Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô methylprednisolon natri succinat

Độ ổn định của thuốc khi pha lại thành dung dịch Trang 5 CHỦ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP: Dược điển Anh CT : Cơng thức DĐVN: Dược điển Việt Nam DC : Dược chất HPLC: Sắc ký lơng hiệu năng

Trang 1

BỘ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ BAO CAO TONG KET KHOA HOC & CONG NGHE DE TAI NHANH “Tên đề tài

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM

ĐƠNG KHƠ METHYLPREDNISOLON NATRI SUCCINAT Chủ nhiệm đẻ tài: PGS TS Nguy&n Van Long Cán bộ thực hiện đề tài: PGS T5 Nguyễn Van Long TS, Hộng Ngọc Hùng

TS Nguyễn Đăng Hồ

DS Binh Thuy Dương

SV Lê My Uyên

Thời gian thực hiện: 10/2001 - 10/2004

Kinh phí được duyệt:

Trang 2

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

PHAN 1 - TONG QUAN

1.1 SƠ LƯỢC VỀ KỸ THUẬT ĐƠNG KHO

1.1.1 Khái niệm, ưu điểm và hạn chết 1.1.2, Quá trình đơng khơ

1.1.3, Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ẩn định của chế phẩm đơng khơ

1.2 THUỐC TIÊM ĐƠNG KIƠ

1.3 METHYLPREDNISOLON NATRI SÚCCINAT 1.3.1 Cấu trúc hố học 1.3.2 Tính chất vật lý 1.3.3 Tinh ổn định hố học 1.3.4 Đạc tính được động học 1.3.5 Tác đụng dược lý 1.3.6 Chỉ định 1.3.7, Liêu lượng, cách dùng 1.3.8 Chế phẩm PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu

2.2 Thiết bị dùng trong nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu

Trang 3

2.3.3 Phương pháp đánh giá độ én định của thuốc êm đồng khơ methylprednisolon natri suecinat nghiên cứu

2.3.4 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho thuốc tiêm đơng khơ

methylprednisolon natri succinat

PHAN 3: KET QUA NGHIEN CUU

3.1 Nghiên cứu định lượng methylprcdnisolen trong chế phẩm bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao

3.1.1 Nghiên cứu điều kiện tách methylprednisolon natri succinat bằng sắc kí lỏng hiệu năng cao

3.1,2 Khảo sát sự tương quan giữa nồng độ mecthylprednisolon natri

succinat và điện tích pic tương ứng,

3.2 Xây dựng cơng thức đơng khĩ thuốc tiêm methylprednisolon natri

Succinat

3.2.1 Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về cơng thức

3.2.2, Ảnh hưởng của các thơng số kỹ thuật trong quá trình đơng khơ

3.2.3 Cơng thức và thơng số kỹ thuật trong bào chế thuốc tiêm đơng khơ

methylprednisolon natri succinat

3.3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của thuốc tiêm đơng khơ

methylprednisoion natri succinat

3.3.1 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn

Trang 4

3.4.2 Độ ổn định của thuốc khi báo quán trong điều kiện thực 3.43 Độ ổn định của thuốc khi pha lại thành dung dịch

Trang 5

CHỦ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT BP: Dược điển Anh CT : Cơng thức DĐVN: Dược điển Việt Nam DC : Dược chất

HPLC: Sắc ký lơng hiệu năng cao

HP B~CyD: Hydroxypropyl B-cyclodextrin

KL : Khối lượng

PVP : Polyvinyl pyrolidon

Trang 6

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đơng khơ (lyophilizẳon) là một cơng nghệ bào chế thuốc hiện đại

được áp dụng khá phổ biến ở nhiều nước trong sản xuất các chế phẩm thuốc

đặc biệt là các chế phẩm thuốc tiêm cĩ thành phần dược chất khơng bền với

nhiệt, khơng bên trong dung dịch nước khi bảo quản kéo dài nhưng ồn định tốt

ở trạng thái khơ Ở Việt Nam, chơ tới nay hần như chưa cĩ cơng trình nào

nghiên cứu triển kbai cơng nghệ đơng khơ trong sản xuất thuốc, trừ một vài

cơng trình ứng đụng cơng nghệ đơng khơ trong sản xuất vaccin nhờ việc nhập cơng nghệ của nước ngồi đo các đự án thuộc lĩnh vực y tế dự phịng tài trợ

Trong khi đĩ như cầu về các chế phẩm thuốc đơng khơ nĩi chung thuốc tiêm

đơng khị nĩi riêng, ngày một tầng

Thuốc tiêm methylprednisolon natri succinat là một thuốc chống viêm

steroid duge sit dung khá rộng rãi trên lâm sàng đặc biệt trong các ca bệnh

cấp cứu, Methylprednisolon natri succinat rất 2 bi thuy phan, khong hén ở dang dụng địch nên thuốc được bào chế đưới dạng thuốc tiêm đơng khơ và chỉ

được pha lại thành dụng dịch trước khi tiêm Hì

(rong nước chưa sản xuấi

được thuốc tiêm đơng khư này nên toần bộ nhụ cẩu về thuốc ding trong điều

trị đêu phải nhập khẩu từ các hãng dược phẩm nước ngồi

Đáp ứng nhú cầu thực tiễn về nghiên cứu triển khai ứng dụng cơng nghệ

đơng khơ trong bào chế thuốc và đưa vào sản xuất thuốc tiêm đơng khơ

methylprcdnisolon matri succinat cung cấp cho như cầu điểu trị trong nước thay thế dẫn thuốc nhập ngoại, chúng tơi đã thực hiện để

: 'Nghiên cứu bào chế thuốc êm đơng khơ Methyfprednisolon nai suecinat` với hai mục tiêu:

1) Nghiên cửa xây đụng cơng thức và quy trình bào chế thuốc tiêm

Trang 7

2) Sản xuất được chế phẩm thuốc tiêm đơng khơ methylprednisolai natri succinat 40 ng ở quy mơ 200 lọime đạt tiêu chuẩn tương đương với chế”

phẩm của nước ngồi

Để thực hiện các mục tiêu trên, để

¡ đã thực hiện các nội dung nghiên cứu sau:

* Lyra chon thong s6 thích hợp cho quá trình đơng khơ

ˆ#' Tiêu chuẩn hố chế phẩm dựa trên các chỉ tiêu của USP 24 + Theo đối độ ổn định và tuổi thọ của chế phẩm thực nghiệm $% Triển khai sản xuất thử ở quy mơ 200 lọ/mẻ

Trang 8

PHAN 1 - TONG QUAN

1.L SƠ LƯỢC VỀ KỸ THUẬT BONG KHO

1.1.1 Khái niệm, ưu điểm và hạn chế

Đơng khơ là một quá trình làm khơ đung dịch nước đã được đơng lạnh „_ ứ nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ otec của dụng dịch, dụng mới được loại Irực tiếp từ pha tấn khơng qua pha lơng dưới áp suất giảm (thường dưới 100 punl igs thu được sản phẩm khơ,

Kỹ thuật đơng khơ được nghiên cứn phát triển, ứng dụng trong được

phẩm từ những năm chiến tranh thế giới lần thứ 2 đùng để bảo quản huyệt

tương, sân xuất penicillin và các kháng sinh khác Hiện nay kỹ thuật đơng kho

được áp dụng khá rộng rãi trong sẵn xuất thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt và mội số súc dạng thuốc khác như hộ mang được chất đùng trong nhầu khoa (OLSC: The ophthalmic lyophylisate carrier systcm), viên nén rã nhanh, ví nang do kỹ thuật đơng khơ cĩ nhiêu ưu điểm 19,17,20,23, 27, 30, 38, 49}:

