Đặc điểm hóa sinh bệnh nhân thiếu hụt enzyme isovaleryl coa dehydrogenase

-ãc ô4 ugc V Hl I* Bộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO Bộ Y TẺ TRƯỜNG DẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYÊN THỦY NGA ĐẠC ĐI ÉM HỎA SINH BỆNH NHẤN THIÊU HỤT ENZYM ISOVALERYL COA DEHYDROGENASE Ngành đào tạo : Kỹ thuật Xét nghiệm Y học Mà ngành : 7720601 KHỎA LUẬN TÓT NGHI ẸP CỬ NHÀN Y KHOA KHỎA 2019 2023 NGƯỞI HƯỞNG DÂN KHOA HỌC: TS Trần Thị Chi Mai HÀ NỘI 2023 lớ ll -ãc ô4 ugc V Hl LI CM ƠN Dể hồn thành khóa luận náy, em xin giri lời cam ơn tới Ban giám hiệu Phóng Quan lý tạo, Bộ mơn Hóa sinh lãm sàng Klioa Kỳ thuật Y học trường Dại học Y Hà Nội dã tạo cư hội cho em dược học tập rèn luyện tích lũy kiến thức kỳ nâng đế thực khóa luận Em xin gửi lởi cám ơn chân thành tới khoa Xét nghiệm Hỏa sinh Bệnh viện Nhi Trung ương đà hướng dần giúp dừ cm thu thập số liệu quà trinh nghiên cứu Đặc biệt, em xin gưi lời cam ơn sâu sắc den TS Trần Thị Chi Mal Trưởng klx>a Kỳ thuật Y học trường Dại học Y Hà Nội dà tận tinh hướng dẫn cung cấp cho cm nhũng kiến thức, kinh nghiệm quý báư theo dời vả đưa nhùng lời khuyên bồ ích giúp cm giai vấn đề gặp phải q trinh nghiên cứu vã hồn thành khóa luận tốt nghiệp cách tốt Cuối cũng, em xin gữi biết ơn tới bố mẹ chị gái nhùng người hùng thầm lặng - người dà sinh thành, nuôi dường, ycu thương cm chắp cánh cho ước mơ học Y cua cm: cãc anh chị bạn bè (đặc biệt bạn phông 1111 gia dinh thứ cua cm) dã bẽn cạnh giúp dờ dộng viên, chia sc cỗ vừ em suốt thời gian qua Em kinh chúc quý Thầy/Cô/Anh/Chị thật nhiều sức khóc tràn dầy nhiệt huyểt dê tiếp tục dần dẩt nhiều hệ sinh viên theo ngành hợc cao quý thiêng liêng Em xin trân trọng cam ơn! Hà NỘI, ngày' tháng nảtn 2023 Sinh viên Nguyễn Tbiiý Nga ^H «4 ugc V Hl LỜI CAM ĐOAN Kinh gửi: - Phóng Quan lý Đào tạo - Trường Đại học Y I lã Nội - Hội đồng chẩm thi khỏa luận tót nghiệp Em tên Nguyễn Thủy Nga sinh viên tô 31 lớp Y4XN niên klióa 2019 2023 Trưởng Đại học Y Hà Nội Em xin cam đoan tầt ca số liệu kết trinh bây khóa luận náy hồn tồn trung thực chưa cõng bố bất kỹ công trinh nghiên cứu não khác Em xin cam đoan dày lã luận vân ban thân trực tiếp thực hướng đản cua TS Trần Thị ('In Maỉ Các sổ liệu kết qua nghiên cứu khóa luận thực Bệnh viện Nhi Trung Ương hỗn tồn chinh xác trung thực, khách quan chưa dược còng bố cõng trinh nghiên cứu não khác Em xin chịu hỗn tồn trách nhiệm VC cam doan Hà NỘI ngày tháng nởni 202ỉ Sinh viên Nguyễn Thúy Nga -c «4 ugc V Hl MỤC LỤC Danh mục từ viết tắt Danh mục bang Danh mục biểu dồ Danh mục sơ đồ Danh mục hình ãnh Tóm tất nội dung DẬT VÀN ĐẼ CHƯƠNG I: TỎNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tòng quan VC l ối loạn chuyên hóa bấm sinh 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Phân loại 1.1.3 Dịch te học 1.1.4 Đặc điềm lãm sàng 1.1.5 Chấn đoán 1.1.6 Điều trị 1.1.7 Tiên lượng 1.2 Tống quan bệnh Isovaleic acidemia (IVA) 10 1.2.1 Khái niệm 10 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh 11 1.2.3 Dịch te học 14 1.2.4 Đặc diêm lãm sàng, phân loại 15 1.2.5 Chấn doán 16 1.2.6 Diều trị 20 1.2.7 Tư vấn di truyền 21 1.3 Một sốxẽt nghiệm chuyên sâu sàng lọc chân đoán IVA 22 1.3.1 Xẽt nghiệm sàng lọc sơ sinh bàng khối phụ dụi MS MS 22 -ãc ^H ô4 ugc V Hl 1.3.2 Phân tích acid hừu niệu bang GC/MS 24 CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỢNG VẢ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 25 2.1 Đỗi tượng nghiên cứu 25 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 25 2.1.2 Tiêu chuẩn chân đoán 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.2.2 Sơ đồ nghiên cứu 25 2.2.2 Phương pháp chọn mẳu 26 2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin 26 2.2.4 Các biến số nghiên cứu 26 2.2.5 Công cụ thu thập sổ liệu 26 2.2.6 Xét nghiệm sàng lọc chấn đoán 27 2.2.7 Cách đánh giã 30 2.2.8 Phương pháp xư li số liệu 31 2.3 Đạo đữc nghiên cứu 31 CHƯƠNG 3: KÉT QUA NGHIÊN cúu 32 3.1 Đặc điếm tuổi vã giới cua đối tượng nghiên cứu 32 3.1.1 Phân bổ theo nhóm tuổi 33 3.1.2 Phán bỗ theo giới tinh 33 3.2 Kct qua sàng lọc MS/MS cua bệnh nhân IVA 35 3.2.1 Ket qua acid amin sàng lọc sư dụng MS/MS 35 3.2.2 Kct qua acyỉcarnitine sàng lọc sư dụng MS/MS 36 3.3 Kết pliân tích acid hữu niệu 41 3.4 Kct quà sổ xét nghiệm hóa sinh 41 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 44 -ãc ô4 ugc V Hl 4.1 Đặc diem tuổi, giới 44 4.1.1 Phân bỗ bệnh IVA tlieo nhỏm tuồi 44 4.1.2 Phân bố bệnh nhân IVA theo giới tinh 44 4.2 Sàng lọc sơ sinh MS/MS bệnh nhân 1VA 45 4.3 Kct phân tích acid hửu niệu bệnh nliãn IV’A 47 4.4 Kct qua số xét nghiệm hóa sinh bệnh nhàn IVA 48 4.5 Hạn chế đề tài 50 KẺT LUẬN 52 TẢI LIỆU THAM KHAO PH LC -ãc ^H ô4 ugc V Hl DANH MỤC TỪV1ẾT TÁT Chữ Viet tắt Ticnganli CO Free Carnitine C2 Acetylcamithine C3 Propionylcamitine C4 Butyrylcamithine C5 Isovalerylcamitine C5OH 3-hydroxy isovaleryl Tiếngvíệt carnitine C6DC Adipylcamitine cs Octanoylcaniitinine C8:l Octenoylcarnitine CIO Decanoylcamitine C1O:1 Decenoylcamitine C12 Dodecanoylcamit ine C14 TetradecanoyIcaniit ine C16OH 3-Hydroxyhexadecanoylcaniitine 018:1 OctadecenonyIcarnit ine C18:2 Octadecadienonylcamitine -ãc ô4 ugc V Hl C1S:OH 3-Hydroxyoctadecanonylcarnitine GC/MS IEM Gas Chromatography Phương pháp kết hụp cũa Mass Spectrometry sắc ký khơi phơ Inborn errors of Rỗi loạn chun Iróa bẩm metabolism sinh IVA Isovaleric Acidemia MMA Methylmalonic Acidemia MS/MS Tandem mass Phương pháp khối phố đôi spectrometry MSƯD Maple syrup m ine disease bệnh nước tiêu xi-rỏ phong NBS Newborn Dried Blood Sàng lục vết máu khỏ tre Spot Screening sơ sinh Nhiễm sẳc thê NST PA Propionic Acidemia loạn chuyên hóa RLCH RLCHBS rơi loạn chuyên hỏa bẩm IEM sinh -ãc ô4 ugc V Hl DANH MC BNG Bang 1.1 Đanh sách số bệnh sàng lọc có tăng C5 24 Bang 3.1 Phàn bố tuồi vã giới tính cua bệnh nhân IVA 32 Báng 3.2 Kct qua xét nghiệm đặc hiệu cua bệnh nhân IVA 34 Bâng 3.3 Kết qua định lượng acid amin băng phương pháp sàng lọc sư dụng MS/MS cua bệnh nhãn IVA 35 Bang 3.4 Kết qua định lượng acylcamitinc qua sàng lọc rối loạn chuyến hóa sư dụng MS/MS cua bệnh nhàn IVA 36 Bảng 3.5 Kết qua C5 qua sàng lọc loạn chuyên hõa sứ dụng MS/MS cùa bệnh nhân IVA 37 Bang 3.6 Kết qua co qua sàng lọc rối loạn chuyên hóa sứ dựng MS/MS cua bệnh nhân IVA .37 Bang 3.7 Ket qua C3 qua sàng lọc rối loạn chuyên hỏa sứ dụng MS/MS cua bệnh nhàn IVA 38 Bang 3.8 Kct qua ti lộ C5:C0 qua sàng lọc rối loạn chuyên hỏa sứ dụng MS/MS cua bệnh nhân IVA 39 Bang 3.9 Kết qua ti lộ C5:C2 qua sáng lọc rối loạn chuyên hóa sứ dụng MS/MS cua bệnh nhân VA 39 Bang 3.10 Kct qua ti lệ C5:C3 qua sàng lọc rỗi loạn chuyên hóa sư dụng MS/MS cùa bệnh nhân IVA 40 Bang 3.11 Kết qua phân tích acid hữu niệu cua bệnh nỉiân IVA 41 Bàng 3.12 Kct qua sỗ xét nghiệm hóa sinh cua bnh nhõn IVA 41 -ãc ô4 ugc V Hl 49 amoniac mảu Do việc khao sát RLCHBS íiày cần thiết bầt ki bệnh nhãn có biểu trẽn mà khơng rỏ ngun nhàn '6 Trong nghiên cứu cua chúng tỏi chi có bệnh nliân cỏ kết qua xét nghiệm máu Kết qua thu đưực cho thấy không bị nhiễm toan chuyên hoã pH HCO3 chuẩn pCO2vã pO2 giới hạn binh thưởng (bang 3.11) Khác với kết nghiên cứu kết qua máu cùa Daniel Zamanfar cộng cho thấy bệnh nhân nhiễm toan chuyên lioá giâm pH HCO38 trưởng hợp bé gãi tliáng tuổi có kết máu dộng mạch phũ họp với toan chuyên liõa nặng (pH •= 6.8, HCO3- - mEq I, pCO2 = 16 mmHg, khoang trổng anion = 26) báo cão cùa Warn N cộng 8S Sự khác nliau hoàn tồn hợp lý li lệ pliát bất thưởng nhiễm toan chuyên hoâ 44.7% (46/103 bệnh nhãn) thống kê từ trường hợp dưực báo cáo co so