột hoá đằu tiên thành các lympho bào TI sau dó thành nguyênbào miền dịch T và cuối cùng thành lymphobào T2 lã các tế bào T trương thành lưu thông trong máu ngoại vi.Lympho bào T có nhiêu loại:

-Tc bào T độc tề bão (T8) mang kháng thê CD8.Chủnglàmtiêu huỹ te bào sau khi kết dinh với màng cua chúng cómang kháng nguyên đà kích thích banđầu.

- Lympho bão T tác động (Te- effector) chc tict nhiêu loại lymphokin, tảc động theo nhiều cách: Dộc tế bào bang độc tổ lympho bão (Lymphocytokin) kiêm soátphanứng miễn dịch, tuyên mộ bạch cấu đa nhân, tuyên mộ vã hoạt hoá các đại thựcbão làm nhàn lêncácdại thực bão vàcác tẽ bào thực bão khác, gãy phanửng tiết dịchbằngcáchtângtinhthầm.

- Lympho T điềuhoà: Gồm 2 loại

+ T hồ trợ(Th helperinducer T cell- T4 mang kháng thê CD4)giúp các lympho độc te bào tảngsán.hoạt hoả lympho bão B giúp chủng lãng san và chuyên dạnglươngbào.

+ T kiềm chè (Ts= suppressor)gây giám sinh sán vàhoạtđộng cùa Thỗ trợ giám sinhsan lympho bào B.

- LymphobàoT nhớ (Tm= memory) có vai trò đápứng miễn dịch thử phátkhitiếpxúctrơ lại vớimộtkhángnguyên.

1.2.3 Tề bảokhông B,khôngT: Chức năng các tể bào này chưa dược xác dịnh rò.

Hình 1.1 Sự biệt hỏa các dòngtềbàomáu '' ’

Dựa vào hĩnhihiii thi không thê phân biệt đượccáctếbão B vâ T Muốn phàn biột người ta phai dùng phưong pháp hóa miền dịch tế bàohay hoá mô miềndịch Người ta dùng các kháng thê dê xác định các khăng nguyên hiện diện ờ trên màng tế bàovà quađó bicl tebão thuộc dòng não Trên màngte bào lympho có cácđám biệt hoá (Viết tất lã CD) CD là các khăng nguyên màng vàdượcđánh số từ 1-400 ?í.

Ràng 1 ỉ Một sổkháng nguyên hữu ích dế chấndoủnphân hiệt

một sổ u tế hào li và T

Ghì chù; - KCGT: Không có giã trị chân doân phân hièt CLL: Chrome lymphocytic leukemia LBL: Lymphoblastic lymphoma.

Chằn đoánphân biệl Khang nguyên

DMSL: Diffuse Mixed Small and Large cell lymphoma /+: Âm tinh gập nhiều lum dưimg tinh +/-: Dương tinh gùp nhiều lum âm tinh.

Dây là cơsờ nguyên lýcho việc áp đụng hoả mô miền dịch vảo chân đoán vã phân loại bệnh

1.3 Bệnh học ulyinpho không Hodgkin vùng đầu cố

1.3.1.Dịchtề học

ƯLKH là nhómbệnhác tinh rất phổbiển cùa ung thu hệ tạo huyết.Theo cácthòng kẽ dịch tẻhọccác bệnh lỷ ác tinh LLKH luônnãm trong danh sách

10loại ung thư thưởng gậpnhất ;í.

Trên thegiới ƯLKH the lan toate bàoB lớn chiêm khoang 30%lất ca các trường hợp ULKH và chiếm phần lớn các thế mõ hục haygặp theo phân loại cua tồ chức ytc the giới năm 2001 Theo tồng kếtớĐan Mạchcho thấy ULKH thếlan toa tế bãoBlớn chiêm 2.9/100.000 dân '

ỚViệt Nam theoNguyenBã Dức và cộng sự (2000) ULKIIdửngthử 6 trong số cácbệnh ung thư hay gập, chiếm khoáng5.3% tỏng sổ người mắc ung thư“

Giống nhưcác loại ung thưkhác, tý lộ mắc ƯLKII liên quan với nhiều yếu tố như: Tuổi, giới tinh, chúng tộc địa lý Mọi lứatuổi đều cóthế mắc bệnh này, nhưng nóichungtuồi càng cao thì nguycơ càng lớn.

Người da trang có ty lệ mẳc ULKH cao nhắt: 18.7/100.000 dân liếp theo là người châuPhi 13.2 100.000dân Haidạidiện cùa Châu Ả là Nhật Ban vã Trung quốc có tỷ lộ mắclần lượt lã 11.6/100.000 dân và 12.4 100.000 dân ỚViệtnam tý lệ này là 2.4/100.000 dàn đối vớinữvà4.9/100.000 dân đỗi với nam thuộc loạithấptrênthếgiới

1.3.2 Các yen tổ nguy cơ vùbệnhsinh

Các yểu tố nguy cơ: Cho đến nay nguyênnhân chưa hoànloànsảnglõ MỘI sổ yếu tổ có liênquantới nguy cơ cao mácƯLKHbao gồm 'ọ.