- Quá trình làm khơ được tiến hành ở nhiệt độ thấp nền hạn chế được tốc độ phân ứng hố học phân huỷ dược chất ở mức rất thấp

- Sản phẩm khĩ thu được cĩ diện tích bể mặt riêng lớn nên sẽ hồ tàn rất nhanh khi cân hồ tan trở lại

~ Thuốc được phân liêu vào lọ trước khi đơng khơ ở dạng dung địch nên dễ dàng đạt được yêu câu đồng nhất về hàm lượng cược chất trong từng đơn vị

sản phẩm, đồng thời giảm thiểu được sự nhiễm chéo so với thuốc được đĩng

vào lọ ở dạng hột

- Giảm thiểu sự oxy hố được chất do hạn chế sự cĩ mặt của oxy trong

quá trình sản xuất đo sản phẩm được làm khơ trong mơi trường chân khơng và

Trang 9

Với các tru điểm trêu, phương phấp đơng khơ được áp đụng với các

dược chất đễ bị thuỷ phân, được chat fl tan, dược chất nhạy cảm với nhiệt, các

thuốc cần đừng trong trường hợp khẩn cấp

Tuy vậy, kỹ thuật đơng khơ cũng cĩ những hạn chế:

~ Một số protein cĩ thể bị phá huỷ bởi quá tình đơng lạnh bay quá trình

làm khĩ

~ Độ ổn dịnh của thuốc ở trạng thái rắn cĩ thể phụ thuộc vào dạng kết

tinh hay v6 định hình của được chất trong sản phẩm, nếu quá trình đơng khơ

tạo ra chất rần vơ định hình và đạng này khơng ổn định thì sản phẩm sẽ khơng đạt chất lượng như mong muốn

~ Giá thành tương đối cao 1.1.2 Quá trình đơng khĩ

Bản chất của quá trình đơng khĩ cĩ thể dựa trên sự phân tích giản đỏ pha của nước (hình |)

Ấp

sa kim)

Khiệth, DBC

Hình 1: Giản đồ pha của nước

Trang 10

tổn tại ở trạng thái cân bằng Quá trình đơng khĩ sảy ra dưới điểm Ú, nước sẽ chuyển trực tiếp từ pba rắn sang pha hơi mà khơng qua pha lỏng trừng gian |3,

17, 20]

Cĩ thể chia quá trình đơng khơ thành ba giai đoạn [15,17.20, lạnh, làm khơ sơ cấp, làm khơ thứ cấp

dong

LÀ giải đoạn đầu tiên của quá trình đơng khơ, Ở giai doạn nầy phần lớn ách thành nhiều pha Kết

thúc giai đoạn này sẽ tạo ra trạng thái kết tình, vơ định hình hoặc kết tỉnh kết

hợp với.vơ định hình

nước được tách ra khỏi dược chất và tá được, hệ

® Giải đoạn lâm khĩ sơ cấp:

Kết quả của quá trình làm khơ sơ cấp thể hiện ở độ dày của lớp băng giảm xuống cịn độ dày của sân phẩm khơ tăng lên (hình 2) H— th nhan, ens canes vad -nevbu in pak ome UAT FHRICACATHARE HOR = S CH~tnoppise Le

Hình 2: Sơ đồ của lọ trong giai đoạn làm khơ sơ cấp

Nước đá tạo thành trong giai đoạn dơng lạnh sẽ thăng hoa trực tiếp ở

điều kiện áp suất của buồng đơng khơ đưới áp suất hơi của nước đá và nhiệt

Trang 11

Bảng Ì: Mới liên quan giữu nhiệt dộ và áp suất hơi của nước đề độ CC) Áp suất hơi của nước đá @am He) = 350 ` _— 9829 - -45 0,054 -40 0,096 -35 0,168 - 30 0,286 -25 0,476 -20 0,776 “15 1,241 -10 1,950 -8 3,013 ° 4,579

Cần duy trì nhiệt độ của sản phẩm khơng vượt quá - 15°C, áp suất

buơng thơng thường duy tri tir 0,05 mm Hg (0,0665 mbar) dén 0.2 mm Hg {0.2660 mbar) trong qué trình đơng khơ

Ở giải đoạn này, lượng nước khơng đơng lạnh, lượng nước hấp phụ trong cốt (matrix) sẽ được loại ra khỏi sản phẩm

Khi các tỉnh thể nước đá được loại khỏi sản phẩm do sự thăng hoa trực tiếp thỉ nhiệt độ của sản phẩm sẽ tăng lên rất nhanh, do nhiệt cung cấp cho quá trình thăng hoa khơng cịn cần thiết nhưng nhiệt vân tiếp tục được cung cấp cho sản phẩm, làm cho nhiệt độ của sản phẩm tăng lên cao hơn nhiều so với nhiệt độ trong giai đoạn làm khơ sơ cấp

Trang 12

Khơng cần thay đổi thơng số áp suất trong giải đoạn này vì áp suất

trong giai đoạn làm khơ sơ cấp thích hợp cho giai đoạn làm khơ thứ cấp

So dé biểu diễn nhiệt độ của sản phẩm, nhiệt độ giá đỡ cùng áp suất

buồng trong giai đoạn đơng lạnh, làm khơ sơ cấp và làm khơ thứ cấp (hình 3) Nhiệ độ gí Nhiệt độ ( độ C} CBE) yas dy

Hình 3: Sơ đồ các biến số của các giai đoạn trong chủ mình đơng khơ

1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của chế phẩm đơng khĩ

Một chế nhẩm thuốc đơng khơ phải cĩ các đặc tính: ở dạng bánh thuốc, ổn định trong thời gian dài, thời gian hồ tan lại ngắn, duy trì được những đặc tính gốc của đạng ban dầu (tính chất của dung dịch, cấu trúc của protein hay kích thước tiểu phân của hỗn dịch)

Cĩ rất nhiều yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của một chế phẩm thuốc

đơng khơ, bao goin:

«+ Cơng thức của dụng dịch đem đơng khơ

Mức độ tác động cửa những thay đổi vẻ các đặc tính vật lý và hố học

xây ra trong các giai đoạn dong lạnh và làm khơ kế tiếp nhau tuỳ thuộc vào

thành phần của dung dịch được đơng khơ Ví dụ: khi dàng manitol với nồng

độ đậm đặc và với một lượng lớn nếu xảy ra quá trình kết tính cĩ thể dẫn tới

hậu quả làm nứt vỡ lọ Khí sản phẩm ở dạng vơ định hình sau quá trình đơng lạnh, mà nhiệt độ làm khơ lớn hơn nhiệt độ phá vỡ cấu trúc của sản phẩm thì

Trang 13

cấu trúc đĩ cĩ thể nhận biết qua sự cĩ lại của bánh thuốc hoặc mãi adn cat

trúc của bánh thuốc {14 17

s_ Đặc tính của bao bà trực tiếp

Kích thước, hình dạng lọ, các loại nút, thể tích dung dich cho vio lo đều cĩ ảnh hưởng rấi lớn đến chất lượng của chế phẩm thuốc đơng khơ [301

