Trang 1 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THỊ HIỀN KHẢO SÁT CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐƠN THUỐC ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC
TỔNG QUAN
Đại cương về tương tác thuốc
1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc
Tương tác thuốc xảy ra khi tác dụng của một loại thuốc bị thay đổi do việc sử dụng đồng thời với thuốc khác, dược liệu, thực phẩm, đồ uống hoặc các yếu tố hóa học trong môi trường Trong nghiên cứu này, chúng tôi tập trung vào tương tác giữa các loại thuốc.
Tương tác thuốc - thuốc xảy ra khi hai hoặc nhiều loại thuốc được sử dụng cùng lúc, có thể dẫn đến việc tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của thuốc, gây nguy hiểm cho bệnh nhân Hiện tượng này không chỉ làm giảm hiệu quả điều trị mà còn có thể ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm.
1.1.2 Phân loại tương tác thuốc
Tương tác thuốc được chia thành hai nhóm chính dựa trên cơ chế hoạt động, bao gồm tương tác dược động học (DĐH) và tương tác dược lực học (DLH).
1.1.2.1 Tương tác dược động học
Tương tác dược động học đề cập đến các ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể Những tương tác này có thể dẫn đến sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương, từ đó làm thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc Đây là loại tương tác xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc và thường khó dự đoán, không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu có thể theo các cơ chế sau:
Sự thay đổi pH tại dạ dày ảnh hưởng đáng kể đến khả năng hòa tan và hấp thu của nhiều loại thuốc uống, đặc biệt là các thuốc kháng nấm như ketoconazol và itraconazol, yêu cầu môi trường acid với pH 2,5 - 3 để hoạt động hiệu quả Khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm tăng pH dạ dày như thuốc kháng histamin H2 (ranitidin), thuốc kháng acid (nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd) hoặc thuốc ức chế bơm proton (PPI) như omeprazol và esomeprazol, sự hấp thu của thuốc kháng nấm có thể bị giảm do giảm độ hòa tan.
Sự thay đổi nhu động đường tiêu hóa có thể ảnh hưởng đến mức độ hấp thu của thuốc Các thuốc kháng cholinergic, như thuốc chống trầm cảm ba vòng, làm giảm nhu động ruột, dẫn đến tăng thời gian tiếp xúc của thuốc tại vị trí hấp thu và tăng mức độ hấp thu của thuốc dùng đồng thời Ngược lại, metoclopramid tăng nhu động ruột, khiến thuốc dùng đồng thời bị tống nhanh khỏi đường tiêu hóa, đặc biệt là các thuốc phóng thích kéo dài hoặc thuốc bao tan trong ruột, dễ bị ảnh hưởng bởi sự tăng nhu động này.
Việc sử dụng đồng thời một số loại thuốc như kháng sinh nhóm tetracyclin, quinolon hoặc levothyroxin có thể dẫn đến việc tạo phức khó hấp thu với các cation kim loại đa hóa trị như Al3+, Fe2+, Fe3+ và Mg2+ Những phức chất này không thể qua niêm mạc ruột, gây cản trở hấp thu thuốc Đặc biệt, biphosphonat như alendronat, có sinh khả dụng rất thấp (chỉ khoảng 0,5 - 2%), còn bị giảm hấp thu hơn nữa khi tiếp xúc với ion canxi có trong nước khoáng hoặc sữa.
Các thuốc băng niêm mạc dạ dày như kaolin, smecta và sucralfat có khả năng tạo ra lớp ngăn cách giữa thuốc và niêm mạc ống tiêu hóa, từ đó cản trở sự hấp thu của các thuốc khác qua niêm mạc dạ dày, đặc biệt trong điều trị các bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình phân bố
Tương tác thuốc có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời hai loại thuốc có cùng điểm gắn với protein huyết tương, dẫn đến việc thuốc có ái lực mạnh hơn đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí gắn kết Điều này làm tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do và gia tăng tác dụng dược lý của thuốc bị đẩy Hậu quả của tương tác này có thể gây ra triệu chứng, tác dụng phụ hoặc độc tính, đặc biệt khi thuốc bị đẩy có ái lực cao với protein huyết tương, giảm thể tích phân bố, và có khoảng điều trị hẹp Ví dụ, khi kết hợp wafarin và diclofenac, nồng độ wafarin tự do trong máu sẽ tăng, làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình chuyển hóa
Tương tác thuốc trong giai đoạn chuyển hóa chủ yếu diễn ra tại gan, liên quan đến hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) Sự cảm ứng hoặc ức chế enzym gan có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc, dẫn đến việc tăng hoặc giảm hiệu quả dược lý và độc tính của thuốc Một số thuốc như rifampin, phenobarbital, phenytoin và carbamazepin là những chất cảm ứng enzym, trong khi các kháng sinh macrolid (ngoại trừ azithromycin), thuốc kháng nấm nhóm azol, thuốc ức chế protease HIV, thuốc chống trầm cảm và thuốc ức chế bơm proton là những chất ức chế enzym Các chất cảm ứng enzym làm tăng nồng độ chất chuyển hóa của thuốc, trong khi chất ức chế enzym làm giảm nồng độ này; hậu quả lâm sàng phụ thuộc vào tính chất của chất chuyển hóa, có thể là dạng có hoạt tính, bất hoạt hoặc độc tính.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình thải trừ
Các thuốc bị ảnh hưởng bởi tương tác này chủ yếu là những thuốc được bài xuất qua thận dưới dạng hoạt tính Tương tác thuốc có thể làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận thông qua nhiều cơ chế khác nhau.
Sự thay đổi pH nước tiểu có tác động đến trạng thái ion hóa của một số loại thuốc, điều này có thể ảnh hưởng đến quá trình tái hấp thu thuốc qua ống thận.
Thuốc NaHCO3 có tác dụng kiềm hóa nước tiểu, giúp tăng cường thải trừ các thuốc có tính acid như barbiturat và aspirin, trong khi giảm thải trừ các thuốc có tính base như quinidin và theophyllin.
Khi hai thuốc được thải trừ qua cùng một vị trí tại ống thận, chúng có thể cạnh tranh với nhau trong quá trình bài tiết Probenecid, một chất ức chế mạnh, làm tăng nồng độ của các kháng sinh thuộc nhóm penicilin và cephalosporin trong máu, từ đó giúp giảm liều lượng thuốc kháng sinh cần thiết trong điều trị.
1.1.2.2 Tương tác dược lực học
Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu có thể dự đoán dựa vào tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc (ADR) Tương tác này xảy ra khi kết hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc ADR tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có kiểu tương tác dược lực học tương đồng.