dừ liệu Pub.Med vã sô dừ liệu Wanfang cua Trung Quốc nghiên cửu cùa Liu X cộng Nguyên nhân chinh dàn đến nhiễm toan tích tụ acid isovaleric, so với binh thường đạt nồng độ gẩp 1000 lằn thời gian bù Ngồi tích tụ cua thê cctone lactate gôp phan đãng kẽ vào nhiễm toan Những tích tụ náy lã kết qua cua xão trộn chức ty bao gồm pyruvate dehydrogenase, gây axit isovaleric (cụ the dần xuất CoA cùa chũng).SWj,:8) > Xét nglũệm lactat máu Tắt ca bệnh nhân thực xét nghiệm lactat bệnh nhãn I VA cỏ kết qua tâng (2/2) (bang 3.11) Tương lự nghiên cửu cua Inamdar N cộng bệnh nhân IVA có nồng dộ lã 358.54 (dối chứng 1.1- 208.1)90 tãng nồng dộ lactat ghi nhận bão cáo cũa Want N cộng sự55 Nhìn chung, tàng lactal hay gặp bệnh nhân IVA tương đồng với -c «4 ugc V Hl 50 hicu biết VC bệnh đà dược Lo s F để cập đen chương "Organic Acid Disoders” cua sách "Biomarkers in Inborn Errors of Metabolism‘*s:íp,) X Xét nghiệm amoniac máu Trong bệnh nhân làm xét nghiệm amoniac máu chi có bệnh nhàn kết qua tàng (bàng 3.11) với nồng độ 114 ụg/dl So sáxiỉi với ket qua bão cáo cùa Vatanavicỉiam N cộng có 4/5 bệnh nhân IVA tâng amoniac nghiên cứu cua Wu F có 14/29 bệnh nhân tảng amoniac Nguyên nhãn gày tăng amoniac máu thứ phát tảng nồng độ Isovaleryl- CoA ức che hoạt dộng tòng hợp N-acctylghitamate cofactor cằn thiết cùa enzyme xúc tác bước cua chu trinh ure92 Trong nghiên cửu cúa Walter JH ông đề xuất ràng nhiễm kiềm tăng amoniac máu có thê lãm chậm qua trinh nhiễm toan, nhiên đến chưa làm rỏ9’ > Một số xẽt nghiệm hõa sinh khác Ngoài nghiên cửu cua bệnh nhân IVA xét nghiệm hố sinh khác dược chúng tơi de cập tàng glucose máu (1/2 bệnh nhân), táng GOT GPT, crcatinin tâng nhẹ clo máu hạ natri mâu urc (1/3 bệnh nhân), tăng CRP định lượng LDH hạ albumin (1/1 bệnh nhân) Kết qua hợp lý rổi loạn diện giai, tảng giá trị xét nghiệm chức gan hạ tâng đường huyết nhùng dấu hiệu khơng phó biến thường chi gập giai đoạn cấp tinh'19*ípJ) 4.5 Hạn chể cúa dề tài So với cãc nghiên cứu cỏ mục tiêu dà trinh bây nghiên cứu cùa chúng tòi nhiều hạn che: 'r Dầu tiên hạn chế thời gian vả phương tiện nghiên cứu IVA lã bệnh gặp nên số lượng bệnh nhân it chưa khái quát dược đặc diem bệnh trẽn nhiều dộ tuổi kliãc -c «4 ugc V Hl 51 > thiết kế cua nghiên cứu: lã nghiên cứu hồi cứu, nên có số bệnh nhân khơng có đầy du kết qua xét nghiệm hóa sinh thường quy khơng nghiên cửu dặc diêm làm sàng nên không phân tích dược mối liên quan làm sàng biến dối hóa sinh > Nghiên cứu chưa phân tích dược biến dơi mặt di truyền, đo chưa đánh giá đực mối hên quan giừa kiêu gen với bất thường hố sinh kiêu hình lãm sàng Chinh vi nên nghiên cứu cua chi dừng lại mục tiêu dà trinh bày Trong tương lai chúng tòi hy vọng Việt Nam sè cỏ thêm nhiều nghiên cứu bệnh RLCHBS nói chung IVA nói riêng Từ dó có thè cung cấp thèm cho thầy thuốc lâm sàng cịng cụ mạnh mè có giá trị sàng lọc chân đốn diều trị góp phần lãm giam gánh nặng bệnh tật cua RLCHBS -•c «4 ugc V Hl 52 KÉT LUẬN Nghiên cini 14 bệnh nhãn Isovaleric Acidemia chân đoán Bệnh viện Nhi Trung ương dưa sổ kết luận sau: Kết sàng lọc MS/MS cúa bệnh nhân Isovaleric Acidemia: • Bệnh cỏ the pliãt sớm bàng Sàng lọc sơ sinh MS/MS Chi diêm chinh lã C5 tâng cao đến rắt cao C5 tảng tất ca cãc bệnh nhàn lãm xét nghiệm MS/MS (100%) Một loạt cãc ti lệ C5:C0 C5:C2 C5:C3 cung cấp thông tin cho chắn đốn lãng • Kct qua định lượng acid amin mầu mâu thắm khỏ bang MS/MS bệnh nhân IVA khơng có biến dơi đặc trưng Kết phán tích acid hữu niệu cúa bệnh nhãn Isovaleric Acidemia: • Kct qua dinh lượng acid hữu niệu dặc trưng gia lăng cùa Isovalerylglycine (92.31%) acid 3-OH-isovaleric (46.15%) Ngồi cịn có diện cùa acid lactic (30.77%) the ceton (15.38%) 3-OH-butyric (7.7%) -ãc ^H ô4 ugc V Hl TI LIU THAM KH AO Tanaka K Budd MA Efron ML Isselbacher