Độ kín giữn nút và miệng lọ càng cao thì khả năng ngăn cân sự tiếp xúc

giữa thuốc với mơi trường bên nguài càng được bạn chế nén thuốc én dink

hơn Đĩng nắp lọ bằng các nút đã tráng silicon sẽ nhanh và kín hơn các nút

khơng được xử lí bằng silicon

“TẾ lệ làm khơ phụ thuộc vào kích thước lọ và thể tích dung dịch cho vào

lọ Tỉ lệ thăng hoa từ đung địch đã đơng lạnh phụ thuộc vào diện tích tỗ hổng

ở miệng lọ cũng như sự cản trở tốc độ lưu thơng hơi nước của lớp chất khỏ Khi các tính thể nước đá thăng hoa thì bánh thuốc gồm cấc ống rất nhỏ tập

trung lại Nếu chiều cao của dung địch cho vào lớn và hàm lượng chất rắn cao

thì sự cần trở việc thốt hơi nước sẽ lớn

*® Các thơng sở kỹ thuật

Nhiệt lượng cẩn thiết cho sự thăng hoa khoảng 670 calo/g trong quá

trình kết hợp sự truyền nhiệt và sự chuyển khối Cú 3 phương thức Huyền

nhiệt cơ bản: truyền nhiệt do tiếp xúc, truyền nhiệt-do đối lưu và truyền nhiệt

do bức xạ, trong đĩ sự truyền nhiệt do tiếp xúc quan trọng nhất Nhiệt dược

bể dày lớp sẵn phẩm đơng lạnh Sự truyền nhiệt do tiếp xiíc phụ thuộc vào áp suất

buồng đơng khơ nên việc kiểm sốt áp suất rất quan trọng để đuy trì sự đồng

nhất giữa các lơ sản xuất Sự truyền nhiệt đo đối lưu khơng đáng kể Bức xạ

nhiệt nhỏ nhưng cũng cĩ ý nghĩa, đĩng gĩp vào tổng lượng nhiệt truyền cho sản phẩm [14, 17 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47]

Độ chuyển khối trong quá trình đơng khơ chính là lượng nước từ quá

truyền do tiếp xúc bị cản trở bởi khay kim loại sử dụng, bể dã

Trang 14

trình thăng hoa đầu Liên qua những kẽ hở của lớp chất rắn khỏ, khoảng trống

của lọ, khe hở của nút và buồng đơng khơ tới bộ phân ngưng tụ Sự cần trở của

lớp chất rắn khð tăng lên khi độ đày và độ đậm đặc của chất rắn trong lớp này

tăng; các yếu tố khác cũng cĩ thể ảnh hưởng tới sự cần (ed cla {op chat rin

khơ, giai đoạn đơng lạnh nhanh hơn cĩ xu hướng tạo ra sức cản lớn hơn trong lớp chất tắn khơ Độ chuyển khối của nước chưa đĩng băng qua pha kính

tương giai đoạn làm khỏ thứ cấp chạm hơn nước bay hơi bởi sự thăng hoa trực

tiếp, vì ở pha kính khơng cĩ kế hở nào Sự cản trở của nguyên liệu rắn với độ

chuyển khối là lý do tại sao giai đoạn làm khĩ thứ cấp lại tiêu tốn hầu bết thời

gian của chu trình đơng khơ với

c dụng mơi vơ định bình chứa tỉ lệ phần

trăm nước chưa đĩng băng cao

«Thiết bị đơng khơ

Loai thiét bi dong khơ đi kèm với khả: năng điêu khiển nhiệt độ và áp

suất gần với các thiết bị kiểm tra, khả năng của bộ phận ngưng tụ cĩ tác

động rất lớn đến khơng chỉ cơng suất mà cả chất lượng cửa sản phẩm thư

dược

*- Điều kiện bảo quản

Hàm lượng nước cịn lại trong chế phẩm đơng khỏ, là một đặc tính

Trang 15

1.2 THUỐC TIÊM ĐƠNG KHƠ

Thuốc tiêm đơng khơ là thuốc tiêm ở dạng bội vơ khuẩn, được bào chế bằng phương pháp đơng khơ và được pha thành dung dịch hay hỗn địch ngay trước khi tiem

Bào chế dưới đạng thuốc tiêm đơng khơ thường áp dụng với các chế

phẩm sinh học hoặc các chế phẩm thuốc cĩ được chat khong bén & dang dung

dịch nước, đạc biệt ác dược chất rat để bị thuỷ phân Việc bảo quần chế

phẩm ở trạng thái khơ (sau khi đơng khơ) giữ cho thuốc én định trong quá

trình bảo quản Tuy nhiên, dược chất vẫn cĩ thể bị thuỷ phân hay phân huỷ với

tỷ lệ khá cao ngay trong quá trình đơng khơ dung dịch nếu thành phần của dung dịch đem đơng khơ khơng giảm thiểu hay khơng chế được sự thuỷ phân

dược chất Vì vậy, việc nghiên cứu xây dựng cơng thức dung dich dem đơng

khơ cĩ vai trị quyết định

Trong thiết kế cơng thức thuốc tiêm đơng khơ cĩ dược chất dé bị thuỷ phân cần đặc biệt chú ý tới tác động của ba thành phần trong cơng thức là: tỷ

‡£ nước trong hỗn hợp dung mơi, pH của dung địch, tá dược và bao bì,

- Hăm lượng nước trong dung moi:

Nước là mơi trường thuỷ phân đối v

ấL nhiều dược chất cĩ các liên kết hố học dễ bị thuỷ phân như este, lacton, lactam Một trong những biện

pháp hạn chế thuỷ phân dược chất là giảm tỷ t¢ nude trong hon hyp dung mai bằng việc sử dụng các dung mới khan đồng tan với nước như propytenglycol,

ethanol, glycerin dé thay thé một phần hoặc tồn bộ lượng nước irong dung

dịch sẽ hạn chế đáng kể sự thuỷ phân của dược chất [8]

Ngồi các dung mơi trên, người ta cịn sử dựng hỗn hợp dung mơi tert-

butanol và nước (20:80) khi cần tăng nhanh tốc độ hồ tan trở lại của bột đơng

khơ vì nĩ fạo ra bể mãi tiếp xúc lớn sau quá trình đơng khơ, mặt khác tert-

butanol cịn cĩ tác dụng sát khuẩn do vậy đảm bảo độ vơ khuẩo cho thuốc

tiêm đơng khơ Để giảm đau, giảm kích ứng khi tiêm và bảo quản chế phẩm,

Trang 16

người ta thường thêm alcol heazylic vào thuốc tiêm, đo alcol benzylic ngồi

tác dụng làm dung mỗi nĩ cịn cĩ tác dung gây lê tại chỗ và tác dụng sắt

khuẩn

Tuy nhiên các dung mơi đồng tan với nước cĩ thể gây kích ime chỗ tiêm hoặc làm tăng độc tính của thuốc khi đùng với lượng lớn hoặc với nĩng độ cao

- pH của dhng dịch trước khi đơng khơ:

Thường thì pH của dung dịch mang đơng khơ và pH của dung địch hồ

tan trở lại từ bánh thuốc đơng khơ là tương tự nhau Tuy nhiên nên sử dụng

acid hoặc base dễ bay hơi để điều chính pH của dung dịch trước khi đơng khơ thì pH cĩ thể thay đổi đáng kể bởi quá trình đơng khơ { 9, 46|

pH của dung dịch thuốc tiêm nĩi chung và pH của dung dịch mang

đơng khơ cân được diều chỉnh tới một giá trị hoặc một khoảng giá trị nào đĩ

vừa làm tăng được độ (an hay duy trì được độ tán của được chất, vì giữ cho chế phẩm cĩ độ én định cao nhất, lại vừa íL kích ứng ít gây đau lức liếm và

vừa dâm bảo được sinh khả dụng của thuốc, Nhưng ưu tiên hàng đầu vÃ

lựa chọn khoảng giá trị pH thích hợp đảm bảo được sự ổn định của dược chất ngay trong quá trình sản xuất cũng như trong quá mình báo quản chế phẩm

đến khi sử dụng

Để tựa chọn giá trị pH thích hợp cho một dung dịch tiêm người ta

thường nghiên cứu thiết lập đường cong biểu diễn sự phụ thuộc của tuổi thọ

thuốc theo giá trị pH Khoảng giá trị pH được tựa chọn sẽ là pH thuốc cĩ độ ồn định cao nhất

Khi thuốc đạt tuổi thọ trên 2 năm trong khoảng pH rộng thì cĩ thể lựa

chọn pH của thuốc tiêm cho những mục tiêu khác như khá năng dung nap tai

vị trí tiêm, sinh khả dụng

Nếu tại pH mà thuốc ổn định nhất nhưng dược chất ít tan thì cĩ thể

Trang 17

boạt để là tăng độ tan của dược chất, Khi đĩ cân đánh giá lại ảnh hưởng của

pH tới độ ổn định hoặc tuổi thọ của thuốc

'Trong quá trình bảo quản, pH của thuốc tiêm cĩ thể thay đổi do sự hiến

đổi của được chất, đo các chất cĩ Irong thành phần bao bì thuỷ tịnh hồ tan đân dân vào dung dịch Khi pH của thuốc tiêm thay đổi sẽ làm giảm độ ổn định của được chất trong dung dịch Do vạy, để duy trì pH của dung địch

thuốc tiêm ổn định ở giá trị thích hợp nào đĩ cần dùng hệ đệm,

Việc lựa chọn hệ đệm trong cơng thức động khơ cần phải chú ý đến khả

năng hệ đệm bị kết tỉnh trong giai đoạn đơng lạnh làm thay đối đáng kể pH,

lam giảm độ ổn định của chế phẩm ngay trong quá trình đơng khơ Ví dụ đệm

phosphat 1 dem sit dung phổ biến trong dung dịch thuốc, cĩ khả năng kết tính cao làm cho pH thay đổi khá lớn trong giai-doan đơng lạnh nên hất lợi với các

cơng thức cĩ được chất dễ bị thuỷ phân; cĩ thể khác phục bằng cách sử dụng

hệ đệm này với nơng độ thấp hoặc dùng các hệ đệm mà pH ít bị thay đổi trong giai đoạn đơng lạnh như đệm citrat và hisiđin Hệ đệm khơng thích lợp cũng

cĩ thể thúc đẩy phản ứng thuỷ nhân của cược chất tăng lên,

~ Tá dược:

+ Tá dược độn: Trong trường hợp được chât được dùng với liêu rÀt nhỏ,

tự nĩ khơng thể hình thành được bánh dơng khơ cĩ hình dạng xác dịnh Khi

đĩ phải thêm tá dược độn tạo khuơn để dược chất phân tán vào Các tá dược

độn thường dùng là manitol, lactose, glycin, PEG, cyclodextrin va din chit

hoặc hơn hợp của các tá duge nay (39, 40, 41, 44, 45 46, 48, 50, 51],

+ Chất bảo vệ: Khi bào chế các thuốc tiêm đơng khơ cĩ dược chất tà

protein, liposome cẩn cĩ chất bảo vệ được chất khỏi sự phá huỷ trong giai

đoạn đơng lạnh hoặc giai đoạn làm khơ hay cả hai Các đường dỏi như

saccarose, lactosc, maltose nĩi chung là các chất bảo vệ hiệu quả nhất

+ Cac chat dang trương: Trong một số trường hợp, thuốc tiềm địi hỏi

phải đẳng trương thì cĩ thể sử dụng manilol, saccarose

Trang 18

Việc lựa chọn các tá được đưa vào thành phần của dung dịch dem dong

khơ phải chú ý tới kha nang hút Ẩm, trạng thái vật lí của tá được trons quá

trình đơng khơ vì chúng cĩ thể ảnh hưởng tới sự thuỷ phân của được chất V(

đụ, thuốc tiêm đơng khơ methylprednisolon natri succinat dùng tá dược độn

manitof thì sự thuỷ phân được chất tăng lên sơ với khí đùng lactose [ LJ

Để giảm thiểu sự thuỷ phân được chất trong quá trình bảo quân các chế:

phẩm thuốc tiêm dơng khơ, phải khống chế hàm lượng nước cơn lại trong sin

phẩm đỏng khơ tốt nhất ở mức đưới 1 % Nĩi chung hàm lượng nước cịn trong chế phẩm khơng chỉ quyết định bởi các thơng số kỹ thuật đã áp dụng trong quá trình đơng khơ mà cịn phụ thuộc khá lớn vào tá được đã sử dụng

trong cơng thức đơng khơ

~ Bao bì: Bao bì đĩng thuốc tiêm đơng khơ thơng thường là các lọ thuỷ tỉnh dung tích thay đổi từ 2 mI, 3 mi, 5 mí đến 10 ml) và nút cao su xẻ

rãnh, ngồi cùng là chụp bằng nhơm Lọ thuỷ tỉnh là vật liệu bao bì khơng:

cho sự xâm nhập của hơi nước vào thuốc nhưng độ kín của mắt cao sư với

Trang 19

Cơng thức phân tử: Cạ„ H„, Na O„¿ khối lượng phân Lử : 496,53, tên khoa học:

Pregna 1,4 ~ dien- 3,20- đion, 21- (3-carboxyl-[- oxopropoxy)- Í, Ï7- dihydroxy- 6 — methyt — monenatri

1.3.2 Tính chất vật lý

- Methylprednisolon natri succinat ở dạng bột vơ định hình trắng hoặc gần như trắng, khơng mũi, hút ẩm

~ Rat dé tan trong nước (1:1,5); tan trong afcol (1:12), Ít tan trong aceton:

khơng tan trong cloroform, ether [28, 31, 36]

1.3.3 Tính ổn định hố học

- Methyl prednisolon natri succinat chịu đồng thời 2 quá trình phân huỷ:

+ Thuỷ phân Hên két este

Trang 20

Khi pH của dung địch tăng thì tốc độ phân ứng thuỷ phan methylptednisolon natri succinat tăng lên Methylpredaisolon natri succinat bị thuỷ phân rất mạnh trong dung dịch cĩ pH > 8 và tốc độ phản ứng thuỷ phân là tối thiểu khi ở đưng địch cĩ pH khoảng 3,5 (xem để thị hình 4)

sử

kết

Hình 4: Đồ thị biểu diễn quan hệ giữa tấc độ phản ứng thuỷ phần methylprediisolon datVi sueccinaf và pH dung dich ở 25%C

Khi dung dịch cĩ pH từ 3,4-7,4 thì sự chuyển vị acy] là phản ứng chủ yếu đối với methylprednisolon natri suecinal (xem đồ thị hình 5)

fog

ks)