* Virus vã vi khuân Virus Epstein Ban (EBV)

Virus gâysuy giam miễn dịch ư người (HIV)

Virus Human T- cell Leukemia / lymphoma I (HTLV 1) Virus Human Herpes s (HHV 8)

Vikhuân HelicobacterPylori

Thuốc và hóa chat: Thuốc diềutrịungthư thuốc trừ sâu diệtcó * Phóng xạ

Bệnh tự mien: Viêm da khớp dạng thấp, lupus ban đo hệ thống, hội chứngSjogren

* Suy giám miền dịch

Bẩm sinh: Hội chửng Klinefelter, hội chửng Chediak - Higashi, hội chứng Wiscott-Aldrich

Mac phai: HIV/AIDS.ghép tạng và sư dụng các liệu phápữc chềmien dịch, diềutrị hóa chấtvàtia xạ kéo dài.bệnh giam gammaglobulinmắc phái

Bệnh sinh: Có 3co chế bệnh sinh chu yểu gây ULKH dược thừa nhận, dólà biên dôi câu trúc di truyền, nhiễm các vi rút gày ung thư và suy giam miendịch

* Biến đỗi cấutrúc di truyền

Trong các te bào cua cơthê có hai hệ thống gcnduytri vãkiêm soát sự phát triénbinh thường cua tế bào đó là hệproto-oncogen(Hệ thống gen tiền ung thư) và anti-oncogen (Hộthống gcn chốngungthư) ULKH là hậuquácua sự rỏi loạn hoạtđộng một trong hai hộthõng trên:Hoặc hoạt hóacácgcn tiên ung thư thànhcácgen ung thư (Oncogen), hoặcbắthoạtcác gen chốngung thư dần đển tinh trạng táng sinh không kiêm soát dược cua tế bào lympho tạo thánh u 's.

♦Nhicm các virus gây ung thư

Có 3 vi nít có vai tròtrụctiếp trong quá trinhphát sinh ulymphoác tinh lã EBV HHV8 vã HTLVI Khi nhiễm cãc vi lút nãy bộgen cùa chúng lích hợp vào DNA(Deoxynucleic acid) cualểbào lympho và làm biên đỗi nó.lừ dó gãy chuyên dọng ác lính Vai trò nôi bột nhất gây ác tinh hóa các te bão

lympho có lè thuộc VC vi nítEpsteinBair EBV Các nghiên cửu dịchtề học cho thấy những người có liền sư mắc bệnh tàng bạch cầu dơn nhân nhiễm khuân (Một bệnh lý là hậu qua cuatinh trụng nhiễm EBV)hoặc có táng hàm lượng khàng thê khảng EBV trong máu đều có nguy cơ cao mac bệnh u lympho Gần dây người ta phát hiện vai trò bệnh nguyên cúa vi khuân Helicobacter pylori dôi với u lympho the MALT (MueỏSâ - associated lymphoid tissue) ơdạ dày Do vậydiều trị loại trừ H pylori dà đem lại hiệu qua trong diềutrị u lympho thê này '°42.

* Suy giám mien dịch

Cơ chế cuahiện tượng này còn phứctạp và chưa đượchicubiếtđầy du Tuy nhiên người ta thầy giữa suy giam mien dịch và ULKH cỏ mỗi quan hệ mậtthiết.Già thuyết này dược để cậpkhi người ta nhận thấytỷ lệ mắcbệnh u lympho cao ỡ những dối tượng suy giammiềndịch, cho dù làsuy giam miền dịch bâm sinh hay mac phai Nhận định này dược chứng minh khi người ta thấy rằng số lượng lympho B nhiem EBV tàng lèn trong máu cùanhững đối tượng bị AIDS Giam khá nâng dáp ứng tại chỗ cua tế bào lympho T có lè cùng đóng vai trô quan trọng trong quá trình phát sinh u lymphobời trên thực té sự xàm nhập cua các lympho T vào khối u giam một cách rõ rệt ơ những người bị suy giam miền dịch so vớicácdốitượng khác 42 4;.

J.3.3 Phân loạimòbệnhhọcn lympho không Hodgkin dân cô

Phân loại bệnh dựa trên bảng chửng là yêu cầu cơban đê điều trị cho từng bệnh nhân, theo dòi ty lộ mắc bệnh trên toàn cầu vàđiều tra tẩl ca các khía cạnh cua nguyên nhàn gây bệnh, phòng ngừa và diều trị Tô chức Y te Thế giới phán loại các u lympho dê cung cấp tài liệu tham khao loàn cầu cho việc chân đoán nhóm u nãy kê từ ấn bán lần thứ3 vào năm 2001 dựa trên Phân loại REAL doNhóm Nghiên cửu Ưng thư Quỏc te (ILSG) phát triển tại đầu nhửng nảm 199029 Các định nghía dượcdưara trong cácphân loại ke liếp cua TCYTTG ■ ■ không chi dược sư dụngbơicác nhã bệnh lý học bác sĩ lâm

