BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ĐỒNG ĐỨC HOÀNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN CÒN TỒN DƯ SAU TẮC MẠCH... BỘ GIÁO DỤC VÀ
Trang 1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
ĐỒNG ĐỨC HOÀNG
NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ
TẾ BÀO GAN CÒN TỒN DƯ SAU TẮC MẠCH
HÓA CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP
XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2022
Trang 2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
ĐỒNG ĐỨC HOÀNG
NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ
TẾ BÀO GAN CÒN TỒN DƯ SAU TẮC MẠCH
HÓA CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP
XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN
Ngành/Chuyên ngành: Nội khoa/Nội tiêu hóa
Mã số: 9720107
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1 GS.TS Mai Hồng Bàng
2 TS Thái Doãn Kỳ
HÀ NỘI - 2022
Trang 3LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án này là trung thực, không sao chép và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nào khác
Tác giả luận án
Đồng Đức Hoàng
Trang 4LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108; Phòng sau đại học, Bộ môn Nội tiêu hóa, Viện điều trị các bệnh tiêu hóa, Khoa Xạ trị - Xạ phẫu đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp
đỡ tôi rất nhiều trong thời gian học tập, nghiên cứu tại Bệnh viện TƯQĐ 108 Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Bộ môn Nội, trường Đại học
Y Dược Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện để tôi đi học nghiên cứu sinh Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đặc biệt sâu sắc tới GS.TS Mai Hồng Bàng và
TS Thái Doãn Kỳ là hai người thầy đã trực tiếp định hướng, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập cho đến khi hoàn thành luận án
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong Bộ môn Nội tiêu hóa, Bệnh viện TƯQĐ 108 và các thầy, cô trong hội đồng chấm luận án các cấp đã đóng góp những ý kiến quý báu để tôi có thể hoàn thiện luận án
Tôi xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ tôi trong thời gian học tập, cảm ơn tất cả những người bệnh gắn bó và tin tưởng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu, điều trị
Cuối cùng tôi xin cảm ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình đã động viên, tạo điều kiện tốt nhất để tôi đi học và hoàn thiện luận án này!
Hà Nội, tháng 8 năm 2022
Đồng Đức Hoàng
Trang 5MỤC LỤC
Trang
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan 3
1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan 4
1.3 Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 5
1.4 Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan 13
1.5 Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 15
1.6 Phương pháp xạ trị lập thể định vị thân 25
1.6.1 Định nghĩa và lịch sử 25
1.6.2 Cấu tạo và hoạt động của máy xạ trị TrueBeam STx 26
1.6.3 Cơ chế tác động 27
1.6.4 Lựa chọn bệnh nhân và quy trình kỹ thuật 31
1.6.5 Theo dõi khi xạ trị và khám định kỳ 33
1.6.6 Kết quả và độ an toàn trong các nghiên cứu đã công bố 34
Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41
2.1 Đối tượng nghiên cứu 41
2.2 Phương pháp nghiên cứu 42
Trang 62.2.1 Thiết kế nghiên cứu 42
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu, chia nhóm 42
2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 43
2.2.4 Quy trình thực hiện nghiên cứu 45
2.2.5 Các chỉ tiêu nghiên cứu 55
2.2.6 Phân tích và xử lý số liệu 65
2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 65
Chương III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 67
3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 67