Hink 5: Duéng cong bids diễn sự chuyển vị acyl của methylprednisolon

succinat thee pH ở25°G.-a-: nừ Chđến C?Í, -A-: từ C?! đến C”,

Trang 21

Đo đặc tính rất khơng ổn định vẻ mặt hố học như vậy niên các chế

phẩm thuốc tiêm methylprednisolon natri succinat đều được bào chế dưới đạng thuốc tiêm đơng khơ, thuốc được hồ tan lại thành dung dịch khí ding

1.3.4 Đặc tính được động học

Khi tiêm vào co thé, men cholinesterase nhanh chĩng thuỷ phân methylprednisolon natri succinat thành methylprednisolon tự do [2, 29, 31]

- Hấp thu: methylprednisolon nai succinat được hấp thu khá nhanh khi tiêm bắp đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 1 - 2 giờ sau khi dùng thuốc

- Phân bố, chuyển hố, thải trừ: thời gian bán thải xấp xỉ 3 giờ trong

máu thuốc liên kết với protein huyết tương Methylprednisolon được chuyển

hố ở gan Các chất chuyển hố được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu

1.3.5 Tác dụng dược lý

Methylprednisolon cĩ tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế

miễn dịch

1.3.6 Chỉ dịnh

Methylprednisolon nati suecinat tiêm được chỉ dịnh trong liệu pháp khơng đặc hiệu cẩn đến tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch của

glucocorticoid đối với một số bệnh thụ |2{:

Bệnh nội tiết, bệnh về khớp, bệnh mơ liên kết (lupus ban đồ, viêm cơ

bờ), bệnh về đã (vảy nến, viêm đa tầng tiết bã nhờn .), di ứng nặng gồm cả

phan vệ (hen phế quản, phân ứng dị ứng thuốc ), ung thư: (ung thư vú, cải

thiện các triệu chứng trong ung thư giai doạn cuối

1.3.7 Liễu lượng, cách ding

Xác định liêu lượng theo từng cá thể bệnh nhân và theo từng loại bệnh

Ví dụ: tình trạng phù do viêm cầu thận, viêm thận do lupus tiêm tỉnh mạch

30mg/kg/ngày x 4 ngày |2, I6]

Trang 22

1.3.8, Chế phẩm

Hiện cĩ các loại chế phẩm |2, 36, 38]:

~ Thuốc tiêm động khơ methylprcdnisolon natri succinat cĩ hàm lượng

tương dương với 40 mg, 125 mg, 500 mg, | g và 2 ø methylprednisolon

~ Thuốc tiêm hỗn dịch methylprednisolon acetat; 20 mg, 40 mg, 80 mg - Kem methylprednisolon acelsu

- Viên nền methylprednisolon: 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32

mg va 100mg

- Hỗn dịch để thụt: methylprednisolon 40 mg/chai

Trang 23

PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ

VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu

Trong quá trình nghiên cứu thực hiện để tài, chủng tơi đã sử dụng các

nguyên liệu như ghỉ ở bảng 2

Bảng 2- Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứất Nguồn gốc Đạt tiêu chuẩn succinat Hay 2 | Natri hydroxyd “Tỉnh kh 3 [Lactose ~~ Đức ‘BP 2000

4 | Manitol Pháp “Tình khiết hố

5 [Natri dihydrophosphat địhydrat Nhật Tĩnh khiết bố học —

L 6 | Dinatri phosphatdihydrat | TNhạc |” BP2oog 7” |

7 | Aleot benzylic Eiolaho isp 2000

8 | Nước cất TT” T[xNDPIWH| ” BÐVNHI |

9 | Acid acetic ~ Prolabo ‘Dung cho HPLC

10 | Acetonitrit Prolabo Dung che HPLC

11 | 1-clorobntan Merk “Ding cho HPLC

12 | Cloroform Merk Dang cho HPLC

13 | Methanol Prolabo Diing cho HPLC

14 | Tetrahydrofuran Prolabo Ding cho HPLC

15 | Le thuý tính trung tính Bic “Usp24 ”

16 | Nitcaosu co xéranh ˆ Đức —— USP24

47 | Nút nhơm Đức

Trang 24

2.2 Thiết bị đùng trong nghiên cứu

- Máy đo pH Mettler Toledo MP 220

~ Máy lọc mang SARTORIUS

- Máy đơng khơ L5 L SECFROID

- Tủ sấy, tù ấm

- Máy sắc ký lơng hiệu năng cao 'Thermo Finipan gồm: + Bộ phận loại khí SMC 1000

+ Hệ thống bơm cao áp P4000

+ Hệ thống bơm mẫu tự động và én định nhiệt độ cột AS 3000 + Detector diode array UV 6090 LP

+ Cột Hypersíl silica, kích thước 150 x 4.6 (mm), kích thước hat Sjun

+ Hệ thống điều hành với phần mềm Chromquest 4.0 - Máy siêu 4m Branson

- Bàn lọc khí vơ khuẩn với màng lọc HEPA

- Máy xiết nút thủ cơng,

- Các dựng cự thuỷ tỉnh dùng trong bào chế và phân tích

2.3, Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp bào chế thuốc tiêm đơng khơ micthyiprednisolơn naírì

succinat

3.3.1.1 Nghiên cứu xây đựng cơng thức sà lựa chọn thơng số kỹ thuật

Trang 25

~ Bao bì

và thay đổi các thơng số kỹ thuật trong quá trình đơng khơ như: - Thời gian đơng khơ

~ Thời gian sấy khơ

Kết hợp các thơng tin thu nhận được từ các tài liệu tham khảo với các

kết quả nghiên cứu sơ bộ, chúng tơi chọn cơng thức thuốc tiêm đơng khơ cĩ

thành phần như phí dưới đây để thực hiện những thay đổi như nêu trên:

Methylprednisolon natri succinat 53.05 mg

(tương đương với 40 mg methylptednisolon)

Alcol benzylic 10 mg

Các tá được khác vừa đủ

2.3.1.2 Quy trình pha chế thuốc tiêm methylprednisolon natri succinat

đơng khơ

a) Xử HH nút nhơm, nút cao su và lọ thuỷ tính để dong thuốc tiêm

methylprednisolon natri suceinat đơng khơ theo các giai đoạn như trình bày trong các sơ đổ 1, 2, và 3: Nút nhậm Rita née thường + Rửa nước xà phịng + Rửa nước thường + Rita nước cất 1 lần Ỷ

TTiệt khuẩn bằng tủ sấy ở 1 10°C trong 3 giờ

Sơ đồ †: Trình tự các giai đoạn xử lý nút nhơm

Trang 26

Nuit cag su Rữa nước thường Ỷ Rửa nước xà phịng, + Rửa nước thường + Luge s6i véi dung dich Na,CO, 1% trong | giờ + Rửa nước thường Ỷ Rửa nước cất I lần + Rita nuée eft 2 Hin + Tiệt khuấn bằng nổi hấp ở 121°C trong 30 phút + ‘Tring silicon Ỷ

Sấy khơ L10°%C trong 3 giờ

Sø để 2: Trình tự các giai đoạn xử lý mắt cao su

Trang 27

Lo thug tink Chọn lựa + Rửa nước thường + Rửa nước xà phịng + Rừa nước thường + Rửa nước cất | lần Ỷ Rửa nước cất 2 lần đã lọc qua màng lọc lỗ xốp 0,45 jm Ỷ