KJ Isovaleric acidemia: a new genetic defect of leucine metabolism Proc Natl Acad Set 1966:56(l):236-242 doi: 10.1073/pnas.56.1.236 Agana M Frueh J Kamboj M Patel DR Kanungo s Common metabolic disorder (inborn errors of metabolism) concents in primary care practice Ann Transl Med 2018:6(24) doi:10.21037/atm.2018.12.34 Saudubray JM Garcia-Cazorla À Inborn Errors of Metabolism Overview: Pathophysiology Manifestations, Evaluation, and Management Pediatr Clin North Am 2018:65(2): 179-208 doi: 10.1016/j.pcl.2017.11.002 Avihu Boney Inborn errors of metabolism: clinical approach diagnosis and treatment In:: 2007 c R Sliver A L Beaudet w s Sly and D Valle The metabolic and molecular bases of inherited disease In: 8th New York McGraw-Hill: 2001:1-100 Mak CM Lee HCH Clian AYW Lam CW Inborn errors of metabolism and expanded newborn screening: review and update Cl It Rev Clin Lab Set 2013:50(6):142-162 doi: 103109/10408363.2013.847896 Villani GR Gallo G Scolamicro E Salvatore F Ruoppolo M “Classical organic acidurias": diagnosis and pathogenesis Clin Exp Med 2017:17(3)305-323 doi: 10.1007/S10238-016-0435-0 Ramsay J Morton J Norris M Kanungo s Organic acid disorders Ann Transl Med 2018:6(24):472 doi:10.2Ỉ037/atin.2018.I2.39 Campeau PM Scriver CR Mitchell JJ A 25-year longitudinal analysis of treatment efficacy in inborn errors of metabolism Mol Genet Metab 2008:95( -2): 11-16 doi: 10.1016/j.ymgme.2008.07.001 10 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) CDC Grand Rounds: Newborn screening and improved outcomes MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012:61(21)390-393 11 Applegarth DA Toone JR Lowry RB Incidence of inborn errors of metabolism in British Columbia 1969-1996 Pediatrics 2OOO:lO5(l):elO doi:10.1542/peds,105.1.el0 -c -.ãfK ô4 Hgc V Hl HỈỈ 12 Sanderson s Green A, Preece MA Burton H The incidence of inherited metabolic disorders in the West Midlands UK Arch Dis Child 2006:91(1l):896-899 doi:10.1136/adc.2005.091637 13 Schulze A Lindner M Kohlmiiller D Olgemoller K Mayatepck E Hoffmann GF Expanded newborn screening for inborn errors of metabolism by electrospray ionization-tandem mass spectrometry: results, outcome, and implications Pediatrics 2003:111(6 Pt l):1399-1406 doi: 10.1542/peds 111.6.1399 14 Dionisi-Vici c Rizzo c Burlina AB et al Inborn errors of metabolism in the Italian pediatric population: a national retrospective survey J Pediatr 2002:140(3):321 -327 doi: 10.1067/mpd.2002.122394 15 Yoon HR Lee KR Kang s et al Screening of new boms and high-risk group of children for inborn metabolic disorders using tandem mass spectrometry in South Korea: a tliree-year report Chn Chun Acta hit J Clin Chem 2005:354( -2): 167-180 doi: 10.1016/j.cccn.2004.11.032 16 Nsmyen Thị Hoàn Vù Chi Dũng Nguyen Ngục Khánh Bùi Phương tháo Cân Thị Bích Ngọc Nguyen Vãn Tú Lê Tô Như Ninh Thị ửng Khu Thị Khảnh Dung Nguyen Thu Nhạn Seiji Yamaguchi Nguyền Thanh Liêm Chân đoán kêt qua diêu trị rói loạn chuyên hõa bẩm sinh Bệnh viện Nhi Trung ương 2005-2008 Tạp Chí Nghiên Cint Học 2008:(phụ lục 57 số 4):5O-56 17 Kốlker s Garcia-Cazorla A Valayannopoulos V, et al The phenotypic spectrum of organic acidurias and lưca cycle disorders Part 1: the initial presentation J Inherit Metab Dis 2015:38(6): 1041 -1057 doi: 10.1007/s 1054 5-015-9839-3 18 Jeanmonod R Asuka E Jeanmonod D Inborn Errors Of Metabolism In: StatPearls StatPearls Publishing: 2021 Accessed December 29, 2021 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459183/ 19 Raghuveer TS Garg u Graf WD Inborn eiTors of metabolism in infancy and early childhood: an update Am Fam Phy sician 2006:73(11):19811990 20 Blu ton BK Inborn errors of metabolism in infancy: a guide to diagnosis Pediatrics 1998:102(6):E69 