Các tương tác xảy ra trên cùng receptor
Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
1.2.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
1.2.1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
Nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc đã được phát triển trên toàn cầu, đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ bác sĩ và dược sĩ phát hiện và xử lý tương tác thuốc Dưới đây là danh sách một số CSDL tra cứu tương tác thuốc phổ biến trên thế giới và tại Việt Nam, được trình bày trong bảng 1.2.
Bảng 1.2 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn ngữ Nhà xuất bản
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh Truven Health
(Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh/Anh
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Sách Tiếng Anh Wolters Kluwer
Stockley’s Drug Interactions và Stockley’s Interactions
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến /ngoại tuyến
Tiếng Anh UBM Medical/Úc
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh DrugSite Trust/
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh Medscape
9 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/Việt Nam
10 Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Việt Nam Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/Việt Nam
1.2.1.2 Đặc điểm của các cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu
Sau đây là một số đặc điểm của 5 CSDL mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu:
Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [45]
Micromedex® Solutions là một công cụ tra cứu trực tuyến phổ biến tại Hoa Kỳ, được cung cấp bởi Truven Health Analytics, chuyên cung cấp thông tin về các loại tương tác thuốc Cơ sở dữ liệu này bao gồm nhiều dạng tương tác như thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn, thuốc - ethanol, thuốc - thuốc lá, thuốc - bệnh lý, thuốc - thời kỳ mang thai, thuốc - thời kỳ cho con bú, thuốc - xét nghiệm và thuốc - phản ứng dị ứng Mỗi tương tác thuốc được mô tả chi tiết với các thông tin như mức độ nặng, thời gian tiềm tàng, cơ chế tương tác, hậu quả, biện pháp xử trí, mức độ y văn ghi nhận và tài liệu tham khảo, trong đó mức độ nặng của tương tác được trình bày cụ thể trong bảng 1.3.
Bảng 1.3 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc
Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra
Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị
Tương tác thuốc thường ít có ý nghĩa lâm sàng, mặc dù chúng có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng phụ Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, việc thay đổi thuốc điều trị không phải là cần thiết.
Bristish National Formulary (Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh) (BNF) [23]
British National Formulary (BNF) là ấn phẩm chung của Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh, được phát hành mỗi 6 tháng Mặc dù BNF không phải là cơ sở dữ liệu chuyên về tương tác thuốc, nhưng Phụ lục 1 của BNF dành riêng cho nội dung này, với các tương tác thuốc được sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái Trong các phiên bản trước, mô tả về tương tác thuốc chỉ đơn giản nêu tên hai thuốc (hoặc nhóm thuốc) và hậu quả ngắn gọn của chúng Các tương tác thuốc nghiêm trọng được đánh dấu bằng dấu chấm tròn (•) và có thể đi kèm với cảnh báo "tránh sử dụng phối hợp" Tuy nhiên, phiên bản BNF 74 mới nhất đã cập nhật hệ thống phân loại tương tác thuốc và bổ sung mức độ bằng chứng y văn, với mức độ nặng của tương tác thuốc được trình bày rõ ràng trong bảng 1.4.
Bảng 1.4 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong BNF 74
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Các thuốc có dược lực học tương tự được nhóm lại trong một bảng Việc sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc từ cùng một bảng có thể làm tăng cường hiệu quả của các loại thuốc này.
Nghiêm trọng Tương tác gây hậu quả đe dọa đến tính mạng hoặc tác dụng bất lợi lâu dài
Tương tác có thể gây ra những hậu quả đáng kể cho bệnh nhân, tuy nhiên, chúng thường không đe dọa đến tính mạng hoặc dẫn đến tác dụng bất lợi kéo dài.
Nhẹ Hậu quả của tương tác có thể không đáng quan tâm đối với đa số bệnh nhân
Chưa rõ Các tương tác được dự đoán nhưng không đủ bằng chứng để gây nguy hiểm
Cuốn "Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion" (SDI) là phiên bản rút gọn của cuốn sách về tương tác thuốc, được thiết kế cho nhân viên y tế bận rộn Nó cung cấp hơn 1500 chuyên luận về tương tác giữa thuốc và thuốc cũng như giữa thuốc và dược liệu, ngoại trừ các tương tác liên quan đến thuốc gây mê, thuốc chống virus và thuốc điều trị ung thư Mỗi chuyên luận bao gồm tên thuốc, mức độ ý nghĩa của tương tác, tóm tắt bằng chứng và hướng dẫn kiểm soát tương tác Mức độ ý nghĩa của các tương tác được phân loại thành 4 mức và được biểu thị bằng 4 ký hiệu trong bảng 1.5.
Bảng 1.5 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong SDI
Tương tác đe dọa đến tính mạng hoặc bị chống chỉ định bởi nhà sản xuất
Tương tác gây ra những hậu quả nghiêm trọng trên bệnh nhân và cần thiết phải hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi chặt chẽ
Tác động của tương tác thuốc đối với bệnh nhân vẫn chưa được xác định rõ ràng Do đó, cần hướng dẫn bệnh nhân về những phản ứng phụ có thể xảy ra và xem xét các biện pháp theo dõi thích hợp.
Tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc không chắc chắn về khả năng xảy ra tương tác
Drug Interactions Checker (www.drugs.com) (DRUG) [49]
Phần mềm Drug Interactions Checker, được cung cấp miễn phí bởi Drugsite Trust/New Zealand, cho phép người dùng tra cứu thông tin về tương tác giữa thuốc và thuốc, cũng như giữa thuốc và thức ăn Dữ liệu được tổng hợp từ các cơ sở dữ liệu uy tín như Micromedex, Cerner Multum và Wolters Kluwer Công cụ này cung cấp hai lựa chọn kết quả tra cứu: một cho bệnh nhân và một cho cán bộ y tế Kết quả dành cho cán bộ y tế bao gồm thông tin tóm tắt về mức độ nghiêm trọng của tương tác (nghiêm trọng, trung bình, nhẹ), cơ chế tương tác, hướng dẫn xử trí, và các tài liệu tham khảo Mức độ nghiêm trọng của các tương tác thuốc được phân loại cụ thể trong bảng 1.6.
Bảng 1.6 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Nghiêm trọng Tương tác có ý nghĩa rõ rệt trên thực hành lâm sàng/Tránh kết hợp, nguy cơ tương tác thuốc cao hơn lợi ích
Trung bình Tương tác có ý nghĩa trên thực hành lâm sàng/Thường tránh kết hợp, chỉ sử dụng trong một số trường hợp đặc biệt
Tương tác thuốc thường không có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, mặc dù chúng có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, không cần thiết phải điều chỉnh phác đồ điều trị.