sàngvãcác nhã khoa họcnghiên cửu cơ ban vãdịchthuật, màchủng còn được dưa vào mãphân loại bệnh tậtquốctế(ICD) và dođôđóngvai trò là tài liệu tham khaotoàncầu dê giám sátdịchtẻhọc trên toànquốcvàcác tô chức chinh sách y te quổclẽ.Tuynhiên, lịch sư vê bệnhdàdượcbiết den từrat làu trước đó Vào nám 1832.Thomas Hodgkin mỏ ta những bệnh nhân dầu tiên dược xem là bi bệnh lympho với thuật ngừ 'Bỳnh tuyênhàp thu Đên nảm 1845 Rudolf Virchow sư dụng thuật ngừlymphosarcomacho bệnh u lympho Năm 1871 Theodore Bilroch de xuất sư dụng thuật ngữ lymphoma ảc linh Kè lừ dó đến nay chúngda dã hiểubiết sâu hon rất nhiêu về nhỏm bệnh này và dà có rất nhiều bangphán loạiu lympho radời song cùngkhông có nhiều bangphân loại được sứ dụng rộng rài Một số bang phân loại dược bictđền vã sư dụng nhiều trong thực hành lâm sàng, bao gồm: Báng phân loại cua Rappaport (I960), bangphân loại Kel (1974) bangphân loại Lukes- Collins (1975 và dặc biệt là bángphàn loại công thức thực hành (WFnăm 1982) dà dược sir dụng rộng rãi trẽn toàn cầutrongnhiềuchục nãm Năm 1994 hội nghị lymphoma quốc te ờ Berlin đàđề nghi băn phàn loại mới REAL^ (Revised European-American classification of lymphoid neoplasms) Nảm 2001 TCYTTG dà chấp thuận diều chinh, bô sung vàdưa ra bang phân loại toàn diện, hiện dại dựa trên nền tang phân loại REAL, gọi là bang phân loại REAL/WHO Bang phân loại này dựa trên sự tônghợp nhiêu yếu tố như đậc diêm lãmsàng, đặc diem hình thái, đặc diêmmiềndịch, di truyền vảdien lien cúa bệnh, trong dỏ yếu tổ hình thái học vẫn đóng vai trò quan trọngnhất và làyếu lổ quyết định trong một so phânnhỏm Các yếu to miễn dịch, di truyền cùng có vai trò quan trụng trong một sỗ phânnhóm Do vậy phânloại này giúp cácbácsĩlâmsàng chân đoán,diêu trị vàtiên lượng tốt hơnvới từng nhómbệnh.Ớbángphânloại này TCYTTGdà nhan mạnhrang mỗi loại lymphoma cỏ một biêu hiện lâm sàng riêng biệt vã cần được diều trị như một bệnh riêng biệt chứ không dựa trên nhóm lâmsàng (Ví dụ lymphoma độác tinh thấp, trung bình hay cao ).

Bang phân loại nãy dà được sư dụng rộng rài trẽn toàn cầu vãdược cậpnhật vào năm2008.

Phân loại 2008 có kếthợp nhùng thay dối nho trong thuật ngừ phan ánh sự hicubict tot hơn cua chúng ta vê thực thêbệnhvà moi quanhệ cua bệnh với hộ thống miền dịch Vi dụ các kết luận"TebàoB" đà không còn canthiếtcho typ u lympho tè bào B vũng ria ngoài hạch cùa mò lympho niêm mạc (U lympho MALT), ulymphotè bào B vùng riahạch, ulymphovùngria ơ lách vi không có u tế bào T ơ những vũng ngoạivi này Tên dặt cho những khói ung thưtiềntháncùngdược đơn gianhóa đế loại bo dưthừa;do dỏ thuật ngừ"tiền thân" không còn cần thiết cho te bào B hay te bào T -lymphoblastic leukemia/lymphoma vi cụm từ lymphoblastic lự nó mang ý nghĩa này.

Sự khơi đầu trongu lympho và u lympho giáp biên: Những bước khới dầu cua cácungthư cỏ sự tươngdồngứ hầu hetcác mò u cua cáccơquan,các tài liệu dàcó cho thay rò nhắt tiên triên cua cảc ung thư biêu mò luyến dại tràng Những thay dôiVC mô họclã một tiêu chi tốt de xác định các u lympho nhưng nhừng sựkiện đầu tiên trong tàn sinh dạng lympho rất khỏ đế nhận ra Trong thực tế lịch sư y học dà khôngcông nhậnu lympholànhlính,mộtthực tếmà có thêliênquanđếnxuhướng của các lề bào hạch lưu thông hay tại nơi nó sinh ra và không chi tồn tạiớ một vịtri giai phẫuduy nhất Phân loại 2008 mớrộng dòng vỏ tinh cùate bào B hoặc it thường xuyên hơn là cáctebảoTlà những vẩn dề có ve như có liềm năng hạn chếchosựphát triển mô học hay lâm sàng Việc xéi nghiệm tể bào dòng chay thường xuyêndần đến việc công nhận rang quần thê CD5+ dem dòng có thè thay ơ người khoe mạnh và có trong 3% người trươngthành khỏe mạnh ờ độtuồi trên40 Nhiều người trong số nãy có bất thường ve gcn cỏ liên quan CLL bao gồm mất 13ql4 và ba nhiễmsacthe 12 tương tự nhưCLL.Tuynhiên,chi cò một ly lộ nho tiêntriển đen CLL với tần suất thấp hơn2%mồi năm Tinh trạng nãy dược gọi lã bệnh dơn dòng lympho bào B (MBL) vàcầndược phân biệtvới CLL :6.