3.2 Kỹ thuật điều trị 73
3.3 Kết quả sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị 78
3.4 Kết quả lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị 84
3.5 Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị 97
Chương IV BÀN LUẬN 101
4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 101
4.2 Kỹ thuật điều trị 107
4.3 Kết quả sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị 115
4.4 Kết quả lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị 120
4.5 Tác dụng phụ và biến chứng sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị 130
KẾT LUẬN 137
KIẾN NGHỊ 139 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 7DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ
1 AASLD American Association for the Study of Liver Disease
(Hội nghiên cứu bệnh lý Gan Hoa Kỳ)
2 AFP Alpha Feto Protein
3 ALT Alanin Amino Transferase
4 APASL Asian Pacific Association for the Study of the liver
(Hội Gan học Châu Á Thái Bình Dương)
5 AST Aspartate Amino Transferase
6 BANC Bệnh án nghiên cứu
7 BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer
(Viện ung thư gan Barcelona)
9 BVTƯQĐ Bệnh viện Trung ương Quân đội
11 CLIP Cancer of the Liver Italian Program
(Chương trình ung thư gan Italia)
12 CR Complete Response (Đáp ứng hoàn toàn)
13 CT Computed Tomography (Cắt lớp vi tính)
14 CT 4D Four-dimensional CT (Cắt lớp vi tính 4 chiều)
15 DCP Des-gamma-carboxyprothrombin
16 DSA Digital Subtraction Angiography
(Chụp mạch số hóa xóa nền)
19 ĐƯHT Đáp ứng hoàn toàn
20 ĐƯMP Đáp ứng một phần
Trang 821 EASL European Association of Sinological Librarians
(Hiệp hội các nhà Thư viện khoa học châu Âu)
22 ECOG Eastern Cooperation of Oncology Group
(Nhóm Hợp tác Ung thư miền Đông)
23 Fx Fraction (phân liều)
24 GTTV Gross Tumor Volume (Thể tích khối u thô)
25 HBV Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B)
26 HBsAg Hepatitis B surface Antigen
27 HCV Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C)
28 IR Ionizing Radiation (Bức xạ ion hóa)
29 ITV Internal Target Volume (Thể tích khối u di động)
30 LI-RADS Liver Imaging Reporting and Data Systems
(Hệ thống dữ liệu và báo cáo hình ảnh gan)
31 MRI Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ)
32 NAFLD Nonalcoholic Fatty Liver Disease
(Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu)
33 NASH Nonalcoholic Steatohepatitis
(Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu)
34 OS Overall Survival (Sống thêm toàn bộ)
35 PBP Peribiliary Vascular Plexus (Đám rối mạch mật)
36 PD Progression Disease (Bệnh tiến triển)
37 PEIT Percutaneous Ethanol Injection Therapy
(Liệu pháp tiêm cồn qua da)
38 PET/CT Positron Emision Tomography/Computed Tomography
(Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron)
39 PFS Progression Free Survival (Sống thêm không tiến triển)
40 PR Partial Response (Đáp ứng 1 phần)
Trang 941 PT Prothrombin Time
42 PTV Planning Target Volume (Thể tích dự kiến điều trị)
43 RFA Radio Frequency Ablation (Đốt nhiệt sóng cao tần)
44 RILD Radiation Induced Liver Disease
(Bệnh gan do bức xạ)
45 SBRT Stereotactic Body Radiation Therapy
(Xạ trị lập thể định vị thân)
46 TACE Transarterial Chemoembolization
(Tắc mạch hóa chất qua đường động mạch)
47 TAE Transarterial Embolization
(Tắc mạch qua đường động mạch)
48 TARE Transarterial radioembolization (Tắc mạch xạ trị)
49 THBH Tuần hoàn bàng hệ
51 TNM Tumour, Lymp Node, Metastasis
(U, Hạch, Di căn)
52 UTBG Ung thư biểu mô tế bào gan
53 UCSF University of California, San Francisco
(Đại học California, San Francisco)
Trang 10DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Hình ảnh UTBG tồn dư trên phim chụp cắt lớp vi tính 10