Multi-drug Interaction Checker (www.medscape.com) (MED) [50]
Phần mềm Multi-drug Interaction Checker, miễn phí từ Medscape LLC/Mỹ, cung cấp thông tin chi tiết về tương tác giữa thuốc và thực phẩm chức năng Công cụ này cho phép người dùng tra cứu mức độ nghiêm trọng của các tương tác, bao gồm chống chỉ định, nghiêm trọng, theo dõi chặt chẽ và nhẹ, cùng với cơ chế tương tác và hướng dẫn xử trí Mức độ nghiêm trọng của các tương tác được phân loại rõ ràng trong bảng 1.7.
Bảng 1.7 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MED
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Tương tác có ý nghĩa lâm sàng Nguy cơ thường lớn hơn lợi ích khi sử dụng kết hợp Nhìn chung, chống chỉ định kết hợp
Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, vì vậy cần đánh giá kỹ lưỡng bệnh nhân để cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích Để giảm thiểu độc tính khi sử dụng kết hợp hai loại thuốc, cần thực hiện các biện pháp can thiệp như theo dõi chặt chẽ, điều chỉnh liều lượng hoặc xem xét sử dụng thuốc thay thế.
Tương tác lâm sàng có thể mang lại lợi ích lớn hơn nguy cơ khi sử dụng thuốc kết hợp Tuy nhiên, cần thiết lập kế hoạch theo dõi cẩn thận để phát hiện các tác hại tiềm ẩn Việc điều chỉnh liều lượng của một hoặc hai loại thuốc có thể là cần thiết để đảm bảo an toàn cho người bệnh.
Nhẹ Tương tác không có ý nghĩa lâm sàng
1.2.1.3 Sự chênh lệch giữa các cơ sở dữ liệu dùng trong tra cứu tương tác thuốc
Các cơ sở dữ liệu (CSDL) về tương tác thuốc, bao gồm phần mềm điện tử miễn phí và trả phí cũng như sách tra cứu, đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện và xử lý các tương tác thuốc Tuy nhiên, sự không đồng thuận giữa các CSDL trong việc liệt kê các cặp tương tác và phân loại mức độ tương tác gây khó khăn cho người dùng trong quá trình tra cứu thông tin về tương tác thuốc.
Nghiên cứu của Vitry A.I và cộng sự cho thấy rằng khoảng 14% - 44% các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong một cơ sở dữ liệu (CSDL) không được liệt kê trong các CSDL khác, và chỉ có 80/1095 cặp tương tác nghiêm trọng được ghi nhận trong cả bốn CSDL: Vidal Pháp, Dược thư Quốc gia Anh, Drug Interaction Facts và Micromedex Abarca J và cộng sự đã khảo sát sự đồng thuận của bốn CSDL này và phát hiện chỉ có 2,2% (9/406) tương tác nghiêm trọng được ghi nhận trong tất cả các CSDL, cho thấy hệ số đồng thuận thấp và thiếu sự nhất quán trong phân loại tương tác thuốc Nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Châu cũng chỉ ra sự khác biệt giữa các CSDL về khả năng cung cấp thông tin tương tác thuốc, với việc không có sự đồng thuận hoàn toàn ngay cả đối với các cặp tương tác được đánh giá cao nhất trong một CSDL.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tiêu chuẩn lựa chọn: Đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ tại Khoa Dược -
Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong thời gian từ 01/10/2017 đến
Tiêu chuẩn loại trừ: Đơn thuốc sử dụng nhỏ hơn 2 thuốc thỏa mãn các tiêu chuẩn được quy định ở mục 2.1.2
Lưu ý: Bệnh nhân có trên 2 đơn thuốc được cấp phát trong cùng một ngày thì gộp tất cả các đơn thuốc lại thành 1 đơn thuốc
2.1.2 Thuốc được kê trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tiêu chuẩn lựa chọn: Thuốc có tác dụng toàn thân
- Thuốc có nguồn gốc từ dược liệu
- Dung dịch bù nước và điện giải (Oresol)
Khi sử dụng thuốc dạng phối hợp, cần tách riêng từng thành phần hoạt chất và coi chúng như các thuốc độc lập Trong một đơn thuốc, nếu một hoạt chất xuất hiện trong nhiều biệt dược khác nhau, chỉ nên tính là một thuốc duy nhất.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Mục tiêu 1: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp Đánh giá tương tác thuốc bằng các CSDL tra cứu tương tác thuốc
2.2.1.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng 5 CSDL tra cứu tương tác thuốc:
1) Bản điện tử của Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh 74 [23]
2) Bản điện tử của Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015 [37]
3) Phần mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker của Drugsite Trust truy cập tại địa chỉ www.drugs.com [49]
4) Phần mềm tra cứu trực tuyến Multi-Drug Interaction Checker của Medscape LLC truy cập tại địa chỉ www.medscape.com [50]
5) Phần mềm tra cứu trực tuyến Micromedex 2.0 Mobile App [51]
Chúng tôi đã chọn 5 cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc phổ biến nhất trên toàn cầu và tại Việt Nam Tất cả 5 CSDL này đều có sẵn và dễ dàng truy cập cho người dùng.
2.2.1.2 Phương pháp đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Bước đầu tiên là thiết lập quy ước về mức độ đánh giá các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong các cơ sở dữ liệu Đồng thời, cần xác định các tiêu chuẩn lựa chọn những tương tác thuốc này để đảm bảo tính chính xác và hiệu quả trong việc áp dụng lâm sàng.
Theo hướng dẫn của EMA, tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là khi hiệu quả điều trị hoặc độc tính của thuốc bị thay đổi đủ để cần điều chỉnh liều hoặc can thiệp y khoa khác Dựa trên định nghĩa này, chúng tôi đã quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong các cơ sở dữ liệu.
Bảng 2.1 trình bày quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại các cơ sở dữ liệu Danh sách bao gồm tên các cơ sở dữ liệu và ký hiệu mức độ tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS).
Theo dõi chặt chẽ TD
4 SDI Dấu gạch chéo X CCĐ
Tương tác thuốc có YNLS được lựa chọn phải thỏa mãn điều kiện sau:
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 5 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 5/5 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 4 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 4/4 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 3 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 3/3 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 2 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 2/2 CSDL
Nếu hai hoạt chất chỉ xuất hiện đồng thời trong một cơ sở dữ liệu, cặp tương tác sẽ được lựa chọn dựa trên mức độ tương tác cao nhất được ghi nhận trong cơ sở dữ liệu đó.
Nếu 2 hoạt chất không có mặt đồng thời trong bất kỳ CSDL nào thì không tiến hành tra cứu tương tác thuốc đối với 2 hoạt chất đó
Bước 2: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thu thập toàn bộ đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong khoảng thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017 Các đơn thuốc sử dụng ít hơn 2 thuốc sẽ bị loại bỏ, và chỉ những đơn thuốc thỏa mãn điều kiện mới được đưa vào khảo sát Thông tin về bệnh nhân và thuốc sử dụng được ghi nhận trong phần 1 và phần 2 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1) Đối với mỗi đơn thuốc, chúng tôi đã tra cứu tương tác thuốc trong 5 cơ sở dữ liệu và ghi nhận các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng theo quy ước ở bước 1, với kết quả được ghi vào phần 3 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1).
