Microsoft Word Bao cao doc i ỦY BAN NHÂN DÂN TP HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TP HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀTÀI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁNG 3/ 2009 NGHIEÂN C[.]
ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TP.HCM ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀTÀI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỖN DỊCH MAGALDRAT PLUS LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI PGS.TS ĐỖ MINH QUANG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁNG 3/ 2009 i ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀTÀI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỖN DỊCH MAGALDRAT PLUS LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI PGS.TS ĐỖ MINH QUANG CƠ QUAN QUẢN LÝ (Ký tên/đóng dấu xác nhận) CƠ QUAN CHỦ TRÌ (Ký tên/đóng dấu xác nhận) THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁNG 3/2009 ii TĨM TẮT NỘI DUNG NGHIÊN CỨU BỆNH VIÊM LOÉT Dạ DÀY-TÁ TRÀNG (ddtt) DO THỪA ACID DIỄN BIẾN BẤT THƯỜNG VÀ VIỆC ĐIỀU TRỊ TIỆT CĂN THƯờNG RấT KHĨ, PHảI MẤT NHIỀU THỜI GIAN VÀ TIềN CủA, MỖI NĂM THẾ GIỚI MấT HÀNG TỈ ĐƠ LA CHO VIỆC CHỮA TRỊ cHO ĐếN NAY, DÙ CÓ NHIỀU CHẾ PHẨM ĐIỀU TRỊ LOÉT ddtt NHƯNG NHÓM THUỐC KHÁNG ACID VẪN ĐANG ĐƯợC Sử DụNG NHIềU VÀ RộNG RÃI nHU CẦU THUỐC ANTACID TRỊ VIÊM LOÉT ddtt TRONG NƯỚC KHÁ CAO VÀ CầN THIếT, VIỆC NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU ANTACID LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ DẠ DÀY CÒN HẠN CHẾ, ĐÃ CÓ NHIỀU CỞ SỞ NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ aL(oh)3,VÀ mG(oh)2 DƯC DỤNG NHƯNG ĐỀU THẤT BẠI dO ĐĨ VIệC NGHIÊN CứU TổNG HợP MAGALDRAT [aL5mG10(oh)31(so4)2] Từ NGUồN NGUYÊN LIệU TRONG NƯớC LÀ QUAN TRONG VÀ CĨ Ý NGHĨA ưU ĐIỂM CỦA PHỨC HP mAGALDRAT LÀ KHẢ NĂNG TRUNG HOÀ ACID CAO, TÁC DỤNG DƯC LÝ CủA THUốC HOÀN CHỈNH TRONG SỐ CÁC DẠNG BÀO CHẾ CỦA THUỐC KHÁNG ACID THÌ DẠNG HỖN DỊCH CHứNG TỎ CÓ NHIỀU ƯU ĐIỂM HƠN CÁC DẠNG BÀO CHẾ KHÁC MAGALDRAT CĨ THể ĐƯợC BÀO CHế PHốI HợP VớI SIMETHICON THÀNH CHế PHẩM HỗN DịCH mAGALDRAT PLUS CÓ HIệU QUả TốT HƠN KHI ĐIềU TRị MụC TIÊU CủA Đề TÀI: - TỔNG HP PHỨC HP MAGALDRAT DƯC DỤNG MứC Dộ PILOT - BÀO CHẾ HỖN DịCH MAGALDRAT PLUS CHẤT LƯNG TƯƠNG ĐƯƠNG VỚI THUỐC NGOẠI NHẬP PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CứU: - xÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HP mAGALDRAT ĐẠT TIÊU CHUẨN MỨC ĐỘ PILOT - xÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT VÀ CÁC GIỚI HạN TẠP CHẤT CỦA mAGALDRAT - bÀO CHẾ HỖN DỊCH mAGALDRAT PLUS ĐẠT TIÊU CHUẨN CHẤT LƯNG - xÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯNG CỦA CHẾ PHẨM mAGALDRAT PLUS - tHử TÁC DỤNG DƯC LÝ, KHẢO SÁT ĐỘ ĐỘC TÍNH VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH mAGALDRAT PLUS Ở ĐIỀU KIỆN THƯỜNG VÀ CAO iii KếT LUậN: QUA THựC NGHIệM, ĐốI CHIếU VớI MụC TIÊU Đề RA, Đề TÀI ĐÃ: - Tổng hợp nguyên liệu Magaldrat đạt tiêu chuẩn dược dụng (USP 30), - Bào chế hỗn dịch Magaldrat Plus đạt tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm - Ngun liệu Magaldrat hỗn dịch Magaldrat Plus không độc, khả trung hòa acid cao, tác dụng dược lý