Hình 1.2 Sự thay đổi nguồn cấp máu cho tế bào gan theo mức độ ác tính 19
Hình 1.3 Cơ chế tắc mạch của TACE 20
Hình 1.4 Sự thay đổi nguồn cấp máu cho tế bào u theo mức độ biệt hóa 20
Hình 1.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng TACE 21
Hình 1.6 Hệ thống xạ trị TrueBeam STx 26
Hình 1.7 Hiệu ứng sớm và muộn của tế bào phơi nhiễm bức xạ 29
Hình 1.8 Tác động của bức xạ lên DNA của tế bào ung thư 30
Hình 1.9 Cơ chế tác dụng của bức xạ lên tế bào ung thư và tế bào lành 30
Hình 2.1 Chụp CT 4D mô phỏng và lập kế hoạch xạ trị 48
Hình 2.2 Đánh giá kế hoạch xạ trị 50
Hình 2.3 Kiểm chuẩn kế hoạch xạ trị 50
Hình 2.4 Thực hiện xạ trị cho bệnh nhân theo kế hoạch 52
Hình 3.1 Hình ảnh u gan HPT VII trên CT và chụp mạch nhóm I 72
Hình 3.2 Hình ảnh u gan HPT VI trên CT và chụp mạch nhóm I 72
Hình 3.3 Hình ảnh u gan trên CT và chụp mạch nhóm II 72
Hình 3.4 Xạ trị cho bệnh nhân có 1 u 76
Hình 3.5 Xạ trị cho bệnh nhân có 2 u 77
Hình 3.6 Hình ảnh u gan đáp ứng hoàn toàn sau xạ trị trên CT 81
Hình 3.7 Hình ảnh u gan đáp ứng hoàn toàn sau xạ trị trên CT 82
Hình 3.8 Hình ảnh u gan đáp ứng một phần sau xạ trị trên CT 82
Hình 3.9 Hình ảnh u gan ổn định bệnh sau xạ trị trên CT 83
Hình 3.10 Hình ảnh u gan tiến triển sau xạ trị trên CT 83
Hình 3.11 Hình ảnh u gan tái phát sau xạ trị trên CT 87
Hình 3.12 Hình ảnh u gan tái phát sau tắc mạch trên CT 87
Trang 11Hình 3.13 Hình ảnh di căn hạch sau tắc mạch trên CT 88
Hình 3.14 Hình ảnh di căn phổi sau tắc mạch trên CT 88
Hình 3.15 Hình ảnh di căn não sau tắc mạch trên DSA 89
Hình 3.16 Hình ảnh di căn xương sau tắc mạch trên CT 89
Hình 3.17 Tình trạng viêm da sau xạ trị 100
Trang 12DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 AFP trung bình tại thời điểm 3, 6, 9 tháng so với trước điều trị 84
Biểu đồ 3.2 Đường cong sống thêm không tiến triển bệnh 91
Biểu đồ 3.3 Đường cong sống thêm toàn bộ 91
Biểu đồ 3.4 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm theo giai đoạn Kinki B1 93
Biểu đồ 3.5 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm theo giai đoạn Kinki B2 93
Biểu đồ 3.6 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm có kích thước u < 5 cm 95
Biểu đồ 3.7 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm có kích thước u ≥ 5 cm 95
Biểu đồ 3.8 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm có đáp ứng u gan 96
Biểu đồ 3.9 Đường cong sống toàn bộ 2 nhóm không đáp ứng u gan 96
Trang 13DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Các dấu ấn huyết thanh chẩn đoán UTBG 6
Bảng 1.2 Hệ thống phân chia giai đoạn UTBG 14
Bảng 1.3 Các phương pháp điều trị UTBG qua đường động mạch 18
Bảng 1.4 Thuốc điều trị UTBG và phân tử tác dụng đích 24
Bảng 2.1 Hướng dẫn kê liều cho thể tích dự kiến điều trị 49
Bảng 2.2 Liều giới hạn của các cơ quan lành 49
Bảng 2.3 Chỉ số tổng trạng ECOG 56
Bảng 2.4 Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh 57
Bảng 2.5 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC 58
Bảng 2.6 Phân chia giai đoạn dưới B (trung gian) theo tiêu chuẩn Kinki 58
Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới 67
Bảng 3.2 Các yếu tố nguy cơ 68
Bảng 3.3 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 68
Bảng 3.4 Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị 69
Bảng 3.5 Xét nghiệm AFP huyết thanh trước điều trị 69
Bảng 3.6 Đặc điểm hình ảnh u gan trước điều trị 70
Bảng 3.7 Phân loại giai đoạn bệnh trước điều trị 71
Bảng 3.8 Mức độ tắc động mạch gan nuôi u 73
Bảng 3.9 Kích cỡ hạt DC Bead sử dụng trong tắc mạch 73
Bảng 3.10 Số u được xạ trị trên một bệnh nhân và tổng số u được xạ trị 74
