Tối ưu hóa phác đồ kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn tai mũi họng tiếp cận pk pd

Nguyễn Hoàng Anh- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR - Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội - Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch m

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR

- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

- Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai

Hội thảo “Góc nhìn toàn diện và kháng sinh và kháng viêm trong nhiễm khuẩn

Tai Mũi Họng”, ngày 28/06/2021

TỐI ƯU HÓA PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN TAI MŨI HỌNG:

TIẾP CẬN PK/PD

Đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

gen

Enzym/nucleoprotein

Biểu hiện chức năng

Áp dụng khái niệm của Darwin

Đề kháng kháng sinh của vi khuẩn: nguyên nhân

Dagan R, Argued A Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 390-398

Vai trò của vi khuẩn tồn tại dai dẳng trong viêm tai giữa:

giảm nhạy cảm với penicillin

Mục tiêu của điều trị NK Tai Mũi Họng: sạch khuẩn (thành công vi sinh) để đảm bảo hiệu quả lâm sàng

Rosenfeld RM, Bluestone CD (editors)

Evidence-based Otitis Media 2 nd edition BC Dekker Inc 2003

Pea F, Viale P Crit Care 2009; 13: 214

Tiêu chí cân nhắc trong lựa chọn và sử dụng kháng sinh

- Sinh lý: trẻ em, người già, PN có thai, cho con bú

- Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm miễn dịch, tiền sử dị ứng…

- Tình trạng nhiễm khuẩn

"HIT HARD & HIT FAST ?"

Phối hợp kháng sinh hợp lý

Chế độ liều kháng sinh hợp lý theo Dược động học/Dược lực

học (PK/PD) Lựa chọn kháng sinh hợp lý:

phổ tác dụng, vị trí nhiễm khuẩn

Kháng sinh lý tưởng cho NKHH cộng đồng

Cunha BA Infection 2004; 32: 98-108

Kháng sinh trong NKHH cộng đồng: phổ kháng khuẩn

Cân bằng việc sử dụng giữa các nhóm kháng sinh giúp

giảm áp lực kháng thuốc: lựa chọn kháng sinh trong

nhiễm khuẩn TMH (viêm họng, viêm tai giữa, viêm mũi

xoang cấp tính)

C2G: cefuroxim Amoxicillin (± chất ức chế)

Macrolid: clarithromycin, azithromycin

C3G: đường uống hoặc

Pichichero M Pediatr Clin N Am 2013; 60: 391-407

So sánh hoạt tính của các kháng sinh trong NK Tai Mũi Họng

dựa trên PK/PD: lựa chọn kháng sinh hợp lý

Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NKHH cộng đồng:

gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh

Gia tăng tỷ lệ VK kháng amoxicillin trong viêm tai giữa: dữ liệu từ Legacy

Pediatrics, Rochester, NewYork, 2011-2012

Cơ chế đề kháng β-lactam của vi khuẩn

Van PH et al J Antimicrob Chemother 2016; 71 (Suppl 1): i93-i102

Phân bố MIC của kháng sinh với S pneumoniae (289 chủng) trong

NKHH cộng đồng tại Việt nam, nghiên cứu SOAR 2009-2011

Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NKHH cộng đồng:

phế cầu giảm nhạy cảm với beta-lactam

Kháng thuốc do thay đổi đích tác dụng:

PBP khảm lỏng ở Streptococcus pneumoniae

Gen khảm lỏng mã hóa cho các PBP có ái lực gắn thấp với β-lactam

Nguồn: Mandell, Douglas, Bennett Principles and practice of infectious diseases 8 th edition

Tạo ra kháng thuốc ở mức độ trung gian, có thể khắc phục bằng

cách sử dụng liều cao kháng sinh

Thay đổi dịch tễ vi sinh trong viêm tai giữa sau khi áp dụng

tiêm vaccin phế cầu

Kaur R et al Pediatrics 2017; 140: e20170181

Tần suất vi sinh gây bệnh phân lập trong viêm tai giữa cấp giai đoạn

1995-2016 và tác động của vaccin ngừa phế cầu: Spn: Streptococcus

pneumoniae, Hflu: Heamophillus influenzae, Mcat: Moraxella catarrhalis

VK sinh beta-lactamase rất phổ biến trong thực hành:

Heamophillus influenzae (Alexander Project 2001)

Heamophillus influenzae sinh beta-lactamase làm gia tăng

thất bại vi sinh với amoxicillin (liều thấp và liều cao)

Dagan R et al Pediatr Drugs 2010; 12: Suppl 1: 3-9

Phối hợp kháng sinh beta-lactam với chất ức chế β-lactamase

Acid clavulanic

Sulbactam

Tazobacta m

- Hoạt tính kháng khuẩn rất yếu

- Ức chế enzym không hồi phục (kiểu suicide)