ổn định tuổi thọ 36 tháng SUMMARY OF RESEARCH CONTENT OBJECTIVES: GASTRO DUODENAL ULCER IS AN EASILY RELAPSED CHRONIC DISEASE THERE ARE MANY KINDS OF NEW IMPORTANT ANTACIDS ON DRUG MARKET; ONE OF THEM CALLED MAGALDRATE IT WAS APPROVED THAT MAGALDRATE HAS GOOD ULCER-HEALING EFFECT THE RESEARCH OF MAGALDRATE USED AS AN ANTACID HAS NOT BEEN YET IN VIETNAM IN THIS STUDY, THE SYNTHESISING OF MAGALDRATE IN PILOT AND THE PREPARATION OF SUSPENSION MAGALDRATE PLUS WITH HIGH QUALITY WERE INVESTIGATED METHODS: FROM AVAILABLE MATERIALS SUCH AS ALUMINIUM, MAGNESIUM SALT AND SODIUM HYDROXIDE, MAGALDRATE HAS BEEN SYNTHESISED IN HYDROLYSIS AND OXIDIZED REACTION IN PILOT THE FACTORS WHICH INFLUENCED TO THE MAGALDRATE PRODUCING HAVE ALSO STUDIED mAGALDRATE WAS COMBINED WITH SIMETHICONE TO PREPARE AN ANTACID SUSPENSION NAMED MAGALDRATE PLUS SOME PHARMACOLOGICAL EFFECTS OF MAGALDRATE PLUS SUCH AS: ACIDNEUTRALIZING CAPACITY, ANTI- PEPSIN ACTIVITY AND ULCER- PROTECTING EFFECT WERE ALSO STUDIED AND COMPARED TO OTHER ANTACIDS THE EXPIRED DATE OF MAGALDRATE HAS BEEN INVESTIGATED IN NORMAL AND HIGH TEMPERATURE RESULTS: MAGALDRATE HAS BEEN SYNTHESISED IN PILOT IT IS A CHEMICAL COMBINATION OF MAGNESIUM AND ALUMINIUM HYDROXIDES AND SULPHATE IT MET TO THE OFFICINAL PHARMACEUTICAL STANDARDS USP THE QUALITY OF SUSPENSION MAGALDRATE PLUS MET THE STANDARDS OF USP IN VIVO, MAGALDRATE HAD A RAPID ACTION AND HIGH ACID-NEUTRALIZING CAPACITY, BESIDE IT ALSO POSSESSED SOME PROTECTIVE AND ANTI-PEPSIN ACTIVITY SIMILAR TO OTHER iv ANTACID PRE-TREATMENT WITH MAGALDRATE SUSPENSION 30 MINUTES BEFORE ETHANOL REDUCED THE SEVERITY AND EXTENT OF GASTRIC MUCOSAL LESIONS A DOSE-DEPENDENT MANNER MAGALDRATE HAD NOT ACUTE AND CHRONIC TOXICITY IN MICE THE EXPIRED DATE OF MAGALDRATE AND MAGALDRATE PLUS IS OVER 36 MONTHS CONCLUSIONS: MAGALDRATE HAS BEEN OPTIMIZED AND SYNTHESISED IN PILOT MAGALDRATE AND sUSPENSION MAGALDRATE PLUS MET TO THE OFFICINAL PHARMACEUTICAL STANDARDS USP THEY HAD ALSO SOME GOOD PHARMACOLOGICAL EFFECTS AND HAD NOT ACUTE AND SUBCHRONIC TOXICITY IN MICE THE EXPIRED DATE OF MAGALDRATE AND MAGALDRATE PLUS IS OVER 36 MONTHS IN NORMAL TEMPERATURE v MỤC LỤC Trang Tóm tắt đề tài (gồm tiếng Việt tiếng Anh) Mục lục Danh sách chữ viết tắt Danh sách bảng Danh sách hình Danh sách phụ lục Bảng tốn ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.5 1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.6 1.6.1 1.6.2 1.6.3 1.6.4 1.6.5 1.6.6 Bệnh viêm loét dày-tá tràng Các thuốc điều trị viêm loét dày-tá tràng Nhóm thuốc hạn chế yếu tố hủy hoại HCl Nhóm thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc dày Nhóm thuốc diệt khuẩn Helicobacter pylori Tiêu chuẩn chọn thuốc điều trị bệnh DDTT Các thuốc kháng acid hydroxid kim loại Nhôm hydroxid Magnesi hydroxid Phức hợp magaldrat Điều chế Phức hợp magaldrat Chỉ tiêu chất lượng magaldrat Tác động dược lý kháng acid trị viêm loét DDTT Khả trung hòa acid Khả bảo vệ niên mạc dày Khả ức chế hoạt độ pepsin Simethicon: tính chất Tính chất Định lượng simethicon Tác dụng dược lý Đại cương hỗn dịch Định nghĩa Đặc điểm thành phần hỗn dịch Các yếu tố ảnh hưởng đến bền vững