Bảng 3.11 Số phân liều cho một khối u được xạ trị 74
Bảng 3.12 Tổng liều xạ trị cho một khối u theo từng phân liều 74
Bảng 3.13 Trung bình tổng liều xạ trị cho một khối u theo từng phân liều 75
Bảng 3.14 Thời gian xạ cho một bệnh nhân 75
Bảng 3.15 Đáp ứng lâm sàng sau điều trị thời điểm 3 tháng 78
Trang 14Bảng 3.16 Thay đổi các xét nghiệm sau điều trị thời điểm 3 tháng 78
Bảng 3.17 Thay đổi AFP sau điều trị thời điểm 3 tháng 79
Bảng 3.18 Đáp ứng AFP sau điều trị thời điểm 3 tháng 79
Bảng 3.19 Đáp ứng khối u sau điều trị tại thời điểm 3 tháng 80
Bảng 3.20 Yếu tố ảnh hưởng đáp ứng khối u ở nhóm I thời điểm 3 tháng 80
Bảng 3.21 Thay đổi kích thước u tại các thời điểm theo dõi 84
Bảng 3.22 Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm 6 tháng 85
Bảng 3.23 Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm 9 tháng 85
Bảng 3.24 Tình trạng tái phát u sau khi đáp ứng hoàn toàn 86
Bảng 3.25 Tình trạng di căn ngoài gan 86
Bảng 3.26 Tỷ lệ tử vong ở 2 nhóm 90
Bảng 3.27 Nguyên nhân tử vong ở 2 nhóm 90
Bảng 3.28 Thời gian sống thêm trung bình ước tính sau điều trị 90
Bảng 3.29 Xác suất sống còn tại các thời điểm 92
Bảng 3.30 Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo phân nhóm Kinki 92 Bảng 3.31 Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo kích thước u 94
Bảng 3.32 Thời gian sống toàn bộ và xác suất sống theo đáp ứng u gan 94
Bảng 3.33 Tác dụng phụ sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị 97
Bảng 3.34 Mức độ, thời gian của tác dụng phụ sau tắc mạch hoặc xạ trị 98
Bảng 3.35 Biến chứng sớm sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị 99
Bảng 3.36 Biến chứng lâu dài sau tắc mạch hóa chất hoặc xạ trị 99
Trang 151
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan là loại bệnh ác tính phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân gây
tử vong thứ ba trên thế giới vào năm 2020 Mỗi năm có khoảng 906.000 ca bệnh mới và 830.000 ca tử vong Ung thư gan nguyên phát bao gồm ung thư biểu mô tế bào gan (UTBG) (75‐85% trường hợp), ung thư đường mật trong gan (10‐15% trường hợp) và các loại hiếm gặp khác như ung thư gan mật, gan tụy và angiosarcoma [1]
Bệnh nhân UTBG thường được chẩn đoán giai đoạn theo Viện ung thư gan Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC) để có chiến lược điều trị phù hợp Với bệnh nhân ở giai đoạn trung gian chỉ định điều trị phổ biến nhất là tắc mạch hóa chất (Transarterial Chemoembolization - TACE) [2] Tuy nhiên UTBG giai đoạn này có sự khác nhau về số lượng, kích thước, vị trí và
độ biệt hóa, nên rất khó để đạt được đáp ứng khối u thỏa đáng chỉ từ một lần điều trị tắc mạch, số bệnh nhân còn tồn dư tổn thương tại u sau tắc mạch còn chiếm tỷ lệ lớn (60%) [3] Nếu tắc mạch nhắc lại có thể làm chức năng gan giảm đi mà chưa chắc đã gây hoại tử khối u hoàn toàn [4], [5] Do đó, cần có những phương pháp mới để điều trị cho những bệnh nhân UTBG còn tồn dư sau điều trị bằng tắc mạch
Xạ trị lập thể định vị thân (Stereotactic Body Radiation Therapy - SBRT) được thực hiện lần đầu tiên vào năm 1991, tại Bệnh viện trường Đại học Karolinska, Thụy Điển, sau đó ngày càng được phát triển hoàn thiện Đây là một kỹ thuật xạ trị tiên tiến cho phép điều trị bằng nhiều chùm tia xạ nhỏ, không đồng phẳng với liều cao trong một phân liều, số lượng chỉ từ 1 đến 5 phân liều cho các tổn thương ngoài sọ như khối u phổi, gan, tụy, tiền liệt tuyến Kỹ thuật SBRT cho phép tập trung liều cao vào thể tích điều trị đồng thời giảm liều rất nhanh cho tổ chức lành xung quanh, do đó giảm tối đa tác dụng phụ của xạ trị, đặc biệt ít gây tổn thương vùng gan lành do tia xạ [6] SBRT có thể được sử