Tiệt khuẩn bằng nhiệt khơ ở 160C trong 3 giờ

Sa dé 3: Trinh tự các giai đoạn xử lý lọ thuỷ tình - Trình tự pha chế:

TAL cd các cơng thức thuốc tiên methylptcdnisoton natri succinat đong

khở nghiên cứu được pha chế theo trình tự như mồ tả trong sơ đồ 4:

Trang 28

[ Đùn nĩng dụng mơi tới 40- 50 TC = Hồ tan tá được và dược chất vào dung mdi | † [Be PH và điển chỉnh nếu cần Ỷ

[Them dung moi đến vừa đủ thể tích “———+——— Loe qua mniing Joc 16 x6p 0,22 jm | > poo | Bone lọ mỗi lọ Ï ml | - Đơng lạnh ——+— F Bơng iho |

Sơ đồ 4: Các giai đoạn bào chế thuốc tiêm

methylprednisoton natri succinat đồng khơ

Trang 29

+ Pha chế dung địch thuốc để đơng khơ: Pha dung địch thuốc với đầy

đủ các thành phân theo cơng thức đã xây dựng Với những cơng thức dùng

hỗn hợp dung mơi, tá dược tan trong dung mơi nào thì hồ tan trong đụng mơi

đĩ rồi phối hợp với nhau sau đĩ mới hồ tan được chất Điều chỉnh pH của dung dịch thu được bằng dung địch NaOH 0,1 N Thêm dung mơi vừa đủ thẻ tích đã định và tiệt khuẩn dụng địch bằng cách lọc qua màng lọc loại khuẩn cĩ 1ơ xốp 0,22um

+ Đồng dung địch vừa tiệt khuẩn vào các lọ đã được xử lý sạch võ

khuẩn, mỗi lọ E ml bằng auopipet, đậy hờ bằng nút cao sự cĩ xế rãnh đã xử lý

sạch, vơ khuẩn và chuyển vào buồng đơng tạnh của thiết bị đơng khơ dé dung

dịch đĩng băng ở ~ 40 °C trong 2 giờ (giai đoạn này được thực hiện trong hàn

lọc khí võ khuẩn)

+ Khi sản phẩm đã đơng rắn hồn tồn, tiến hành hút chân khơng để giảm áp suất hơi của buơng đơng khơ xuống dưới áp suất hơi của nước

cung cấp nhiệt cho gid để tạo năng lượng cẩn thiết cho sự thăng họa |Đmái

những điều kiện này nước sẽ bay hơi trực tiếp từ trạng thái rấn tạo ra sản phẩm:

khỏ xốp Khí đĩ phần lớn dung mơi được loại đi và hình thành một bánh

thước,

+ Tiếp tục cung cấp nhiệt để làm khơ bánh thuốc đến độ ẩm xác định

với chế độ sấy được đặt ở mức 4 x LC

+ Khi sản phẩm đã khơ hồn tồn, các lọ được đĩng kín ngay trong buồng đơng khơ, bộ phận nén thuỷ lực sẽ đẩy các nút cao su khít vào miệng lọ thuốc

+ Lấy sản phẩm ra khỏi buồng đơng khơ và đĩng nắp nhơm, hồn thiện

sẵn phẩm

Mỗi mẻ đơng khơ được thực hiện với cơng suất tối da của thiết bị đơng khơ hiện cĩ cửa phịng thí nghiệm là 200 lọ

Trang 30

2.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm

Các mẫu thuốc sau khí đơng khơ được đánh giá chất lượng dựa vào các

chỉ tiêu:

- Cẩm quam quan sát hình thức bánh thuốc, độ trong của dung dich sau

khi pha lại

- Mất khối lượng do xấy khả (MKL): Sấy chế phẩm liên tục ở 105 "G

trong 3 giờ, xác định % khối lượng bị mất do sấy khơ bằng cách so sánh khối

lượng mẫu trước và sau khi sấy Cụ thể tiến hành như sau;

+ Cân chính xác khối lượng của cả lọ và bánh thuốc trong lọ (đã tháo

bỏ nắp nhơm và nút cao su) được khối lượng mụ

+ Đem sấy trong tủ sấy ở nhiệt độ 1059 C trong 3 giờ,

+ Để nguội đến nhiệt độ phịng trong bình hút ẩm cĩ sjlicagel, cân lại lọ

thuốc được khối lượng mạ

+ Loại bỏ thuốc, rửa sạch lọ, sấy khơ đến khối lượng khơng đổi, cân

được mà

+ "Tính kết quả %& mãi khối lượng do sấy khĩ theo cơng thức:

_ (ty =m) (a, am)

Ah iy

MEL » x 100%

Phép thử tiến hành 3 lần, Mộ kết quả trung bình

- Định lượng hàm lượng metly|prednisolon ngiri succinat trong chế phẩm: Để xác định hàm lượng methylprednisolon natri succinat cịn lại trong

các mẫu thuốc tiêm đơng khơ nghiên cứu sau khi bào chế và sau thời gian bảo

quần, chúng tơi sử dụng phương pháp định lượng bằng sắc ký lịng hiệu năng

cao thực hiện bằng thiết bị HPLC như đã néu ở mục 2.2 với các điều kiện như ghỉ trong Dược điển Mỹ 24, nhưng cĩ một số thay đổi cho phi hợp với điều kiện biện cĩ và được tiến hành cụ thể như sau:

+ Pha động:

Trang 31

Hỗn hợp các dung mơi là I- clorobutan bão hồ nước : clorobutan :

tetrahydrofuran : methanol; acid acetic băng với tỷ lệ 95:95: 14:7:6) + Tốc độ đồng I.0 ml/phút + Cot Hypersil silica, kích thước cột 150 4,6 nm, kich thước hạt 3 tun + Nhiệt độ cột được ổn định ở 30 °C + Detector UV, bước sĩng 254 nm + Thể tích tiem man 10 ul

+ Dung moi pha miu: Dung dich acid acetic bang trong cloroform(3:100) + Pha đụng dịch chuẩn: Can chính xác khoảng 50 rng methylprednisolon natri succinat chuẩn, hồ Ian bằng I ml nước cất pha tiêm đã lọc Lấy chính xác 0.5

ml dung dịch trên cho vào bình định mifc 5 mÌ cĩ nút mài, them dong mdi

pha mẫu đến vạch Lắc kĩ trong 5 phút Để yên cho tích pha cạn bỏ lớp nước phía trên, được dụng dịch chuẩn

+ Pha dung dich thử: Hồ tan thưốc cĩ trong ( lọ chế phẩm bằng Í mỉ nước cất phá tiêm đã lọc Lấy chính xác 0,3 m1 dung dịch trên cho vào bình định tức 50 mÍ cĩ nữt mài, thêm dơng mơi Jiba mẫu tới vạch Lắc kĩ trong 5 phút Để yên cho tách pha, gạu bổ lớp phía trên, due dung dich thử

+ Tính kết quả: Hàm lượng methylprednisolon natri succinat cĩ trong mẫu thứ dược tính tốn bằng cách so sánh diện tích pic của mẫu thử và mẫu chuẩn,

theo cơng thức:

%DC =— SP 5.100% A.x5105

Trong đĩ: A, là diện tích píc ứng với dung dịch chuẩn A, IA diện tích pio ứng với dung dịch thử

Trang 32

2.3.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định của thuốc tiêm đơng khơ

methylprednisolon natri succinat nghiên cứu

Độ ổn định của các mẫu thuốc tiêm đơng khơ methylprednisolon thực

nghiệm được bảo quản trong 2 điều kiện:

- Lão hố cấp tốc ở điều kiện nhiệt độ 40 "C, độ ẩm tương đối 75% để

tang nhanh tốc độ phân huý, rút ngắn thời gian theo dõi đánh giá

~ Theo đõi dài hạn ở điều kiện phịng thí nghiệm: nhiệt độ 30°+2, độ ẩm 70+5%

Sau những khoảng thời gian nhất định kiểm tra đánh giá chất lượng của

các mẫu thuốc thco đối dựa trên các chỉ tiêu được xây dựng trong tiêu chuẩn

cơ sở của sản phẩm

Trong đánh giá độ ổn định của dược chất để lựa chọn cơng thức thích

hợp cho thuốc tiêm đơng khơ methylprednisolon natrì succinat, chúng tơi chi

sơ bộ đánh giá tren 2 chỉ tiêu là:

- Cảnh quan: So sánh hình thức, độ tan, độ trong của dung dịch pha lại

+ Ham hang methylprednisoton natri succinat: Bằng phương pháp HC:

như đã nều trên

2.34 Nghiên cứu xây đựng tiêu chuẩn cơ sử cho thuốc tiêm đơng khơ

methylprednisolon natré succfnat

Dựa trên kết quả nghiên cứu sẽ để xuất tiêu chuẩn cơ sở cho thuốc tiêm đơng khơ methylprednisofon natri succinat bao gồm các chỉ liêu về vật lý (tính

chất cảm quan, độ trong, mất khối tượng do sấy khơ), hố học (pH định tính,

định lượng), vi sinh (nội độc tố, độ võ khuẩn) chế phẩm

Trang 33

PHẦN 3

KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU

3.1 Nghiên cứu định lượng methylprednisolon trong chế phẩm bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao

3.1.1 Nghiên cứu diều kiện tách methylprednisolen natri succinat bang HPLC

Qua tham khảo tải Hệu kết hợp với quá trình nghiên cứu tích

methylprednisolon natri succinat bằng HPLC với các điều kiên thiết bị như đã

nêu ở mục 2.2 Chúng tơi đã lựa chọn điều kiện phân tích định lượng

methylprednisolon natri succinat như đã nên ở mục 2.3.2 So sánh sắc đồ của

mâu chuẩn (methy]ptednisolon natri suecinat) và mẫu thử (methylprednisolon natri succinat đơng khơ với sự cĩ mặt của cắc thành phần tá được trong mẫu)

nhận thấy píc methylprednisolon natri succinat đước tách gọn khỏi các thành

phần khác, pic hẹp, đối xứng và khơng trìng lặp với các píc khác (hình 6)

Mẫu thử (thuốc đơng khơ) Mẫu chuẩn

Hình 6: Sắc kí đỏ của cde mau methylprednisolon natvi succinat

3, 2 Khảo sĩt sự tương quan giữa nơng độ methylprednisolon natri succinat và diện tích pc tương ứng

Pha các dung dịch methylprednisolon natri succinat cĩ nống độ khác nhau trong trong dung mơi pha mẫu và phân tích bằng HPLC (tiến hành như

Trang 34

nêu ở mục 2.3.2) thu dược kết quả như ghi ở bảng 4 và biểu điễn bằng đồ thị hình 7 Bdng 4: Tuong quan gitta ning do methylprednisolon natri succinat và điện tích píc thụ được Nẵng độ (ng/ml) Dien tich pie 0,08 0,20 0,28 040 9,60 3158220 | 7917629 10472616 | 14589535 | 20522003 25000000 y = 3E+07x + 990664 20090000 A’ = 0.90685 15000000 10000000 6000000 9 9 02 04 08 98

Nơng độ mallylprcdnlselop ii sue-hst Tmgiml)

1Hình 7: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nơng dộ uiethylprednisolon naiti

succinat va dép ứng diện tích pic

Nhận xét: Kết quả ở bảng 5 và đả thị hình 7 cho thấy giữa điện tich pic

và nơng độ methylprednisolon natri suceinat cĩ sự phụ thuộc tuyến tính chặt

chẽ trong khoảng đã khảo sát từ 0.08 mg/ml đến 0,60 mg/ml, với hệ số tương quan r xếp xÌ bằng 1 Như vậy, phương pháp HPLC với các điều kiện đã nêu

đủ tin cay để định lượng methylprednisolon natri succinat trong các mÃn

thuốc tiêm đĩng khơ

Trang 35

3.2 Xây dựng cơng thức thuốc tiêm methylprednisolon natri succinat

đơng khơ

3.2.1 Ảnh hưởng của các yến tổ thuớc về cơng thức

Để đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố thuộc vẻ cơng thức, chúng tơi đã pha các dung dịch để đơng khơ thco cơng thức:

Methylprednisolon natri suceintal 53.05 mye

(tương đương với 40 mg methylprednisolon}

Alcot benzylic 10mg

Các tá dược khúc vừa đã 1ml

trong đĩ cổ 2 thành phần khơng thay đổi là methylprednisolon natri succinal và alcol benzylic, cịn các thành phần tá dược và dung mơi đưa vào thành phần của thuốc sẽ được chỉ rõ trong từng cơng thức nghiên cứu

3.2.1.1 Ảnh hướng của dụng mơi

Để lựa chọn dung mơi, chúng tơi dã pha chế các dung dịch cĩ thành

phần tá được và dụng mơi theo cơng thức (CT) như ghỉ ở bảng 5 và tiền

bành dõng khĩ theo quy trình đã nêu ở mục 2.3 [.2 ‘ert- butanol và nước: Nước cất Nước cất Tert-butanol va nude(20:80)

Sản phẩm đơng khơ thu được tt 4 cơng thức trên, được pha lại thành

dung dịch với nước cất pha tiêm, mỗi lọ thuốc them I ml, quan sát tính tan của

hội đơng khơ và độ trong của dung địch Thư được kết quả như ghi ở bằng 6

Trang 36

Bảng 6 - Ảnh hưởng của dụng mơi đến độ tan và độ trong của đụng dịch pha lạt từ bột đồng khơ

CT Dung méi Độ tan và độ trong

3và5 ~ Nước Tan, trong —

TAG “Thử nghiệm cho thấy hột đơng khơ từ dưng dịch pha theo CT 3 và CT 5 Tert-butanol vA nude “Tan, khơng trong

hồ tan lại tan tốt hơn bột đơng khơ từ dụng địch pha theo CT 2 và CT6

Mục đích sử dụng hỗn hợp dung mơi tert — bu(anol và nước nhằm hạn

chế sự thuỷ phân methylprednisolon tiatri succinaf ngay trong quá trình đơng

khơ, nhưng với kết quả khảo sát sơ bộ này, chúng tơi chỉ sử đụng nước cất pha tiêm làm dung moi pha dung dich dem đơng khơ trong các nghiên cứu tiếp 3.2.1.2 Ảnh hưởng của hệ đệm

Để đánh giá ảnh hưởng của hệ đệm tới các chế phẩm cơng khơ chúng tơi đã pha chế và đơng khơ 5 dung địch (CT 1, CT 2, CT 4 CT 5 và CT 6) chi dùng đinatri hydrophasphat dé diễn chính pH, co theo quy trình đã nêu ở

mục 2.3.1.2 Đánh giá đơ tan của các mẫu thuốc đơng khơ pH của dụng dịch pha lai với I ml nước cất pha tiêm của các mẫu thuốc đơng khỏ, thu dược kết quả ghỉ ở bằng 7