Mỗi cặp tương tác thuốc có YNLS được ghi nhận bằng một phiếu mô tả tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (Phụ lục 2)
2.2.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Hướng dẫn quản lý tương tác thuốc được tổng hợp từ 5 cơ sở dữ liệu, cập nhật các khuyến cáo mới nhất nhằm cung cấp hướng dẫn cụ thể cho từng cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong đơn thuốc điều trị ngoại trú Mục tiêu là xây dựng một hướng dẫn quản lý chi tiết, có tính ứng dụng cao trong thực tế điều trị tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.
Nội dung nghiên cứu
2.3.1 Mục tiêu 1: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 2.3.1.1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Dựa vào số liệu thu thập được từ đơn thuốc điều trị ngoại trú, tiến hành khảo sát các đặc điểm sau:
Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm về tuổi: Phân bố nhóm tuổi, tuổi thấp nhất, tuổi cao nhất, tuổi trung bình
- Đặc điểm về giới tính: Phân bố giới tính
Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc: Phân nhóm đơn thuốc theo số thuốc có trong đơn, số thuốc trung bình trong một đơn thuốc
Nhóm thuốc được kê đơn trong mẫu nghiên cứu được phân loại theo danh mục thuốc của Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế tại thời điểm nghiên cứu Phân bố các nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu cho thấy sự đa dạng và tính chất đặc trưng của các loại thuốc được sử dụng.
2.3.1.2 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Xác định danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tổng hợp các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng đã được ghi nhận và xây dựng danh sách các tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú.
Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
- Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS:
+ Số đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS
+ Tỷ lệ đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS
+ Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc có YNLS trong đơn
+ Tổng số lượt tương tác thuốc có YNLS
+ Số tương tác thuốc có YNLS trung bình trong một đơn thuốc
- Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS:
Tần suất (%) = Số đơn thuốc xuất hiện cặp tương tác
Tổng số đơn thuốc lựa chọn khảo sát × 100
Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên thông tin từ 5 cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc, nghiên cứu này xác định cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) đã được xác định Việc hiểu rõ các tương tác này là cần thiết để tối ưu hóa điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
- Phân loại các tương tác thuốc có YNLS theo cơ chế tương tác
Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Phân tích mối liên hệ giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được thực hiện thông qua kiểm định Chi-square Nghiên cứu này giúp xác định các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn.
2.3.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Xây dựng hướng dẫn quản lý cho từng cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) trong đơn thuốc điều trị ngoại trú đã được xác định tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế là một nhiệm vụ quan trọng nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Xử lý số liệu
Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0
Khi dữ liệu tuân theo phân bố chuẩn, cần xác định giá trị trung bình cùng với độ lệch chuẩn (SD) Ngược lại, nếu dữ liệu không tuân theo phân bố chuẩn, việc xác định giá trị trung vị là cần thiết.
Phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được thực hiện thông qua kiểm định Chi-square Nghiên cứu này nhằm xác định các yếu tố nào có ảnh hưởng đáng kể đến sự tương tác thuốc, từ đó cung cấp thông tin hữu ích cho việc quản lý và tối ưu hóa điều trị cho bệnh nhân.
- Tuổi được chia thành 3 nhóm tuổi: Nhóm tuổi < 18 tuổi, nhóm tuổi 18 – 59 tuổi, nhóm tuổi ≥ 60 tuổi
- Số thuốc trong đơn thuốc được chia thành 3 nhóm: Nhóm có 2 – 4 thuốc, nhóm có 5 – 7 thuốc, nhóm có 8 – 12 thuốc
- Khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS: có/không xảy ra tương tác thuốc có YNLS
Mối liên quan có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thu thập 5.338 đơn thuốc điều trị ngoại trú từ 5.338 bệnh nhân trong khoảng thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017, sau khi loại bỏ các đơn thuốc có ít hơn 2 loại thuốc Dưới đây là các đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu.
3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Nhóm tuổi Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 56,4 ±
22,7 với tuổi thấp nhất là 1 tháng tuổi và cao nhất là 102 tuổi Nhóm bệnh nhân ≥
60 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (49,4%); gấp 7,1 lần nhóm bệnh nhân < 18 tuổi (7,0%)
Bảng 3.2 Phân bố giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Giới tính Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nữ trong mẫu nghiên cứu là 52,5%; tỷ lệ bệnh nhân nam trong mẫu nghiên cứu là 47,5%
Bảng 3.3 Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu
Nhóm bệnh Số lượt bệnh (n) Tỷ lệ (%)
Trong nghiên cứu với 8085 lượt bệnh, nhóm bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất với 41,3%, tiếp theo là nhóm bệnh nội tiết với 15,2% Ngoài ra, nhóm bệnh tiêu hóa và nhóm bệnh hô hấp đều chiếm 7,4%.
3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Mẫu nghiên cứu bao gồm 5,338 đơn thuốc với tổng cộng 22,455 lượt thuốc được kê đơn Sau khi khảo sát các đặc điểm của thuốc trong mẫu nghiên cứu, chúng tôi đã thu được những kết quả đáng chú ý.
Bảng 3.4 Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc
Phân nhóm đơn thuốc theo số lượng thuốc trong đơn Số đơn thuốc (n) Tỷ lệ (%)
Số thuốc trung bình/đơn thuốc ± SD 4,2 ± 1,7
Số lượng thuốc trung bình trong mỗi đơn thuốc là 4,2 ± 1,7, với ít nhất 2 loại thuốc và nhiều nhất là 12 loại thuốc Đặc biệt, đơn thuốc có từ 2 đến 4 loại thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất, đạt 58,7%, trong khi đơn thuốc có từ 8 đến 12 loại thuốc chỉ chiếm 3,3%.
Bảng 3.5 Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu Nhóm thuốc Số lượt kê đơn (n) Tỷ lệ (%)
Vitamin và khoáng chất 4819 21,5 Đái tháo đường 1706 7,6
Trong mẫu nghiên cứu, thuốc được sử dụng rất đa dạng, với nhóm thuốc tim mạch chiếm tỉ lệ cao nhất là 30,6% Tiếp theo là nhóm vitamin và khoáng chất với 21,5%, nhóm thuốc điều trị đái tháo đường đạt 7,6%, và nhóm thuốc điều trị các bệnh về đường tiêu hóa chiếm 7,4%.
Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
3.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Sau khi phân tích 5.338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi phát hiện 43 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được xác nhận bởi các cơ sở dữ liệu sử dụng trong nghiên cứu, được trình bày trong bảng 3.6.
Bảng 3.6 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được đồng thuận bởi các cơ sở dữ liệu
STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED
1 Benazepril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
2 Captopril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
3 Ramipril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
4 Imidapril - Muối kali NT B TD 3/3 YNLS
5 Perindopril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
6 Benazepril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
7 Captopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
8 Imidapril - Spironolacton NT B TD 3/3 YNLS
9 Lisinopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
10 Perindopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
11 Amiodaron - Bisoprolol TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
12 Losartan - Muối kali NT TB NT B TD 5/5 YNLS
13 Irbesartan - Muối kali NT TB NT B TD 5/5 YNLS
14 Losartan - Spironolacton NT TB NT B TD 5/5 YNLS
15 Irbesartan - Spironolacton NT TB NT B TD 5/5 YNLS
16 Aspirin - Cilostazol TB NT NT B TD 5/5 YNLS
17 Ciclosporin - Perindopril TB NT NT B TD 5/5 YNLS
18 Cilostazol - Omeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
19 Clopidogrel - Omeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
20 Clopidogrel - Esomeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
21 Doxycyclin - Muối canxi TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
22 Fenofibrat - Gliclazid NT TB 2/2 YNLS
23 Fenofibrat - Glimepirid TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
24 Fenofibrat - Insulin TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
25 Fenofibrat - Rosuvastatin NT NT NT NT NT 5/5 YNLS
26 Fenofibrat - Atorvastatin NT NT NT NT NT 5/5 YNLS
27 Levothyroxin - Muối canxi TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
28 Levofloxacin - Muối sắt TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
29 Ofloxacin - Muối sắt TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
30 Levofloxacin - Tenoxicam NT NT 2/2 YNLS
STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED
31 Levofloxacin - Diclofenac TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
32 Levofloxacin - Meloxicam TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
33 Ofloxacin - Tenoxicam NT NT 2/2 YNLS
34 Ofloxacin - Diclofenac TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
35 Ofloxacin - Meloxicam TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
36 Ofloxacin - Sucralfat TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
37 Levofloxacin - Mg(OH)2 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
38 Levofloxacin - Al(OH)3 TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
39 Ofloxacin - Mg(OH)2 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
40 Ofloxacin - Al(OH)3 TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
41 Risedronat - Muối canxi TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
42 Rosuvastatin - Al(OH)3 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
43 Spironolacton - Muối kali NT NT NT B NT 5/5 YNLS
Dựa trên kết quả tra cứu, chúng tôi nhận thấy rằng các thuốc trong cùng một nhóm tác dụng dược lý có mức độ nặng, cơ chế và hậu quả tương tác tương tự nhau Vì vậy, chúng tôi đã quyết định gộp các thuốc này vào cùng một nhóm.
Thuốc ức chế bơm proton: omeprazol, esomeprazol
Thuốc kháng acid: magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd
Kháng sinh nhóm quinolon: levofloxacin, ofloxacin
Thuốc ức chế thụ thể AT1: losartan, irbesartan
Thuốc ức chế men chuyển: benazepril, captopril, imidapril, lisinopril, perindopril, ramipril
Kết quả thu được danh sách bao gồm 20 cặp tương tác thuốc có YNLS được trình bày ở bảng 3.7
Bảng 3.7 Danh sách 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú STT
Cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng
1 Clopidogrel Thuốc ức chế bơm proton
2 Kháng sinh nhóm quinolon Thuốc kháng acid
4 Kháng sinh nhóm quinolon NSAID
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Spironolacton
6 Thuốc ức chế men chuyển Spironolacton
7 Thuốc ức chế men chuyển Muối kali
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Muối kali
18 Kháng sinh nhóm quinolon Muối sắt
20 Kháng sinh nhóm quinolon Sucralfat
3.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
Sau khi tra cứu 5338 đơn thuốc, chúng tôi phát hiện 355 đơn thuốc có tương tác thuốc có YNLS, chiếm 6,7% Các đặc điểm và tần suất của những tương tác này được trình bày trong bảng 3.8 và bảng 3.9.
Bảng 3.8 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc trong đơn
Số đơn thuốc (n) Tỷ lệ (%) Đơn thuốc có 1 tương tác 292 82,3 Đơn thuốc có 2 tương tác 36 10,1 Đơn thuốc có 3 tương tác 26 7,3 Đơn thuốc có 4 tương tác 1 0,3
Tổng số đơn thuốc có tương tác thuốc 355 100,0
Tổng số lượt tương tác thuốc 446
Trung vị của số tương tác thuốc 1
Trung vị số lượng tương tác thuốc theo số đơn thuốc có tương tác là 1, với số tương tác thuốc thấp nhất là 1 và cao nhất là 4 Đặc biệt, 82,3% số đơn thuốc chỉ có 1 tương tác, trong khi chỉ có 0,3% số đơn thuốc phát hiện có tới 4 tương tác.
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS
Bảng 3.9 Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
STT Cặp tương tác Số lượt tương tác (n)
1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton 85 1,59
2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid 74 1,39
4 Kháng sinh nhóm quinolon - NSAID 41 0,77
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Spironolacton 28 0,52
6 Thuốc ức chế men chuyển - Spironolacton 27 0,51
7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali 26 0,49
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali 15 0,28
18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt 3 0,06
20 Kháng sinh nhóm quinolon - Sucralfat 1 0,02
Cặp tương tác thuốc phổ biến nhất là giữa clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton với tần suất 1,59% Tiếp theo là tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon và thuốc kháng acid (1,39%), cùng với tương tác giữa fenofibrat và nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Ngoài ra, có những cặp tương tác hiếm gặp chỉ xuất hiện một lần, chẳng hạn như giữa kháng sinh doxycyclin và muối canxi (0,02%), cũng như tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon và sucralfat (0,02%).
3.2.3 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên 5 cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trong nghiên cứu, bảng 3.10 trình bày thông tin về cơ chế và hậu quả của 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS).