doi:10.1542/pcds.l02.6.e69 -c ^H «4 ugc V Hl 21 Debra L Weiner Inborn Errors of Metabolism Clinical Presentation Medscape Published online September 2017 Accessed December 29 2021 https.7/emedicine.medscape.coni/article/804757-clinical#bl 22 Clarke JTR A Clinical Guide to Inherited Metabolic Diseases 23 Guerrero RB Salazar D Tanpaiboon p Laboratory diagnostic approaches in metabolic disorders Ann Transl Med 2018:6(24):470 doi:10.21037/atm.2018.11.05 24 Lehotay DC Hall p Lepage J, Eiclihorst JC Etter ML Greenberg CR LC-MS/MS progress in newborn screening Clin Blochem 2011:44(1):2131 doi:10.1016/j.clinbiochcm.2010.08.007 25 The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (Scriver c R Beaudet A L Sly w s Valle D Childs B Kinzler K w and Vogelstein B eds 8th ed McGraw-Hill New-York 2001 7012 p S55O.OO) Biochem Mose 2002:67(5):611-612 doi: 10.1023/A: 1017418800320 26 Uttam Garg Laurie D Smith, Biomarkers in Inborn Errors of Metabolism.; 2017 27 Disorder: Isovaleric aciduria - ScienceDirect Accessed January 2023 https://www.sciencedirect com/science/art icle/pii/B97S012816926100005 28 Isovaleric Acidemia NORD (National Organization for Rare Disorders) Accessed December 22 2022 https://rarediseases.org/rarediseases/acidemia-isovaleric/ 29 Schlune A Riederer A Mayatepek E Ensenauer R Aspects of Newborn Screening in Isovaleric Acidemia Int J Neonatal Screen 2018:4(l):7 doi:10.3390/ijns4010007 30 IVA (isovaleric acidemia) - newbomscreening.info Accessed June 2023 https://www.newbomscreening.info/iva-isovaleric-acidemia/ 31 Solano AF Leipnitz G De Bortoli GM et al Induction of oxidative stress by the metabolites accumulating in isovaleric acidemia in brain cortex of young rats Free Radic Res 2OO8:42(8):7O7-715 doi: lb 1080/10715760802311179 -w.- ^H «4 ugc V Hl 32 Ribeiro CAJ Balestro F Grando V Wajner M Isovaleric acid reduces Na+ K+-ATPase activity in synaptic membranes from cerebral cortex of young rats Cell Mol Neurobiol 2007:27(4):529-540 doi:10.1007/s!0571007-9143-3 33 Schriever sc Deutsch MJ Adamski J Roscher AA Ensenauer R Cellular signaling of amino acids towards 111TORC1 activation in impaired human leucine catabolism J Nun Biochem 2013:24(5):824-831 doi:10.1016/j.jnutbio.2012.04.018 34 Volpe’s Neurology of the Newborn I ScienccDirect Accessed January 2023 https://www.sciencedirect.com/book/9780323428767/volpesneurology-of-thc-newbom 35 Vockley J Ensenauer R Isovaleric acidemia: New aspects of genetic and phenotypic heterogeneity Am J Med Genet c Semin Med Genet 2006:142C(2):95-103 doi: 10.1002/ajmg.c.30089 36 Sakamoto o Arai-Ichinoi N Mitsubuchi H et al Phenotypic Variability and Newly Identified Mutations of the 1VD Gene in Japanese Patients with Isovaleric Acidemia Tohokn J Exp Med 2015:236(2): 103-106 doi:10.1620/tjem.236.103 37 Isovaleric Acidemia - The Medical Biochemistry Page Accessed December 26 2022 https://themedicalbiochemistrypage.org/isovalericacidemia/ 38 Ensenauer R Fingerhut R Maier EM et al Newborn Screening for Isovaleric Acidemia Using Tandem Mass Spectrometry: Data from 1.6 Million Newborns Clin Chern 2009:57(4):623-626 doi:10 1373/clinchem.2010.151134 39 Chace DH Kalas TA Naylor EW Use of tandem mass spectrometry for multianalyte screening of dried blood specimens from newborns Clin Chern 2003:49(11): 1797-1817 doi:10.1373/clinchem.2003.022178 40 Kasper DC Ratschmann R Metz TF Ct al Tile national Austrian newborn screening program - eight years experience with mass spectrometry, past, present, and future goals, Wien Klin Wochenschr 2010:122(21-22):607613 doi: 10.1007/s00508-010-1457-3 41 Golbahar J Al-Jishi EA Altayab DD Can eon E Bakhiet M Alkliayyat H Selective newborn screening of inborn errors of amino acids, organic -c ^H «4 ugc V Hl acids