Tiêu chuân chân đoántối thiêu cho CLL đà được sứa đôi với yêu cầu > 5 X 109/L cua các tề bào đơn dòng B trong máu hoặc cỏ bang chửng về sự tham gia ngoài vùng tuy ngoạivi; mứcdưới ngưởng nãyđược coi là MBL 2 Nhưvậy, sự khác biệt cua MBL tứ CLL phan lớn lã một trongnhững hướng dần thực hành, vi không cò bất kỳcác thõng số sinh học chứng minh có thê phánbiệt MBL từ CLL hoặc xác định bệnh nhãnsètiên triẽn thành bệnh trên lâm sàng nhanh lumđáng kc '2 Một lình vực khãc thách thức chúng ta phai xác dinh "Lymphoma'' là sự kiện dầu trong u lympho nang Lên đen 70% người trương thành khoe mạnhbinh thường dã lưu hành tếbào B vótinh với các t (14; 18) (Q32; Q21): Tuynhiên,các te bào nãy có lè thiều sự biển đồi di truyền khác cần thiết cho sự phát triển cua ác tinh ■■.

BdHK ì.2 Phánloại ULKH cùa WHO 2008 34

Ư LYMPHO TẺ BÀO B TRƯỚNG THẢNH

Bênh bạch cầu dỏng lympho man (inh u lympho te báolympho nhó

Bệnh bạch cầu tiền lympho bào tế bào B u lympho vùng riacùalách

Ư lympho vũng ria ngoài hạch cùa mô lympho mem mac (ư lympho MALT) u lympho vũng ria hạch

u lynipho nang

ulympho tâm nang nguyên phátưda Ư lympho te bão áonang

ulympho tế bão B lớn lan toa NOS u lympho te bào B lỏn giàu tebào Tmô bào u lympho te bào B lớn lan tòa cua thần kinh trung ương

u TẺ BÀO T TRƯỜNG nŨNH Bộnh bạchcầutiềnlymphobào T Bệnhbạchcầulymphobãohạt tề bào T lớn

Bệnhrốiloạn táng sinh lympho bãoman tinh cua te bão NK

Bệnh bạch cầuNKác tinh

Bệnh rối loạn lãng sinh lympho bào te bàoTdương tinh với EBV ơ treem Ư lympho/bệnh bạch câu tê bào T ơ ngườilớn

Ư lymphotế bàoNKT ngoài hạch, typ mũi

lílympho tế bàoTliên quan ruột u lympho tế bàoTớ gan lách

ư lympho tế bào T giồng tòn thương hìnhchùydưới da

u dasùidangnắm 1lội chửng Sezary

Bệnh rôi loạn tảng sinh lympho bảo T dương tinh CD30 nguyên phảt ờ da u lympho T gamma delta nguyênphátơ

u lymphotểbão B lớn lan toa typ hìnhtam

ulympho te bão B lớn trong mạch u lympho te bão B lớn dương tinh với ALK

Ư lympho nguyên tương bào

u lympho tế bào B lớn phát sinh trong HHV8 liên quan tế báonhánhcỡtua BệnhCastleman

Ư lymphotràn dịch nguyên phát u Ivmpho Burkitt

u lympho tế bảo B không xềp loại với hĩnh thãi trung gian giữa u lympho tể bão B lớn lan tòa với ulymphoBurkitt

Ư lympho lè bão B không xếp loại với hình tháitninggian giừa ư lympho tế bào B lớn lan tỏa với u lympho Hodgkin

Vảo năm 2017 ban sưa dôi mới nhấtchophân loại u vủng đầu cô cùa WHO dà đượcpháthành Tương tự nhưphân loại cuaTCYTTG 2005 việc mà hóa các khôiu tể bào tạomáuvả lympho ơ vùng đầu cô dược mô ta trong các chương liênquan đến khoangmùi vàxoang cạnh mùi vòm họng, thanh quan, khoang miệng, và các tuyên nướcbọt Mậc dũ không cỏ nhiêu thay dôi dõi với việc phân loại u tạo máu vùng dầu cồ năm 2005 nhưng dà cónhững lien bộ dáng ketrong hiểu biết của chúng ta về cơ chế bệnh sinh và bệnh lý phân tư cua nhùngkhối u này (Bang 1.3).