Bảng 3.10 Cơ chế và hậu quả của các tương tác có ý nghĩa lâm sàng
STT Cặp tương tác Cơ chế tương tác Hậu quả tương tác
1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton DĐH Giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel
2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid DĐH Giảm sự hấp thu kháng sinh nhóm quinolon
/insulin DLH Tăng nguy cơ hạ đường huyết
NSAID DLH Tăng tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 -
Spironolacton DLH Tăng nồng độ kali máu
6 Thuốc ức chế men chuyển -
Spironolacton DLH Tăng nồng độ kali máu
7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
8 Spironolacton - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
9 Levothyroxin - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
Tăng nồng độ trong máu của cilostazol và chất chuyển hóa có hoạt tính của cilostazol
12 Risedronat - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
Tăng nguy cơ độc tính trên cơ: bệnh cơ (đau cơ và/hoặc yếu cơ), tiêu cơ vân
14 Rosuvastatin - Nhôm hydroxyd DĐH Giảm sự hấp thu của rosuvastatin
15 Amiodaron - Bisoprolol DLH Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, ngừng xoang, block nhĩ thất
16 Aspirin - Cilostazol DLH Tăng nguy cơ chảy máu
17 Ciclosporin - Perindopril DLH Tăng nồng độ kali máu
18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
19 Doxycyclin - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
Sucralfat DĐH Giảm sự hấp thu của kháng sinh nhóm quinolon
Từ bảng trên, chúng tôi phân loại các tương tác thuốc có YNLS dựa theo cơ chế tương tác và trình bày ở bảng 3.11 như sau:
Bảng 3.11 Phân loại các tương tác có ý nghĩa lâm sàng theo cơ chế tương tác
- Ảnh hưởng lên quá trình hấp thu
- Ảnh hưởng lên quá trình phân bố
- Ảnh hưởng lên quá trình chuyển hóa
- Ảnh hưởng lên quá trình thải trừ
Trong nghiên cứu, số cặp tương tác theo cơ chế dược lực học chiếm 55,0% với 11 cặp tương tác, vượt trội hơn so với 9 cặp tương tác theo cơ chế dược động học, chiếm 45,0% Tổng cộng, tương tác dược lực học và dược động học lần lượt chiếm 53,4% và 46,6% tổng số lượt tương tác thuốc.
Trong nhóm tương tác theo cơ chế dược động học, có tổng cộng 7 cặp tương tác liên quan đến quá trình hấp thu, 2 cặp tương tác liên quan đến quá trình chuyển hóa, trong khi không có cặp nào tương tác trong quá trình phân bố và thải trừ Tương tác trong quá trình hấp thu và chuyển hóa chiếm lần lượt 54,3% và 45,7% tổng số lượt tương tác theo cơ chế dược động học.
Trong nhóm tương tác theo cơ chế dược lực học, tất cả 11 cặp tương tác đều thể hiện cơ chế hiệp đồng, không có bất kỳ cặp nào tương tác theo cơ chế đối kháng.
3.2.4 Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Kiểm định Chi-square được sử dụng để phân tích mối liên hệ giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Nghiên cứu này nhằm xác định các yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự tương tác thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Bảng 3.12 Ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Các yếu tố ảnh hưởng
Số đơn không có TTT (n)
Số lượng thuốc trong đơn thuốc
Không có mối liên quan giữa giới tính của bệnh nhân và khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS (p > 0,05)
Nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ đáng kể giữa độ tuổi bệnh nhân, số lượng thuốc trong đơn thuốc và khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Cụ thể, khi độ tuổi của bệnh nhân tăng lên và số lượng thuốc sử dụng gia tăng, nguy cơ xảy ra tương tác thuốc cũng cao hơn.
Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Chúng tôi đã phát triển một hướng dẫn quản lý tương tác thuốc cho 20 cặp tương tác có YNLS, dựa trên thông tin từ 5 cơ sở dữ liệu Đồng thời, chúng tôi cũng cập nhật các khuyến cáo từ các nguồn tài liệu đáng tin cậy như nhà sản xuất và các tổ chức y học uy tín toàn cầu Hướng dẫn chi tiết về quản lý tương tác thuốc được trình bày trong Phụ lục 5.
BÀN LUẬN
Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Trong nghiên cứu, độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 56,4 ± 22,7, với độ tuổi dao động từ 1 tháng đến 102 tuổi Nhóm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên chiếm 49,4%, gấp 7,1 lần so với nhóm dưới 18 tuổi (7,0%) Điều này cho thấy gần một nửa tổng số bệnh nhân tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong thời gian khảo sát là người cao tuổi, nhóm có nguy cơ cao mắc bệnh mạn tính và cần tái khám định kỳ Mẫu nghiên cứu ghi nhận 5338 đơn thuốc cho 5338 bệnh nhân, với tổng số 8085 lượt bệnh do một bệnh nhân có thể mắc nhiều bệnh Nhóm bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất (41,3%), tiếp theo là bệnh nội tiết (15,2%) chủ yếu là đái tháo đường type 2, và bệnh tiêu hóa cùng hô hấp đều chiếm 7,4%.
Phân bố nhóm bệnh đã dẫn đến sự tương đồng trong phân bố nhóm thuốc điều trị, trong đó nhóm thuốc điều trị bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất với 30,6%, bao gồm thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể AT1, chẹn kênh canxi, chẹn thụ thể beta giao cảm, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc điều trị rối loạn lipid máu Nhóm vitamin và khoáng chất đứng thứ hai với tỷ lệ 21,5%, chủ yếu do vitamin được kê đơn rộng rãi trong nhiều bệnh lý, như vitamin 3B cho các bệnh lý thần kinh và vitamin D3 cùng canxi cho bệnh nhân xương khớp Nhóm thuốc điều trị đái tháo đường chiếm 7,6%, bao gồm sulfonylurea, insulin và thuốc ức chế enzym dipeptidyl peptidase Cuối cùng, nhóm thuốc điều trị các bệnh tiêu hóa đứng thứ tư với 7,4%, chủ yếu là thuốc dự phòng và điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng như PPI và thuốc kháng acid.
Số thuốc trung bình trong một đơn thuốc là 4,2 ± 1,7, với số lượng thấp nhất là 2 thuốc và cao nhất là 12 thuốc Đơn thuốc có từ 2 đến 4 thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất (58,7%), trong khi đơn thuốc có từ 8 đến 12 thuốc chỉ chiếm 3,3% Nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương cho thấy số thuốc trung bình là 4,7 ± 1,6, với tỷ lệ đơn thuốc có 4 - 6 thuốc cao nhất (64,5%) Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu của Vân Anh, do đối tượng bệnh nhân tại Bệnh viện Nội tiết chủ yếu là người lớn mắc bệnh mãn tính và nhiều bệnh đồng thời, dẫn đến số lượng thuốc trong đơn thuốc cao hơn.
Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
4.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Sau khi phân tích 5338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi phát hiện 43 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được đồng thuận bởi tất cả các cơ sở dữ liệu (CSDL) sử dụng Tương tác giữa các thuốc trong cùng nhóm tác dụng dược lý thể hiện sự tương đồng về mức độ nghiêm trọng, cơ chế và hậu quả tại mỗi CSDL Do đó, chúng tôi gộp các thuốc cùng nhóm lại, tạo ra danh sách 20 cặp tương tác có YNLS Hầu hết các hoạt chất trong danh sách này xuất hiện trong cả 5 CSDL dưới dạng tên hoạt chất trong phần mềm tra cứu (DRUG, MED, MM) và tên nhóm tác dụng trong sách chuyên khảo (SDI, BNF) Imidapril không có trong 2 CSDL (DRUG, MM) và gliclazid vắng mặt trong 3 CSDL (DRUG, MM, MED) Tuy nhiên, do được ghi nhận ở 3/3 CSDL (imidapril) và 2/2 CSDL (gliclazid), 3 cặp tương tác thuốc (imidapril - muối kali, imidapril - spironolacton, fenofibrat - gliclazid) đều được xác định là có YNLS Có 10 hoạt chất không có mặt trong cả 5 CSDL.
So với danh mục 45 cặp tương tác thuốc tại Khoa Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai, danh sách của chúng tôi ghi nhận 6 cặp tương tác trùng khớp, bao gồm: nhóm fibrat và nhóm statin, kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid, sucralfat, muối sắt, clopidogrel với PPI, và thuốc ức chế men chuyển với spironolacton Tương tự, trong danh mục 26 cặp tương tác thuốc bất lợi tại Bệnh viện Đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa, có 4 cặp tương tác tương đồng, gồm clopidogrel và PPI, kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid, thuốc ức chế men chuyển với muối kali, và spironolacton Sự khác biệt trong các cặp tương tác này có thể được giải thích bởi nhiều yếu tố, bao gồm phương pháp nhận định tương tác, nguồn dữ liệu tra cứu, danh mục thuốc sử dụng tại các bệnh viện, và phạm vi nghiên cứu, trong đó danh sách của chúng tôi chủ yếu tập trung vào các thuốc điều trị ngoại trú.
4.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
Tỷ lệ đơn thuốc có tương tác thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi là 6,7%, thấp hơn nhiều so với 29,4% trong nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương Sự khác biệt này có thể do nghiên cứu trước đó chỉ sử dụng một cơ sở dữ liệu duy nhất (phần mềm Facts & Comparisons 4.0) và đối tượng nghiên cứu chủ yếu là bệnh nhân ngoại trú mắc nhiều bệnh lý (chiếm 90,6% tổng số bệnh nhân), dẫn đến số lượng thuốc sử dụng cao hơn và tăng khả năng xảy ra tương tác thuốc.
Trung vị số tương tác thuốc theo số đơn thuốc có tương tác là 1, với số tương tác thấp nhất là 1 và cao nhất là 4 Đặc biệt, 82,3% đơn thuốc chỉ có 1 tương tác, trong khi chỉ có 0,3% đơn thuốc phát hiện 4 tương tác Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc tại Bệnh viện Nhi Trung ương, nơi 82,6% đơn thuốc có 1 tương tác và 0,7% có 3 tương tác.
Bằng cách thu thập đồng thuận từ 5 cơ sở dữ liệu (CSDL), chúng tôi ghi nhận 446 lượt tương tác với 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác là 6,7% Tuy nhiên, khi chỉ sử dụng một CSDL, số lượng tương tác ghi nhận lại cao hơn nhiều so với phương pháp đồng thuận 5 CSDL Đặc biệt, các phần mềm điện tử ghi nhận số lượng lớn tương tác thuốc, với chỉ 446/3196 lượt tương tác do DRUG ghi nhận và 446/2743 lượt tương tác do MM ghi nhận đạt sự đồng thuận từ 4 CSDL còn lại Trong khi đó, sách chuyên khảo cho thấy tương tác thuốc có YNLS đạt sự đồng thuận cao hơn so với các phần mềm điện tử, với 446/808 lượt tương tác do SDI ghi nhận đạt sự đồng thuận của 4 CSDL còn lại Sự không đồng thuận giữa các CSDL tra cứu tương tác thuốc có thể được giải thích bởi nhiều yếu tố khác nhau.
Tiêu chuẩn phân loại mức độ nặng của tương tác và nhận định tương tác có YNLS khác nhau, 2) Các nguồn tài liệu tham khảo khác nhau
Phương pháp lấy đồng thuận từ nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) mang lại nhiều ưu điểm, bao gồm việc xác định tương tác thuốc một cách chặt chẽ và khách quan hơn so với việc chỉ sử dụng một CSDL Điều này giúp sàng lọc các tương tác ít hoặc không có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), từ đó bác sĩ có thể tập trung vào các tương tác có YNLS và các cảnh báo để quản lý tương tác hiệu quả hơn Tuy nhiên, do khối lượng đơn thuốc lớn hàng ngày, bác sĩ và dược sĩ thường gặp khó khăn trong việc tra cứu tương tác từ nhiều CSDL Để giải quyết vấn đề này, chúng tôi đã xây dựng danh sách 20 cặp tương tác thuốc có YNLS cùng với hướng xử lý, nhằm đảm bảo việc tra cứu tương tác thuốc được thuận lợi và đáp ứng yêu cầu công việc.
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS
Danh sách 20 cặp tương tác thuốc liên quan đến 24 loại thuốc, trong đó có 9 loại thuốc tim mạch như clopidogrel, thuốc ức chế thụ thể AT1, thuốc ức chế men chuyển, spironolacton, fenofibrat, nhóm statin, amiodaron, bisoprolol và aspirin Những thuốc này không chỉ tương tác trong cùng nhóm mà còn với các nhóm khác, như clopidogrel với PPI, fenofibrat với sulfonylurea/insulin, và thuốc ức chế men chuyển với muối kali Đặc biệt, 60% cặp tương tác chứa thuốc tim mạch, chiếm 64,6% tổng số lượt tương tác Nghiên cứu cho thấy thuốc tim mạch có nguy cơ cao xảy ra tương tác, và bệnh nhân tim mạch thường dễ gặp tương tác thuốc hơn, đặc biệt là người cao tuổi do tình trạng bệnh lý và số lượng thuốc sử dụng.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, các cặp tương tác thuốc có YNLS phổ biến nhất bao gồm clopidogrel và PPI (1,59%), kháng sinh nhóm quinolon và thuốc kháng acid (1,39%), cũng như fenofibrat với nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Nghiên cứu của Toivo và cộng sự trên bệnh nhân ngoại trú cũng chỉ ra rằng các cặp tương tác thường gặp nhất là methotrexate và NSAID, warfarin và NSAID, kháng sinh nhóm quinolon với các cation kim loại (sắt, canxi), cùng với spironolacton và muối kali.