and fatty acids metabolism in the Kingdom of Bahrain Mol Genet Metab 2013:110(1 -2):98-101 doi: 10.1016/j.ymgme.20l 3.07.006 42 Wilcken B Wiley V Hammond J Carpenter K Screening Newborns for Inborn Errors of Metabolism by Tandem Mass Spectrometry N Engl J Med 2OO3:348(23):23O4-2312 doi:10.1056/NEJMoa025225 43 The tandem mass spectrometry newborn screening experience in North Carolina : 1997 2005 - Frazier - 2006 - Journal of Inherited Metabolic Disease - Wiley Online Library Accessed April 26 2023 https://onlinelibraiy.wiley.eom/doi/abs/10.1007/s 10545-006-0228-9 44 Feuchtbaum L Lorey F Faulkner L Ct al California’s Experience Implementing a Pilot Newborn Supplemental Screening Program Using Tandem Mass Spectrometry Pedion ICS 2006:117(Supplement 3):S261S269 doi: 10.1542/peds.2OO5-2633E 45 La Maica G Malvagia s Casetta B Pasquini E Donati MA Zammarchi E Pl-ogress in expanded newborn screening for metabolic conditions by LC-MS/MS in Tuscany: Update on methods to reduce false tests J Inherit Metab Dis 2008:3 l(S2):395-404 doi:10.1007/sl0545-00S-0965-z 46 Schulze A Lindner M KohlmiHler D Olgemõller K Mayatepek E Hoffmann GF Expanded Newborn Screening for Inborn Errors of Metabolism by Electrospray Ionization-Tandem Mass Spectrometry: Results Outcome, and Implications Pediatrics 2003:111(6): 1399-1406 doi:10.1542/peds.l 11.6.1399 47 Bei F Sun JH Yu YG et al Two novel isovaleryl-CoA dehydrogenase gene mutations in a Chinese infant Gene 2O13;524(2):396-4OO doi:10.1016/j.gene.2013.03.139 48 Zhenzhen HU YANG J HU L et al J Zhejiang Univ Med Sci 2020:49(5):556-564 doi: 10.3785/j.issn 1008-9292.2020.10.02 49 Lin Y Chen D Peng w el al Newborn screening for isovaleric acidemia in Quanzhou China Clin Chun Acta IntJChn Chern 2020:509:25-29 dot: 10.1016/j cca.2020.06.010 50 Xingmiao Liu Liu X Fan w et al Analysis of the genotype phenotype correlation in isovaleric acidaemia: A case report of long-term follow-up -c ^H «4 ugc V Hl of a Chinese patient and literature review Front Neurol 2022:13:928334 doi:10 3389/fneur.2022.928334 51 Cederbaum s Berry GT Chapter 22 - Inborn Errors of Carbohydrate Ammonia Amino Acid, and Organic Acid Metabolism In: Gleason Christine A Devaskar SU eds .hm'i Diseases ofthe Newborn (Ninth Edition) W.B Saunders: 2012:215-238 doi: 10.1016/B978-1-4377-01340.10022-8 52 Abdenur JE, Chamoles NA Guinle AE Schcnone AB Fuertes AN Diagnosis of isovaleric acidaemia by tandem mass spectrometry: false positive result due to pivaloylcamitine in a newborn screening programme J Inherit Metab Dis 1998:21(6):624-630 doi?10.1023/a: 1005424331822 53 Minkler PE Stoll MSK Ingalls ST Hoppel CL Selective and accurate C5 acylcarnitine quantitation by UHPLC-MS/MS: Distinguishing true isovaleric acidemia from pivalate derived interference J Chroniatogr B Analyt Technol Btoined Life Set 2017:1061-1062:128-133 doi: io 1016/j.jchromb.2017.07.018 54 Boemer F, Schoos R de Halleux V Kalenga M Debray FG Surprising causes of C5-camitine false positive results in newborn screening Mol Genet Metab 2014:11 l(l):52-54 doi:10.1016/j.ymgme.2013.1 1.005 55 Cloppenborg T Janzen N Wagner H Steuerwald u Peter M Das A Application of a second-tier newborn screening assay for c5 isoforms JIMDRep 2014:13:23-26 doi: 10.1007/8904-2013-275 56 Yamada K Kobayashi H Bo R et al Elevation of pivaloylcamitine by sivelestat sodium in two children Mol Genet Metab 2015:116(3):192194 dot: 10.1016/j ymgme.2015.09.009 57 Shigematsu Y Hata I Tanaka Y Stable-isotope dilution measurement of isovalerylglycine by tandem mass spectrometry in newborn screening for isovaleric acidemia Clin Chiin Aeta hit J Clin Chern 2007:386(1-2):8286 doi:10.1016/j.cca.2007.08.003 58 Janzen N steuerwald u Sander s Terhardt M Peter M Sander J UPLCMS/MS analysis of C5-acylcamitines in dried blood spots Clin Chun Acta hit J Clin Chem 2013:421:41-45 doi: 10.1016/j.cca.2013.03.001 -c ^H «4 ugc V Hl 59 Ensenauer R Vockley J Willard JM et al A Common Mutation Is Associated with a Mikl Potentially Asymptomatic Plienotype in Patients with Isovaleric Acidemia Diagnosed by Newborn Screening Am J Hum Genet 2004:75(6):! 