- Ức chế nhiều β-lactamase: loại A (plasmid) do Staphylococci,

Heamophyllus influenzae, Neisseria

gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, Escheria coli, Klebsiella pneumoniae,

Moraxella catarrhalis sản xuất

- Ít tác dụng trên loại chromosom loại I do

trực khuẩn Gram (-) (Enterobacter,

Acinetobacter, Citrobacter, Pseudomonas)

sản xuất

KẾT HỢP VỚI CHẤT ỨC CHẾ LÀM TĂNG HOẠT TÍNH CỦA KHÁNG

SINH NHÓM PENICILLIN TRÊN TỤ CẦU, GRAM ÂM ĐƯỜNG RUỘT,

KỴ KHÍ ĐẶC BIỆT LÀ H INFLUENZAE VÀ M CATARRHALIS

Mandell, Douglas, and Bennett’s: Principles and practice of Infectious Diseases, 8 th edition, 2015

Rafailidis PI et al Drugs 2007; 67: 1829

Phối hợp ampicillin/sulbactam lấy lại độ

nhạy cảm trên phế cầu, H influenzae,

M catarrhalis và VK kỵ khí

Kana G J Inter Med Res 2002; 30 (Suppl 1): 20A-30A

Ampicillin/sulbactam: cải thiện về phổ tác dụng

Tỷ lệ đề kháng macrolid cao ở các nước châu Á là thách

Cơ chế đề kháng macrolid

▪ Đề kháng qua trung gian plasmid: S pneumoniae

▪ Cơ chế đề kháng:

Methyl hóa ribosom (methylase) làm giảm gắn của macrolid

Có kháng chéo với lincosamid, streptogramin: MLSB

Bơm tống thuốc

Yếu tố nguy cơ tăng đề kháng macrolid của phế cầu

Martinez FJ et al Clin Infect Dis 2002; 34 (Suppl 1): S27-46

Liên quan giữa PK/PD và khả năng sạch khuẩn trong điều trị viêm tai giữa ở trẻ em Sạch khuẩn khó đạt được với nồng độ azi trong dịch ngoại bào (0,5 mg/L) với phế cầu

kháng macrolid (MIC=2 - ≥ 32 mg/L) hay H influenzae (MIC: 0,5 -4 mg/L)

Dagan R, Leibovitz E Lancet Infect Dis 2002; 2: 593-604

Đề kháng macrolid làm giảm khả năng sạch khuẩn

Macrolid được lựa chọn ưu tiên cho NK hô hấp nghi ngờ

do VK không điển hình

Cilloniz C et al Intens Care Med 2016: doi: 10.1007/s00134-016-4394-4

Vai trò của C3G đường uống?

Cefixim: gói bột 40-100mg, viên nén 200mg

Cefpodoxim proxetil: viên nén 100mg

Paterson DL Clin Infect Dis 2004; 38: S341-345

Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE)

Phát triển đề kháng: 25%

Phát triển đề kháng: 33%

Fantin B et al J Infect Dis 2009; 200: 390-399.

▪ Quinolon uống, người tình nguyện khỏe mạnh

▪ Phát triển đề kháng ở hệ vi khuẩn chí không dự phòng được bằng tối ưu liều dựa trên PK/PD

Phát triển đề kháng của hệ vi khuẩn chí sau khi phơi nhiễm

với kháng sinh

Phạm Hùng Vân và các cộng sự (Hội Phổi Việt nam) Nghiên cứu EACRI 2018 (dữ liệu

chưa công bố)

Cân nhắc đến tình hình đề kháng kháng sinh tại Việt nam:

nghiên cứu EACRI 2018 (phế cầu)

Phạm Hùng Vân và các cộng sự (Hội Phổi Việt nam) Nghiên cứu EACRI 2018 (dữ liệu

chưa công bố)

Cân nhắc đến tình hình đề kháng kháng sinh tại Việt nam:

nghiên cứu EACRI 2018 (H influenzae)

Hướng dẫn sửa đổi tờ HDSD kháng sinh quinolon của Cục

quản lý Dược Việt nam,

4/2017

THÔNG TIN VỀ ADR: THAY ĐỔI THÔNG TIN KÊ ĐƠN QUINOLON

Quinolon hô hấp được dự trữ cho các trường hợp nguy cơ kháng thuốc,

NK nặng phải điều trị nội trú, sau thất bại với liệu pháp kháng sinh ban

đầu hay cho bệnh nhân có tiền sử dị ứng beta-lactam

Với nhiễm khuẩn hô hấp cộng đồng, phối hợp kháng sinh

không đem lại bất cứ lợi ích lâm sàng nào, ngược lại có thể

gia tăng các biến cố bất lợi và chi phí không cần thiết

2 Phối hợp kháng sinh hợp lý: có cần phối hợp kháng sinh trong nhiễm khuẩn Tai Mũi Họng?

Kháng sinh trên vi khuẩn kỵ khí: so sánh hoạt tính

Lựa chọn kháng sinh khi nghi ngờ nhiễm đa khuẩn

Chú ý phổ tác dụng của các kháng sinh

Vincent JL (ed) Textbook of Critical Care, 7 th edition, Elsevier 2017

Bất lợi của phối hợp kháng sinh

Hagihara M, Crandon JL, Nicolau DP Expert Opin Drug Saf 2012; 11: 221-233.