Ràng 1.3 Tõm tut các đụcdiêmmôhọc,kiêu hình miễn dịch,

sinhhọcphántứvàtiênlượngcùamột số uỉymphơvùngdầucơ

Typ u Dặc diem mô sinh Ẹmpho bào T dương tinh với biền EZH2 dột biển GNA13 Te bão B được kich hoạt: dột bicn kích hoạt cãc con

u lympho nang Amidan ơ tre em và thanh niên thường thiều sự sáp xếp lại t( 14.1 S)vã BCL6 hoặc MYC vã thay vảo dỏ mang sụ sầp xếplại MƯM1 IRF4 trong

xếp theo kiêu not sân, lan toa cô IGH Truông họp u không bộc lộ Cyclin DI cô the cỏ sự sầp

Vi không chứngminhđược một phân loại nào là hơn hãn nên Viện ung thư quốc gia Mỳ dà tô chức nghiên cứu hổi cửu 1175 ULKH được điều trị trong những thư nghiệm lãm sàng tữ 4 viện khác nhau Họ dã thấy răng mỏi một phàn loạiđều có giátrị trẽn lâmsàng nhưng không một phânloại nào nôi trội hơn hán vàđều khó áp dụng với các nhâ bệnh học Vào nám 1982, Viện ung thưquốc gia Mỹ phân chia công thức thực hành (Working

Eormulaúon-WF) dựa trên các dắu hiệu về lãm sàng và bệnh học 5\ Vi lã một phân loại định hướng cho điềutrị và có giátrị tiên lượngnên nỏ nhanh chóng trơ thành phổbiến với các nhà lảmsàng và được sư dụngtrong nhiều trung tâm ư Mỳ trong cácthư nghiệm lâmsàng.Bangphàn loại nãy nhưsau:

Băngphân loại theo côngthứcthực hành (Working Formulation WF) Độ áctinhthấp

1 Lympho bào nho

2 Dạngnang,ưuthểcác tế bàonhonhânkhia 3 Dụngnang, hồn hợpte bào nho và to nhânkhia Độ áctinhtrungbinh

4 Dạngnang,ưuthếtểbào lớn 5 Dạnglantỏa.te bào nhó nhãnkhia 6 Dụnglantoa hỗn hợp tế bào to vã nho 7 Dạnglan tỏa te bào to

Độ áctinhcao

8 Tồ bàoto.nguyên bào miễndịch 9 Nguyênbào lympho

10 Tẻ bào nho nhân không khía, tế bào Burkitt hoặc lan tóa không biệt hóa không phai tế bảo Burkitt

Nhôm không xếp loại

ULKH thề bấtthục sán te bào lớn thề mycosis

1.3.4 Dộc íliênilâm sàng

Triệu chứng chinh cua ULKH nguyên phát vùng đầu cô lã các triệu chứng tại hạch cố vã ngoài hạch, trong đó 25-40% các trườnghợp ULKII vùng dầu cô là nguyênphát ngoài hạchu.

1.3.4.1.Triệuchửng loàn thân

Triệu chứng toàn thân (Hội chủng B) - Khoang 40% bệnh nhân u lympho không Hodgkin có cáctriệuchứngloànthânnhư sốt giam cân hay đỗ

mồ hôi ban đêm Những triệu chứng này có tầmquan trọng trong việcxácđịnh liên lượng và đà chinh thứcdược định nghĩa như sau '■;

• Sốt nhiệt độ>38 °c

• Sụt cân không giái thich dược (> 10% trụng lượng CƯthề trong vòng 6 tliáng) • Đó mổ hôi ban dem

Nhửng triệu chứng toàn thân (Hội chứng B) phò biên lum trong các bệnhnhân có độác tinh cao vã rất cao (47%) dậc biệt làƯ những bệnh nhân có tôn thương ữ gan vàgiaiđoạnmuộn.

Gần dày hội chửng Bdược xem như một maker toàn thân về dộc tinh cua hóa chất sau diều trị hóachất ở bệnhnhãn ULKIIx úng đầu cố 46.

ỉ 3.4.2.TriệuchữngcưnàngvàthựcthêULKHbiêuhiện tụi hạch cố

Khai thác kỹ về khoang thời gian lien triển,vị tri và dokích thước cua hạch to có tầm quan trọng đê đánhgià Hạch cô.hạchthượngđôn.

- Các triệuchửng chinh tụi hạch(Hạch cô hoặc hạch thượng đòn): Hạch to trên 2 tuân, không đau.tínhchất dinh vào tô chức xung quanh.

- Sự tiên ưicn lan rộng, nhanh cùa cãc hạch bạch huyết canh bão một chân doánbệnh u lymphoáctinh hoặc rẫt áclính.

- Sựtrôn dần vã khuyết dần cũacác hạch bạch huyết, bao gồm sự biến mấthoàn loàn và lái xuất hiện cua chúng, thườngthấy trong các trường hợp u lympho thênang.

- Hạch lo và viêm hạch bạch huyếl ngoại vi thường ihắy sau nhiễm trùng, việc đánh giá ban dầu nên lập trung vào loại trừ những bệnh truyền nhiễm, bao gồm ca vi khuẩn (Vi dụ lao), virus (Ví dụ nhiễm trũng mononucleosis, cytomegalovinis vá virus suy giammien dịch ờ người) và ký sinh trùng (Toxoplasmosis)4.