Clopidogrel là thuốc chống ngưng tập tiểu cầu phổ biến trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch thứ phát ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định, hội chứng mạch vành cấp tính và đột quỵ thiếu máu não Tuy nhiên, việc sử dụng clopidogrel có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết, đặc biệt là xuất huyết tiêu hóa Để giảm thiểu nguy cơ này, thuốc ức chế bơm proton (PPI) thường được sử dụng, nhưng một số nghiên cứu cho thấy rằng PPI có thể làm giảm hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của clopidogrel do PPI ức chế enzym CYP2C19, enzym quan trọng trong chuyển hóa clopidogrel Các PPI như omeprazol và esomeprazol ức chế enzym này mạnh nhất, trong khi lansoprazol và dexlansoprazol ít ảnh hưởng hơn Do đó, FDA khuyến cáo không nên sử dụng omeprazol hoặc esomeprazol cùng với clopidogrel, trong khi dexlansoprazol, lansoprazol và pantoprazol ít ảnh hưởng đến tác dụng của clopidogrel ACC/AHA khuyến cáo chỉ nên dùng PPI cho bệnh nhân điều trị clopidogrel có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao, như người có tiền sử xuất huyết tiêu hóa, người cao tuổi, hoặc đang dùng thuốc chống đông, steroid, NSAID.
Helicobacter pylori có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của clopidogrel Để giảm thiểu tương tác giữa PPI và clopidogrel, một số chiến lược được đề xuất bao gồm việc thay thế PPI bằng thuốc kháng histamin.
H2 ở bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa thấp, có thể thay thế clopidogrel bằng ticagrelor hoặc prasugrel Trong 5 cơ sở dữ liệu (CSDL) nghiên cứu, 3/5 ghi nhận tương tác giữa clopidogrel và lansoprazol là tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNL), tuy nhiên mức độ nặng của tương tác thấp hơn so với clopidogrel và omeprazol/esomeprazol; SDI và BNF không ghi nhận tương tác này Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, một số bác sĩ đã thay thế omeprazol/esomeprazol bằng lansoprazol cho bệnh nhân dùng clopidogrel hoặc phối hợp với aspirin Ticagrelor và prasugrel có chi phí cao và chưa nằm trong danh mục thuốc được Bảo hiểm Y tế chi trả, tạo ra rào cản lớn cho việc sử dụng lâu dài.
Tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon (như levofloxacin, ofloxacin) và thuốc kháng acid là một vấn đề quan trọng do ảnh hưởng đến quá trình hấp thu qua đường tiêu hóa Khi sử dụng đồng thời, thuốc kháng acid chứa các cation kim loại đa hóa trị (Al3+ và Mg2+) có thể tạo thành phức chất không tan, làm giảm đáng kể sự hấp thu của kháng sinh, dẫn đến giảm sinh khả dụng và hiệu quả điều trị Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, hai loại thuốc này thường được kê đơn đồng thời cho các bệnh tiêu hóa như viêm loét dạ dày - tá tràng và viêm ruột Tương tác cũng xảy ra khi phối hợp kháng sinh nhóm quinolon với NSAID, khi thuốc kháng acid được dùng để phòng ngừa loét tiêu hóa do NSAID Để tránh tương tác thuốc, kháng sinh nhóm quinolon nên được uống cách thuốc kháng acid từ 2 - 4 giờ trước hoặc 4 - 6 giờ sau.
Tăng nồng độ kali máu là một tác dụng phụ thường gặp trong lâm sàng, liên quan đến 6 cặp tương tác giữa thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể AT1, spironolacton, ciclosporin và các chế phẩm chứa kali Liệu pháp kết hợp thuốc ức chế men chuyển/thuốc ức chế thụ thể AT1 và spironolacton được khuyến cáo cho bệnh nhân suy tim giai đoạn C - D, với bằng chứng lâm sàng cho thấy làm giảm nguy cơ nhập viện, bệnh suất và tử suất Tuy nhiên, nguy cơ tăng kali máu khi phối hợp các thuốc này có thể dẫn đến loạn nhịp tim và tử vong, do đó chỉ nên thêm spironolacton vào phác đồ nếu nồng độ creatinin máu dưới 2,5 mg/dL đối với nam và dưới 2,0 mg/dL đối với nữ, cùng với nồng độ kali máu dưới 5 mEq/L Việc theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu và chức năng thận khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó là cần thiết để giảm thiểu nguy cơ tăng kali máu và suy giảm chức năng thận.
4.2.3 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên phân loại tương tác thuốc, chúng tôi xác định có 11 tương tác dược lực học (55,0%) và 9 tương tác dược động học (45,0%) Trong số 9 tương tác dược động học, 7 tương tác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu thuốc, chủ yếu làm giảm sự hấp thu do tạo phức chất không tan khi dùng đồng thời các thuốc như kháng sinh quinolon, doxycyclin, risedronat, levothyroxin với các chế phẩm chứa cation kim loại đa hóa trị Hai tương tác còn lại liên quan đến quá trình chuyển hóa thuốc, trong đó PPI ức chế enzym CYP2C19, dẫn đến giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và tăng nồng độ cilostazol, có thể gây nguy cơ chảy máu Việc ức chế enzym chuyển hóa thuốc có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng của thuốc tùy thuộc vào việc thuốc đó là chất có hoạt tính hay tiền thuốc.
Tương tác theo cơ chế dược lực học có thể gây ra nhiều hậu quả nghiêm trọng, bao gồm tăng nồng độ kali máu do sự kết hợp của thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể AT1 và muối kali hoặc spironolacton Ngoài ra, các kháng sinh nhóm quinolon kết hợp với NSAID có thể làm tăng độc tính trên hệ thần kinh trung ương Hơn nữa, sự kết hợp giữa fenofibrat và nhóm sulfonylurea hoặc insulin có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết, trong khi aspirin và cilostazol có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết Cuối cùng, fenofibrat và nhóm statin có thể gây độc tính trên cơ, dẫn đến bệnh cơ niệu và tiêu cơ vân Như vậy, các tương tác dược lực học chủ yếu làm tăng tác dụng, tác dụng phụ hoặc độc tính của thuốc.
Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Tương tác thuốc có thể gây ra hậu quả từ nhẹ đến nặng, nhưng vấn đề này hoàn toàn có thể phòng tránh thông qua việc giám sát bệnh nhân cẩn thận và thực hiện các biện pháp can thiệp Mỗi bệnh viện có cấu trúc bệnh tật và đối tượng bệnh nhân khác nhau, vì vậy cần xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc phù hợp Nghiên cứu của chúng tôi nhằm khảo sát các tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú, với 20 cặp tương tác thuốc đã ghi nhận từ 5338 đơn thuốc trong vòng một tháng Những tương tác này có thể coi là phổ biến nhất trong điều trị ngoại trú, tuy nhiên, vẫn có khả năng tồn tại các tương tác thuốc chưa được phát hiện Do đó, bệnh viện nên tiến hành thêm các nghiên cứu để xây dựng danh mục tương tác thuốc cần lưu ý trong cả điều trị ngoại trú và nội trú.