▪ Tăng độc tính

▪ Tương tác thuốc

▪ Tăng chi phí điều trị

▪ Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn do Clostridium difficile hoặc

bội nhiễm

▪ Phối hợp có tính đối kháng

Bất lợi khi phối hợp kháng sinh: chú ý tương tác thuốc

Ức chế enzym chuyển hóa thuốc

TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI KHÁNG SINH

Jager NG et al Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 961-979

TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH THEO

DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD)

Torurumkuney D, Van PH et al J Antimicrob Chemother 2020; 75 (Suppl 1): i19-i42

Tối ưu liều kháng sinh dựa trên dữ liệu vi sinh cập nhật:

nghiên cứu SOAR (2016-2018)

S pneumoniae (n = 161)

Tối ưu liều để đảm bảo hiệu quả điều trị

Torurumkuney D, Van PH et al J Antimicrob Chemother 2020; 75 (Suppl 1): i19-i42

H influenzae (n = 89) Tối ưu liều để đảm bảo

hiệu quả điều trị

Tối ưu liều kháng sinh dựa trên dữ liệu vi sinh cập nhật:

nghiên cứu SOAR (2016-2018)

Tối ưu liều kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn TMH

dựa trên PK/PD: ví dụ amoxicillin/acid clavulanic

Calbo E, Garau J Respiration 2005; 72: 561-571.

Van PH et al J Antimicrob Chemother 2016; 71 (Suppl 1): i93-i102

Phân bố MIC của kháng sinh với S pneumoniae (289 chủng) trong

NKHH cộng đồng tại Việt nam, nghiên cứu SOAR 2009-2011

Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NKHH cộng đồng:

phế cầu giảm nhạy cảm với beta-lactam

Trương Anh Quân, Nguyễn Hoàng Anh, Vũ Đình Hòa (unpublished data)

Ước tính khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều amoxicillin với

S pneumoniae (289 chủng) phân lập trong nghiên cứu SOAR

Việt nam 2009-2011

Chế độ liều nào phù hợp với phế cầu giảm nhạy cảm với

beta-lactam?

Trương Anh Quân, Nguyễn Hoàng Anh, Vũ Đình Hòa (unpublished data)

Ước tính khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều amoxicillin với

S pneumoniae (289 chủng) phân lập trong nghiên cứu SOAR

Việt nam 2009-2011

Chế độ liều nào phù hợp với phế cầu giảm nhạy cảm với

beta-lactam?

Dagan R Pediatr Drugs 2010; 12 (Suppl 1): 3-9

Điểm gãy PK/PD của phác đồ amoxcillin/acid clavulanic

(45 mg/kg q 12h)

So sánh thất bại vi khuẩn học

giữa 2 chế độ liều 45 mg/kg/ngày

và 90 mg/kg/ngày của amoxiclav

trong điều trị viêm tai giữa

Tối ưu liều kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn TMH

dựa trên PK/PD: ví dụ amoxicillin/acid clavulanic

Tăng hiệu quả điều trị của amoxicillin/acid clavulanic dựa

trên PK/PD: giảm số lần đưa thuốc

Cơ sở lý thuyết của chế độ liều 2 lần/ngày: thời gian T>MIC tương đương

với 2 chế độ liều 500 mg q8h và 875 mg q12 h

Bax R Int J Antimicrob Agents 2007; 30S: S118-S121

Tăng hiệu quả điều trị của amoxicillin/acid clavulanic dựa

trên PK/PD: giảm số lần đưa thuốc

Cơ sở lý thuyết của chế độ liều 2 lần/ngày: tạo ra ít cửa sổ chọn lọc đề kháng

của VK gây bệnh hơn

Bax R Int J Antimicrob Agents 2007; 30S: S118-S121

Hướng dẫn của hội nhi khoa Hoa

kỳ (2013)

Hướng dẫn xử trí kháng sinh trong viêm tai giữa

của Hội Nhi khoa Hoa kỳ (2013)

Dược động học của ampicillin/sulbactam

đường uống (sultamicillin)

Dược động học của ampicillin/sulbactam đường uống

(sultamicillin)

Desager JP et al J Int Med Res 1989; 17: 532-538.