J.3.4.3 Trifu chừng cơ nângvàthựcthèULKH ngoài hạchvùng(hillcô

Các Iriệu chửng không đặc hiệu và thường dề nhằm lản với các viêm nhiễm ờ các vị Iri vùng dầu cô Khai thác kỳ tiềnsưvã khám nội soi tai mùi họng lã cânthiết đê hướng tới chân đoán.

+ ULKH biếu hiện tại vòng Waldaycr:

+ Biêu hiện ờ Amidan khâu cái dãy lười: 1/3 các ƯI.KH ngoài hạch xuất hiệnlại vòng Waldayer Một sổ nghiên cứu ờ các nước châu Âuchi ra tỳ lệ ƯLKH lại vông Waldayer thậmchicòn cao lum Do vậy sinh thiếtcác lô chức hạch bụch huyết vòng Waldaycr có tầmquanIrọng đặc biệt4S 49.

4- Cơ nâng: Nuối dau.nuốivưởng lừ 70-80%.

+ Thực thể: Khámthấyamidan khâucái to mộtben hoặc hai bên.Các trường hợpu to (Bulkytumor)dược định nghĩa lãkhối u amidan > 5 cm °.

- Chân doảndược xác định bang sinh thiết amidan hoặc cất Amidan làm xét nghiệm mỏ bệnhhọc.

4- ƯLKHtạivòm

+ Cơ náng: Triệuchửng mượn như ngạt mùi lac vòi nhĩ giây viêm lai giữa ứ dịch, đautai cháy máu mũi daidâng hoặc thâm nhièmnội sọ.

+ Thực thề: Đồi với các ƯLKH tồn thương là dưới niêm mục không giống như ton thương cùa ung ihưbiếu mỏ váy lâ sùi loét 1.

- Da sổ các bệnh nhân ULKIỈ võng Waldaycr lã giai doạn I II Hội chứng B xuất hiện ớkhoang dưới 15% các trường họp vềgiai phảubệnh và hóa mõ miền dịch 85%cáctrườnghợpƯLKH vùng Waldaycr là DI.BCL

CT vỏng Waldaycrcó tiêm thuốc cán quang thường thấy một khối u dồng nhất tý trụng giống như lô chức amidan, dáy lười hoặc lympho vòm Không giống như carcinoma vay àn mòn nền sọờ VLKII tại vòmhiếm khi xuầl hiện'3, hạch cỗ cùngbên lỏn thương thường gặp vả thường không códẩu hiệu hạch hoạitư.

A ƯLKHđáy lười B.ƯLKH amidan phai

Hình ì.2 Hình anh tòn thương trên CT scancớcánquang'*'55

A.ƯLKH vòm B ULKH tuyến mang tai trãi

Hình ỉ.3 Hình anh tòn thươngtrên CT- scancủ càn (/nang 56

+ ƯLKHmũi xoang

ƯLKHvùng mủi xoang chiếm tý lộ 0.2-2 % cácƯLKHvùng đầu cồ Doi với các uác linh vùng mùi xoang, lymphoma chiếm 1% các trường hợp ■s Tôn thương hay gập nhất là ờ xoang hàm, xoang sàng, hốc mùi xoang bướm.

- Cơ nâng: Ngạt mũi cháy mũi mù cháy máu mũi và mất ngùi Các triệuchứng nãy đềuxuấthiệnmột bên hoặc 2 bẽn.

- Cáctriệu chửng ngoài mũi xoang: Song thị, lồi mat xâm lẩn phá huy dầy phồng khẳucáicứng và liệtthầnkinhsọ.

Tc bão lì lớn lan tỏa lã tế bâo hay gập nhất cua ULKH mùi xoang, thường xâm lấn vàocác xoang him lã phát triền vàotrong hốc mũi ’ Theo nghiên cứucua tác gia Hongyo haygặp thứ hai sau DLBCL lãte bào TNK mùi xoang, thường phô biền ớ châu Á lumlum châu Âu và liênquan đen vi rút EBV ■ Khác với DLBCL loại tếbão T/NK thườngxuất hiện khổi u tại hốc mùi Các bệnh nhân vóikhỏi u phát then ờ xoang thường pháthiệngiaiđoạn sớm.Ờđày có sự trái ngược hoàn loàngiừacácnghiêncứu ờ Châu Á vá Châu Âu Te bào T/NK mùi xoang có liênlượng lốt lum so vói DLBCL mùixoang.

Hình ì 4 CTxoang cà cán quang ULKH mũixoang xã nì lãnômắtvà nền sọ Giai đoạn IV

theoAnn Arbor.Tv bàolìlởnlantoa 9.

• Trên phimMRI.ULKII mũixoang thehiện làmộtkhói dồng nhấttrẽn xung T2 và ngầm thuốc it lum so với carcinoma Trên phim có the thầy tốn thươnglái lạo xương hoặc ânmòn lũy theo tôn thương có thè nhầm lần với u hạt Wegener606’.

ƯLKH độ ác tinh thấp mùi xoang thưởng cỏ biêu hiện ngụt tắc mùi trong khi đó đối vớiđộ ác tinh cao thi có thê thâm nhicm nộisọ.đauhoậcchây máu mũi DLBCL có xu hướng xâm lẩn vào mỏ mem hoặc ăn mòn xương, thâm nhiễmvàoó mắt gâytriệuchứng lồi mat Trái lại đổi với tế bào T/NK thườngbiêuhiệnxâmlẩn phá huy làmthungváchngànvà ân mònxươngố*.