136-1142 doi: 10.1086/4263IS 60 Manoli I Sloan JL Venditti CP Isolated Methylmalonic Acidemia In: Adam MP Ardinger HH Pagon RA et al., eds GeneRevieyisS University of Washington Seattle: 1993 Accessed December 31 2021 http://www.ncbi.nhn.nih.gov/books/NBKl 231/ 61 Cordero J Lloyd-Puryear MA Edwards ES et al Newborn Screening Steering Committee 62 Scriver cc A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants, by Robert Guthrie and Ada Susi Pediatrics 1963:32:318-343 Pediatrics 1998:102(1 Pt 2):236-237 63 Newborn screening: toward a uniform screening panel and system Genet Med OffJ Am Coil Med Genet 2006:8 Suppl (Suppl 1):1S-252S doi: 10.1097/01.gim.OOOO223891.8239O.ad 64 Sàng lọc so sinh (2010) Biện pháp dê phát sớm bệnh lý rối loạn nội tiết - chuyến hóa di truyền 65 Ozben T Expanded newborn screening and confirmatory follow-up testing for inborn errors of metabolism detected by tandem mass spectrometry Clin Chern Lab Med 2013:51(l):157-176 doi: 10.1515/CC111Ì-2012-0472 66 Zytkovicz TH Fitzgerald EF Marsden D et al Tandem mass spectrometric analysis for amino, organic, and fatty acid disorders in newborn dried blood spots: a two-year summary from the New England Newborn Screening Program Clin Chern 2001:47(11):1945-1955 67 Newborn Screening Codes Accessed April 28 2023 https://llmcbc.nhn.nih.gov/newboniscreeningcodes/nb/sc/condition/IVA.ht ml 68 Newborn Screening Codes Accessed April 28 2023 https://lhncbc.nhn.nih.gov/ncwboniscreeningcodcs/nb/sc/condition/2MBG html -c ^H «4 ugc V Hl 69 Newborn Screening Codes Accessed April 28 2023 https://lhiKbc.nlni.nih.gov/newbomscreeningcodes/nb/sc/condihon/EMA htinl 70 Time-of-Flight Mass Spectrometry and Gas-Liquid Partition Cliromatography I Analytical Chemistry Accessed February 26 2023 https://pubs.acs.Org/doi/l 0.102 l/ac50164 a024 71 Gohlke RS McLafferty FW Early gas chromatography/mass spectrometry J Am Soc Mass Spectrom 1993:4(5):367-371 doi: 10.1016/1044-0305(93)85001 -E 72 Baumgartner MR Hổrster F Dionisi-Vici c Ct al Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia Orphans! J Rare Dis 2014:9:130 doi:10.1186/S13O23-O14-O13O-8 73 Grttnert sc Wendel Ư, Lindner M et al Clinical and neurocognitive outcome in symptomatic isovaleric acidemia Orphanet J Rare Dis 2012:7( ):9 doi: 10.1186/1750-1172-7-9 74 Wu F Fan SJ Zhou XH Neonatal isovaleric acidemia in China: A case report and review of literature World J Clin Cases 2021;9(2):436-444 doi: 10.12998/wjcc.v9.12.436 75 Griinert sc Wendel Ư Lindner M et al Clinical and neurocognitive outcome in symptomatic isovaleric acidemia Orphaner J Rare Dis 2012:7( ):9 doi: 10.1186/1750-1172-7-9 76 Liu X Liu X Fan w et al Analysis of the genotype -phenotype correlation in isovaleric acidaemia: A case report of long-term follow-up of a Chinese patient and literature review Front Neurol 2022:13:928334 doi: 10.3389/fneur.2022.928334 77 Troisi J Cavallo p Colucci A et al Chapter Three - Metabolomics in genetic testing In: Makowski GS ed Advances in Cluneal chemistry Vol 94 Elsevier: 2020:85-153 doi:10.1016/bs.acc.2019.07.009 78-Quy tắc Sàng lọc Sơ sinh Accessed April 13 2023 https://lhiKbc.nlm.nih.gov/newbomscreeningcodes/nb/sc/condition/IVA.ht ml -c ^H «4 ugc V Hl 79 Roe CR Millington DS Maltby DA Kahler SG Bohan TP L-carnitine therapy in isovaleric acidemia J Clin Invest 1984:74(6):2290-2295 doi:10.1172/JCI111657 so