Dược động học của ampicillin/sulbactam đường uống

(sultamicillin)

Dược động học của ampicillin/sulbactam đường uống

(sultamicillin)

Dajani AS J Inter Med Res 2001; 29: 257-269

Macrolid là kháng sinh phụ thuộc thời gian, AUC/MIC quyết định hiệu quả

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Macrolid: kháng sinh của mô

Amsden GW Int J Antimicrob Agents 2001; 18: S11-S15

Nồng azithromycin tại dịch mô kẽ so với trong huyết thanh trong trường

hợp viêm và không viêm

Macrolid: kháng sinh của mô

Zhanel GG et al Drugs 2001; 61: 443-498.

Tính thấm của kháng sinh macrolid vào các mô đường hô hấp (niêm mạc/dịch tiết phế quản; đờm, dịch tai trong, mô amiđan, dịch

xoang, bạch cầu đa nhân/đại thực bào)

Macrolid: kháng sinh của mô

Tính thấm của clarithromycin ở đường hô hấp: tương quan với MIC

trên các chủng S pneumoniae nhạy cảm và đề kháng macrolid

Doern GV et al Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 1721-1729.

Torurumkuney D, Van PH et al J Antimicrob Chemother 2020; 75 (Suppl 1): i19-i42

So sánh hoạt tính của các kháng sinh trong NKHH: cập nhật kết quả của Việt nam trong nghiên cứu SOAR (2016-2018)

S pneumoniae (n = 161)

Torurumkuney D, Van PH et al J Antimicrob Chemother 2020; 75 (Suppl 1): i19-i42

So sánh hoạt tính của các kháng sinh trong NKHH: cập nhật kết quả của Việt nam trong nghiên cứu SOAR (2016-2018)

H influenzae (n = 89)

Tối ưu liều để đảm bảo hiệu quả điều trị

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Blandizzi C et al Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1594-1596.

Nồng độ azithromycin trong mô amiđan sau khi dùng liều 10 mg/kg và

20 mg/kg azithromycin 3 ngày ở bệnh nhi có phẫu thuật cắt amiđan

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Cohen R et al Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 297-303.

Hiệu quả vi sinh cao hơn rõ rệt khi sử dụng liều 20 mg/kg so với liều 10 mg/kg ở bệnh nhi viêm họng Tỷ lệ thất bại lâm sàng và gia tăng vi khuẩn

giảm nhạy cảm cũng thấp hơn với chế đô liều 20 mg/kg

• Nhóm dùng phác đồ 3 ngày có hiệu quả kém hơn phác đồ 5 ngày

▪ Ở người lớn, nhóm dùng liều 500 mg/ngày (3 hoặc 5 ngày) có hiệu

quả cao hơn so với kháng sinh đối chứng

Craig WA, Ebert SC Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.

FQ: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘ

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: LIÊN QUAN VỚI MIC

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21 Chien SC et al Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 885-888

Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của

levofloxacin (dữ liệu trên người tình

nguyện khỏe mạnh)

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

▪ TNLS ngẫu nhiên, đối chứng so sánh levofloxacin 750 mg x 5 ngày

vs 500 mg x 10 ngày trong điều trị viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn

ở BN người lớn

▪ Hiệu quả vi sinh: 91,4% (139/152) vs 88,6% (132/149)

▪ Hiệu quả vi sinh tương đương được ghi nhận với các căn nguyên

VK khác nhau (phế cầu, H influenzae, M catarrhalis)

▪ Không có sự khác biệt về độ an toàn giữa 2 nhóm

LEVOFLOXACIN: chế độ liều ở bệnh nhân có chức năng

thận bình thường do FDA phê duyệt

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Thay cho lời kết…

Tối ưu hóa lựa chọn và sử dụng kháng sinh trong NKHH ở cộng

đồng theo nguyên tắc của Ball và cộng sự:

▪ Chẩn đoán đúng, sớm nhiễm khuẩn

▪ Đánh giá mức độ nặng của nhiễm trùng để lựa chọn kháng sinh

▪ Thu thập định kỳ dữ liệu vi sinh và tổng kết độ nhạy cảm với kháng sinh

▪ Hướng tới điều trị sạch khuẩn: liều cao, kết hợp dẫn lưu.

▪ Sử dụng PK/PD để lựa chọn và chế độ liều kháng sinh

▪ Đánh giá thành công, thất bại hoặc phát sinh đề kháng trong quá

trình điều trị để điều chỉnh phác đồ kháng sinh

Thay cho lời kết…

Ball P et al The Consensus Group on Resistance and Prescribing in Respiratory Tract

Infection J Antimicrob Chemother 2002; 49: 31-40