+ ƯLKH tuyếnnướcbọt

ƯLKH tuyến nước bọt chiếm từ 2-5%theo từng nghiêncứu.

- Cơ nàng: Một khoi u vùng tuyến mang tai hoặc tuyến dưới hâm Đau và liệtmậtrắt hiếm khi xay ra.

- Đa số bệnh nhàn ờ giai đoạn sớm và 70-80% là ULKII cùa tuyến mang tai 6‘ Chân đoán lymphoma cũa tuyến nước bọt tnrớcmổ thường khó khán, do đỏ đasổ các bệnh nhân trai qua các cuộc phẫu thuậtcải thủy nông tuyển mang tai hoặc cẳl luyến dưới hàmvà chân đoán mó bệnh học sau mô xác dinhlàlymphoma Môbệnh hục chu yểu cua ULKH tuyển nước bọt xếptheo thử lự giam dằn lần lượt là MALToma, lympho thê nang và DLBCL 6Ỉ ULKH cua tuyển nước bọt thưởng có tiên lượng tốt hơn so với các ULKH khác cùa vùng đầu cỏ vã thườngdược diều irị bằng xạ trị dim thuần Có sự tranh luậngiừacácnghiên cim trên thề giới VC the não lã ƯLKHnguyênphát, thứ phát, tại hạch hay ngoài hạch cua ULKIỈ tuyến nước bọt ^ Một sổ nghiên cứuđảnh giá ve sự pháttriềncùakhối u lả từ nhu mô tuyểnnướcbọt hay lả tại hạch vãngoài hạch lympho cua tuyển nướcbọt Một so nghiêncửukhácphân biệi ULKH trên bệnh nhàn binh thường vả bệnh nhãn suy giammiền dịch í5 Nghiên cữu bệnhchứngtrêncácbệnhnhànnóichung cho thấybệnhnhânmắc hội chứng Sjogren có 11 so nguy cơ mac ULKI! cao gấp 40 lan người binh thường Dối với bệnh nhân mắc hội chứng Sjogren, týlệ ULKH nói chung lả 4%^.

CT cô có can quang vùng luyến nước bọt chothay một khoiudongnhất ngắm thuốccánquang nhẹ Các khối u độ ác tinhcaocỏ thê xâm lấn các tó chức phần memxung quanh vớihoại tứ bên trong khối u6S Siêu âm đóng một vai trò quan trọng trong chấn đoán định hướng các khối u tuyến nướcbọt.hình anh là mộtkhốiuviềnrõ giâm âm và cỏ tin hiệu mạchbênIronguw.

+ ƯLKH tuyển giáp

ULKH tuyền giáp nguyên phát ít gặp chi chiếm khoáng 5%các u ác linh cùa luyến giáp° Triệuchứng hay gặpnhất là sự to lên nhanh bất thường cùatuyếngiáp Bệnh nhân ULKH tuyến giáp nguyên phát thường tré hơn so với bệnh nhân ung thư tuyển giáp the không biệt hóa (The ung thưcùng có triệuchứng tuyên giáp lo lènnhanhbâtthường).

- Cơ nàng:Khànliếng,nuốivướngvàthớrit do khổiu to chèn ép xuấthiện ơkhoang30-50%các bệnh nhân theonghiên cứu cuatãcgiaYCHwang71.

- Chân đoán phân biệt ULKH tuyến giápvới ung thư tuyên giáp là cẩn thiết vàcầnxác định nhanh đẽ tiếntớiđiềutrị.bơi lèƯLKH tuyến giáp có tiên lượng tốt hơn nhiều so vớiungthư tuyến giápthe không biệthóa 2 \

Tuyền giáp binh thường không chứa mò lympho Mõ lymphoxuấthiện ờ tuyển giáp chu yểu trên bệnh nhàn viêmtuyến giáp tự miền ; Viêm tuyển giápmạnlinh Hashimoto làmlãngnguycơULKH tuyển giáplên40-80 Ianso với người không mắc bệnh \ Các nghiên cứu cua tác giá Perdersen 6 chi ra rang sau khi mac bệnh viêm tuyền giáp mạn tinh Hashimoto khoang 20-30 năm bệnh nhân sè xuất hiện ƯLKH tuyếngiáp Đa số bệnh nhân chức nâng tuyến giáp binh thường.

DLBCL lã mô bệnh học chuyếu cua ULKH luyến giáp, chiêm khoang 70%theotácgiaWidder Type mỏ bệnhhọc phố biến thứ hai là MALToma Giống vời da số các ULKH ngoài hạch vùng dầu cổ ULKII tuyển giáp chu yếu là giai đoạn I và II s Mặcdù phẫu thuật cắt tuyến giáp sinhthiết là cần thiết, hiện naychọc FNA với các nhuộm hóa mỏ miền dịch đặc hiệu cỏ thê chân đoánxác định, dụcbiệtơcáckhối u áclinh cao 9.