Trang 37

Chế phẩm đơng khơ theo CT | khơng tan hồn tồn nhưng khi thêm

dung địch đinatri bydrophosphal, bột tan hết, đung địch trong Trong khi đĩ 4 chế phẩm đơng khơ theo CT 2, CT 4, CT 5 và CT 6 cĩ lượng dinati

hydrophosphat cao hon lai tan hồn tồn

Sau thời gian bảo quản, giá trị pH của dung dịch pha lại so với pH của các dung dịch đồ trước đơng khơ cĩ sự chênh lệch khá lớn, ApH chênh lệch từ

0,31 đến 0,43 Kết quả này cho thấy để ổn định pH cần sử đụng hệ đệm

Vì vậy chúng tơi đã pha chế và đơng khơ các dung dịch pha theo CT 7, CT 8, CT 9, CT 10, CT 11 dùng hệ đệm đinatri hydrophosphat và natri dihydrophosphat và CT I2 chỉ dùng đinatri hydrophosphat: đồng thời thay đổi tá dược độn và xử lý nút cao sư như ghí ở bảng 8

Bảng 8: Thành phần tả dược đưa vào trong các CT 7, CT 8, CT 9, CT 10, CT i1 và CT 12 Cr Hệ đệm Tả dược độn | Nútcaasr | Wa, HPO,.12H,0(44m 7 7 SHPO eI THOME) | ianeasiiay’ | Khốngsilieưn | Natl ,PO,.121,0(4,.0mg) atm Blan 2 | š Nagi 85,121,044) NaH.PO,I2H;O(4L0mg) lactose(25mg) ~ Tring silicon Khong silicon [ NaÍIPO,.12117058ng7 9 NaH,PỊ¿,12H;OC8,3ng) lactose(25mg) | Tráng siliean _Đa,HPO,l2R,Ò@4mg | — ~

(0 tần 1 NaH,PO,.12H,0(4.0mg) Ÿ lactose(25mg) | Trang sificon

Trang 38

Đánh giá độ tan, pH của dụng dich pha lại, giá trị pH chênh lệch giữa dung địch trước dịng khơ và dung dịch pha lại sau đơng khơ của các mẫu thuốc đơng khơ, thu được kết quả như ghỉ trong hẳng 9

Bảng 9: Độ tan và pH của đụng địch pha lại từ các mẫu thuốc đơng khơ theo các CT7, CT 8 CT 9.CT 1!0,CT T1 pH dung dich trite | pil dung dich - eT Dé tan “lơng khơ pha lại ApH 7 Tan | 810 826 T† 01s 8 tin 2 Tar {805 xa " 8 lan T Tan 805 g Tan 8,02 “Trin | Tan | “807 | [ iðMn2 Ƒ Tan | — 808 | - u Tan |” 7 Ỷ Kết quả thí nghiệm cho thấy: Với các chế phẩm đĩng khĩ dùng tệ đế

aatri dihydrophosphat và dinatri hydrophiosphat sau thời gian bảo quần giá trị pH chênh lệch giữa dung địch pha tại và dung địch trước khi đơng khỏ chỉ từ 0.16 đến 0,27 thấp hơn ApH của các CT đơng khơ khơng đùng hệ đệm (0.3I- 0.43) Do vậy, chúng tơi đã sử dụng hệ đệm cho các cơng (hức đơng khơ nghiên cứu tigp theo

3.2.1.3 Ảnh hưởng của tá được độn

Đã đánh giá ảnh hưởng của các tá dược độn là lactose, mauitol, hỗn hợp

lactose và PVP, HP - Ð CyD được đưa vào thành phần của thuốc tiêm đơng

khơ đến tính chất và độ ổn định của dược chất trong chế phẩm đơng khơ dựa

trên kết quả định tượng hàm lượng methylprednisolon natri suecinat cịn lại

trong thuốc tiêm đơng khơ so với chính dưng dịch đo trước đơng khơ bằng

Trang 39

HPLC với các điều kiện như đã nêu trong mục 2.3.2 Kết quả định lượng được ghi trong bing 10

Bảng 10: Kết quả định lượng hàm lượng methylprednisolon natri suecinet

trong các mẫu thuốc tiêm đơng khơ sử dụng tả dược độn khác nhau [` “Hăm lượng

CT Muối hoặc Hệ đệm Tá dược độn

DC can tai (Go)

Kết quả nghiên cứu cho thấy:

- Khi dùng lactose làm tá dược độn trong thành phần bột đơng khơ, hàm lượng methylprednisolon natri succinal cịn lại (94,43% - 96,36%) cao hơn so với các cơng thức đơng Khơ dùng tá được độn là maniLol (90.37%-92,64'%) Nhận xét này cũng phù hợp với kết luận của Reth D Herman khi nghiên cứu

ảnh hưởng cửa tá dược độn đến độ ổn định ở thể rần của thuốc tiêm đơng khơ

methylprednisolon natri succinat [L1]

Trang 40

- Hàm lượng methylprednisolon natri sưccinat cịn lại ở CT LÍ dùng hỗn hợp latosc và PVP (94,43%) giảm so với các CT chi ding chi ding lactose

{94,87%-96,36%) Về mặt lí thuyết, PVP giúp làm tăng độ tan nhưng lại hút

ẩm tất mạnh, vì vậy cĩ thể làm tăng tốc độ phân huý được chất do đĩ làm giâm hàm lượng methylprednisolon matri succinat trong chế phẩm

- Hàm lượng methylprednisolon natri succinat cịn lại ở CT 12 ding

HP- đ CyD (96,36%) cao hơn so vdt ce CT ding lactose, Nhit vay HP fb

CyD khong những là tác nhân ổn định, ầm táng hồ fan tơà cịn làm tá được độn khá tốt Nhưng đo giá thành của HP - ƒ CyÐ cao hơn lactose nhiều lân do

vậy chưa cĩ điều kiện nghiên cứu tiếp với tá được này

- Kết Inận: Từ những nhận xét trên cĩ thể dùng lactose làm tá dược độn trong thành phẩn thuốc tiêm đơng khơ methylprcdnisolon natri succinat

3.2.1.4 Ảnh hưởng của bao bị

Các chế phẩm thuốc tiêm đơng khơ thường được đĩng trong lọ thuỷ tính

tà vật liệu bao bì ngăn căn rất Iốt sự xâm nhập của hơi ẩm tì mơi trường vào

thuốc chứa trong nĩ, nhưng độ khít giữa nứt cao su với miệng lọ lại cĩ ảnh

hưởng rất lớn tới khả năng xâm nhập của hơi ẩm Lừ mơi trường vào thuốc do đĩ ảnh hưởng tới độ ổn định của chế nhẩm

Để đánh giá tác dộng của nút c

ú được trang silicon va khong trang silicon, chúng tơi đã xác định % mất khối lượng do sấy khơ của các mẫu thuốc đơng khơ cĩ thành phần cơng thức khác nhau, cùng thành phẩu cơng thức ở các mẻ khác nhau nhưng dùng nút cao su đã được tráng silicon và khơng trắng silicon

Tiến hành xác định % tmất khối lượng do sấy khơ như đã ghỉ ở mục 2.3.2, thủ được kết quả như ghí ở bằng Lt

Định dạng
Số trang	79
Dung lượng	9,26 MB