Weiss KJ Berger u Haider M Ct al Free carnitine concentrations and biochemical parameters in medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: Genotype-plienotype correlation Clin Genet 2023:103(6)644-654 doi:10.111 l/cge.14316 81 Belelic A Tijanic A Chrastina p Nikolic T Stefanovic A Stankovic s The markers of the organic acidemias and their ratios in healthy neonates in Serbian population Drug Metab Pers Ther 2022:37(3):271-275 doi:10.1515/dmpt-2021-0218 82 Patel V Yadav s Salmi M A Rare Case of Inborn Error of Metabolism Isovaleric Acidemia S3 Lamprcl BR Remec 2l, Torkar AD Ct al Expanded newborn screening program in Slovenia using tandem mass spectrometry' arid confirmatory next generation sequencing genetic testing Slov J Public Health 2020.59(4):256-263 doi: I O.2478/sjph-2O2O-OO32 84 Keyfi F Talebi S Varasteh AR Methylmalonic Acidemia Diagnosis by Laboratory Methods Rep Blochem Mol Biol 2016:5(l):l-14 85 Dercksen M Duran M Ijlst L et al Clinical variability of isovaleric acidemia in a genetically homogeneous population J Inherit Metab Dis 2012:35:1021-1029 doi:10.1007/sl0545-012-9457-2 86 Hori D Hasegawa Y Kimura M Yang Y Verma IC Yamaguchi s Clinical onset and prognosis of Asian children with organic acidemias, as detected by analysis of urinary organic acids using GC/MS instead of mass screening Brain Dev 2005:27(l):39-45 doi: 10.1016/j bra indeV.2004.04.004 87 Daniel Zamanfar Keylranian E Gliazaiean M Rostami Maskopaii s The Clironic Intermittent Form of Isovaleric Acidemia With staphylococcal Scalded Skin Syndrome: A Case Report and Literature Review J Pediarr Rev 2020:8(3): 181-188 doi:10.32598/jpr.8.3.48.2 88 Wani NA Qureshi UA Jehangir M Ahmad K Hussain z Atypical MR lenticular signal change in infantile isovaleric acidemia Indian J Radiol Imaging 2016:26(1): 131-134 doi: 10.4103/0971 -3026.178362 -c ^H «4 ugc V Hl S9 Perlman JM, Volpe JJ Chapter 28 - Organic Acids In: Volpe JJ Inder TE Danas BT et al., eds Volpe’s Neurology of the Newborn (Sixth Edition) Elsevier; 2018:793-820x4 doi:10J016/B97S-0-323-428767.00028-4 90 Inamdar NR Mauskar AV Wade M, Shah A Neurocognit ive outcome in young child with Isovaleric Acidemia, hit J Contemp Pediatr 2019:6(^:2716-2719 doi:10.18203/2349-3291.ijcp20194580 91 Lo SF Cliapter - Organic acid disorders In: Garg Ư Smith LD eds Biomarkers in Inborn Errors of Metabolism Clinical Aspects and Laboratory Determination Elsevier; 2017:65-85 doi:10.1016/B978-0-12802896-4.00002-X 92 Coude FX Sweetman L Nyhan WL Inhibition by propionyl-coenzyme A of N-acetylghitamate syntlietase in rat liver mitochondria A possible explanation for hyperammonemia in propionic and methylmalonic acidemia J Chn Invest 1979:64(6): 1544-1551 doi:10.1172/JCI109614 93 Walter JH Wraith JE Cleary MA Absence of acidosis in the initial presentation of propionic acidaemia Arch Dis Child Eetal Neonatal Ed 1995;72(3):F197-F199 94 Frazier D Isovaleric Acidemia and 3-Methylcrotonyl Glycinuria In: Ekvall sw Ekvall VK eds Pediatric and Adult Nutrition in Chronic Diseases Developmental Disabilities, and Hereditary Metabolic Disorders: Prevention Assessment, and Treatment Oxford University Press; 2017:0 doi:10.1093/acprof:oso/9780 199398911.003.0043 -c ^H «4 ugc V Hl PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN cứư Họ tên STT Tuổi Giới tinh Nguyền Thị Hồng T tlỉáng tuồi Nừ Nguyên Thị Quỳnh c ngày tuồi Nìr Hồ Thùy D ngày tuổi Nữ Nguyền Thiên B ngây tuổi Nam Nguyền Phúc K ngày tuồi Nam Đào Tầt Gia H 11 ngày tuổi Nam Trần Hoàng N ngây tuồi Nam Đặng Minh N tliáng tuổi Nam Vũ Thị G 10 ngày tuổi Nữ 10 Coor Q ti Nam 11 Nguyền Hồng 11 ngáy tuôi Nam 12 Nguyen Thị Minh A 16 ngây tuồi Nừ 13 Lê Thu p 13 ngây tuồi Nữ 14 Plian Trỳc L 10 ngy tui N -ãc ô4 ugc V Hl