Mậc dù chân đoán hình anh giúp phát hiện khôi u tuyến giáp nhưng không thèphàn biệtdược UI KH với ung thư tuyếngiáp thẻ không biệt hóaso Trên siêu âm hĩnhanh biêu hiện lã một khối u viền rõ giam âm S1 Trẽn CT.

hinh anh mộtkhói u không có hoại tư vã can xi hóa trong u trẽn nen tuyên giáp to nhanh gợiýdểnULKH tuyến giáp s; Hìnhanhbánh donut gợiỷULKHdo khối ubaoquanhkhiquan85

+ ƯLKH thanh quân

ULKH thanh quan là rất hiếm chivới dưới 100 cadược báo cáo trong yván - Co nàng: Khó thơ khàn tiếng và thờ ritw.

- Thực thê: Đa số cảc trường hợp biếu hiện là một khối u vùng thượng thanh môn dưới niêm mạc không sùi loét, nơiduynhất có tò chức lymphocùa thanh quan.

Da số cáccamỏbệnh hục hóa mô miền dịch là MALToma hoặc DLBCL5S Trên CT cồcó càn quang, hình ánh nghĩ tới ULKH Là khối u thượng thanh mòndồngnhất ngấm thuốc canquang, không cỏ hoại tư không can xi hóa và không có hạch cỗ theotác gia Siddiqui86

1.3.5 Cận lùm sàng

A Xét nghiệmcơbán

- Còng thức máu:Có thê giam các dông hồng cầu.bạch cầu tiểu cẩu khi u lympho xâm lần túy xương IÍGB sổ lượng tiêu cầu bạch cầu cùng là yếu to tiênlượng nguy cơ dối vớimộtsoloại mỏ học u lympho.

- Máulang:Làyểu tỏ liênlượngnguycơ dôi với ƯLHK có diên - Hóa sinh: Chức nànggan chức nãngthận

Định lượng LDH huyết thanh (lactatedehydrogenase)

LDII là một enzym cua quá trinh đường phânyếmkhi, có trong hàuhết các tế bào đangchuyên hóa trong bệnh lý khối u Neu LDH tăngchothaytôn thương mò u lympho dang tiền tricn hoặc tái phát Dịnh lượng LDH huyết thanh lã một thành phàn trong chi sỗ tiênlượngquốc tế 1PI.

- Xquang lim phôi thắng thưởngquy: Có thêthayhĩnh anh trung thatrộng dohạch trung thắt,u trung thất Góp phần chần đoánphân biệt: Phát hiện tôn

thươnglaophôi trong lao hạch.

B Chắn đoánmô học và định loạikiêu hình miền (lịch

Khibệnh sư làmsànggợiýu lympho việcđánhgiá mô học vã định loại kiêu hình mien dịch là nen tang, tiêu chuân vãng dê chân đoán dưới nhóm u lympho.

- Chân doânmó học gôm: Tè bào học và mò bệnh học

Phẫuthuật không đóngvai trò trong điều trị u lympho, mụcliêu lã cung cấp du bệnh phàm dê chân đoản chinh xác dưới nhóm cua u lympho, dồng thời giam thiếu tối đa anh hương cuaviệc lấy bệnh phẩm Tuy nhiên, với sự cập nhật cua hộ thống phân loại WHO 2016, người ta đà nhấn mạnh vảo các đặc điểm cấu trúcmiendịchvả té bão học thay vi các dặc diem cầu trủc khối u Đo dó các nghiên cứu gan đàydà lập trung nhiều hơn vào việcsưdụng kỹ thuật lấybệnhphàm: Chọc hút kim nhô vàsinhthiếtkim lõi như là cáccôngcụ chân doán độc lập.

+ Chục hút kim nhó (Fine needle aspiration - FNA)

FNA đà dược sư dụng rộng rài ờvùng dầu cố trong việcđánh giá tòn thương bệnh lý ơ hạch, tuyền giáp, tuyến mang tai So với sinh thiết, FNA mang lại lợi thề về tồc độ, chi phi và tối thiêu hóa biển chửng FNA có thê cung cap nguyên liệu cho cá hình thái học và tế bào dòng cháy (flow cytometry- Một kỳ thuật chọnlụccác kháng nguyên be mật cụ thê dê xácđịnh cãcdòng lympho vã hoặc dòng túy) FNA ờ một sổ nghiên cứu đà chothấy cỏ ty lộ chinh xác lừ 80% dền 90% trong chân đoáncaULHK và ULKH.

Tuy nhiên, FNA thường không cung cap du mó dê định loại kiêu hình mien dịch, dậc biệt là khi u lympho có liênquan đến bệnh xơ hóa lanrộng, mô hoạitứlãm hạn chế khanàng hút te bào Ư lympho loạite bào lympho nhó và u nguyên bảo lympho không có mỏsợi có thèđược chân đoán chinh xác chi dựa trên FNAvới tế bào học tế bào họcdòng chay Vi vậy chân đoán dưới nhómulymphotheoWHOhoàn chinh chi có trong một sỗ ít mầuFNA.