hỗn dịch Bào chế hỗn dịch Ưu nhược điểm dạng thuốc hỗn dịch Kiểm nghiệm hỗn dịch vi 9 10 10 11 12 12 12 12 13 13 13 14 14 14 14 15 16 16 17 1.7 1.7.1 1.7.2 1.8 1.8.1 1.8.2 1.9 Tá dược dùng cho hỗn dịch Tá dược CMC Tá dược Kollidon Độ ổn định thuốc Động học phân hủy thuốc Phương pháp xác định tuổi thọ thuốc Đánh giá kết thực nghiệm 17 17 18 20 20 21 22 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 3.2.6 2.2.7 24 25 25 27 Nguyên liệu Phương pháp nghiên cứu: Phương pháp tổng hợp magaldrat Bào chế hỗn dịch magaldrat Kiểm nghiệm chế phẩm Magaldrat plus Phương pháp thử tác dụng dược lý hỗn dịch magaldrat Phương pháp thử độ an toàn hỗn dịch magaldrat Phương pháp thử độ ổn định magaldrat hỗn dịch Magaldrat Phương pháp xử lý đánh giá kết 29 35 37 38 38 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ 39 3.1 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.1.7 3.1.8 Điều chế magaldrat Tổng hợp magaldrat Cấu trúc magaldrat kính hiển vi điện tử quét SEM Khảo sát thành phần cấu tạo magaldrat Phương pháp EDS Xác định thành phần công thức magaldrat Phổ nhiễu xạ tia X magaldrat Kết hàm lượng họat chất magaldrat Kiểm nghiệm chất lượng nguyên liệu magaldrat Dự thảo tiêu chuẩn sở nguyên liệu magaldrat 3.2 Bào chế hỗn dịch magaldrat 39 39 43 45 46 47 48 49 50 54 3.2.1 Thiết kế công thức bào chế hỗn dịch magaldrat plus 54 3.2.2 3.3 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 Quy trình bào chế hỗn dịch Magaldrat plus Kết kiểm nghiệm chế phẩm magaldrat plus Hình thức cảm quan Định tính hỗn dịch Độ đồng thể tích Giới hạn nhiễm khuẩn Khả trung hòa acid Định lượng hoạt chất hỗn dịch Magaldrat Plus 57 vii 59 59 59 60 61 62 63 3.3.7 3.3.8 3.3.9 3.3.10 3.4 3.4.1 Độ đồng hàm lượng polydimethylsiloxan Khối lượng riêng hỗn dịch Magaldrat plus Xác định pH độ nhớt hỗn dịch Magaldrat plus Dự thảo tiêu chuẩn sở hỗn dịch magaldrat plus Kết tác dụng sinh học magaldrat plus Tác dụng dược lý hỗn dịch Magaldrat Plus 69 3.4.2 Kết độ an toàn Magaldrat 79 3.4.3 Kết độ an toàn hỗn dịch Magaldrat Plus 80 3.5 3.51 3.5.2 Độ ổn định Magaldrat hỗn dịch Magaldrat plus Độ ổn định Magaldrat Độ ổn định hỗn dịch Magaldrat plus 82 82 85 70 71 73 78 78 CHƯƠNG IV: THẢO LUAÄN 88 4.1 4.1.1 4.1.2 88 88 88 4.1.3 4.2 4.3 4.3.1 4.3.2 4.4 4.5 4.5.1 4.5.1 4.6 4.7 Thảo luận điều chế magaldrat Điều chế Magaldrat Thành phần công thức Magaldrat Kiểm nghiệm nguyên liệu Magaldrat Thảo luận chế phẩm Magaldrat plus Thảo luận tác dụng dược lý Magaldrat plus Khả trung hoà acid chế phẩm magaldrat plus Tác động bảo vệ niêm mạc dày chế phẩm magaldrat plus Độ an toàn chế phẩm magaldrat plus Độ ổn định magaldrat chế phẩm magaldrat plus Độ ổn định nguyên liệu Magaldrat Độ ổn định chế phẩm hỗn dịch magaldrat plus Triển vọng sản xuất Magaldrat Kết đào tạo đại học nâng cao trình độ sau đại học 89 89 90 90 90 91 91 91 91 92 92 CHƯƠNG V: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 94 TÀI LIỆU THAM KHẢO 95 PHỤ LỤC: từ - 17 99 viii DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT THUẬT NGỮ TIẾNG VIỆT ALAT Alanin amino transferase ASAT Aspartat amino transferase CMC Carboximetyl cellulose CV Coefficient of variation (Hệ số phân tán = RSD) DD Dạ dày dd Dung dịch DDTT Dạ dày-tá tràng DĐVN Dược điển Việt Nam DTA Differential Thermal Analysis (Phân tích nhiệt vi sai) DTG Differential Thermal Gravimetry (Phân tích khối nhiệt vi sai) EDTA Dinatri dihydro ethylendiamin tetraacetat IR Infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại) KNTHA Khả trung hoà acid mEq Milliequivalent (mili đương lượng) MIC Minimal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) PG E2 Prostaglandin E2 RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SD Standard deviation (Độ lệch chuẩn) SEM Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử qt) TP HCM Thành phố Hồ Chí Minh TT Tá tràng TTDVPT TN Trung tâm dịch vụ Phân tích & Thí nghiệm USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) ix DANH SÁCH BẢNG SỐ BẢNG 3.1 TÊN BẢNG SỐ LIỆU TRANG ảNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ DD NAaLo2 VÀ mGso4 LÊN TỦA 39 MAGALDRAT BẢNG 3.2 ảNH HƯỞNG CỦA TốC ĐỘ KHUấY TRộN LÊN TỦA 40 MAGALDRAT BẢNG 3.3 ảNH HƯỞNG CỦA PP SấY LÊN TỦA MAGALDRAT 41 BẢNG 3.4 kHốI LƯợNG RIÊNG CỦA NGUYÊN LIỆU MAGALDRAT 43 BẢNG 3.5 THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CỦA PHỨC HP MAGALDRAT 46 BẢNG 3.6 kẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM HOạT CHấT TRONG NGUYÊN LIỆU 48 MAGALDRAT BẢNG 3.7 kẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM HOạT CHấT TRONG NGUYÊN LIỆU 48 MAGALDRAT BẢNG 3.8 kẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM CHấT LƯợNG NGUYÊN LIỆU 49 MAGALDRAT BẢNG 3.9 THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CỦA HỖN DỊCH 54 MAGALDRAT PLUS BẢNG 3.10 ĐẶC TÍNH KỸ THUẬT CỦA HỖN DỊCH MAGALDRAT PLUS 54 BẢNG 3.11 THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CỦA HỖN DỊCH 55 MAGALDRAT PLUS BẢNG 3.12 ĐẶC TÍNH KỸ THUẬT CỦA HỖN DỊCH MAGALDRAT 55 PLUS BẢNG 3.13 CƠNG THứC PHA CHế HỗN DịCH MAGALDRAT PLUS 56 CHO MộT LIềU BẢNG 3.14 CƠNG THứC PHA CHế HỗN DịCH MAGALDRAT PLUS 56 CHO MộT Mẻ 3000 ML BAÛNG 3.15 độ SA LắNG CủA CHế PHẩM TRONG ĐIềU KIệN KHảO SÁT 57 BAÛNG 3.16 KếT QUả Độ ĐồNG ĐềU THể TÍCH CủA CHế PHẩM 60 MAGALDRAT PLUS BAÛNG 3.17 KếT QUả XÁC ĐịNH kntha CủA CHế PHẩM MAGALDRAT PLUS x 62 treo, với nồng độ Natri CMC 1,5% chế phẩm bền ly tâm 5000 v/phút, để yên 72 không thấy sa lắng tách lớp Tiếp tục nghiên cứu, khảo sát tá dược treo khác loại gôm như: gôm arabic, gôm adragant, gôm xanthan Simethicon hợp chất thân dầu, không tan nước nên cấu trúc chế phẩm Magaldrat plus hỗn-nhũ tương Trong đa số trường hợp, để giúp cho nhũ tương hình thành có độ bền định thường cần đến chất trung gian đặc biệt gọi chất nhũ hố Vì nồng độ simethicon cơng thức 25-40mg (0,25-0,4%) nằm khoảng 0,2 - 2% nên ổn định nhũ tương cách làm tăng độ nhớt môi trường phân tán tiêu cuẩn chất lượng chế phẩm khảo sát tiêu độ đồng hàm lượng polidimethylsiloxan Với nồng độ Natri CMC 1,5%, mơi trường phân tán có độ nhớt thích hợp để tạo nhũ tương simethicon ổn định mà khơng cần sử dụng chất nhũ hóa cơng thức Sự kết hợp Magaldrat simethicon chế phẩm hỗn dịch magaldrat plus giúp cho việc điều trị viêm loét DDTT, rối loạn tiêu hóa, ợ khó tiêu hiệu dễ dàng 4.3 THẢO LUẬN VỀ TÁC DỤNG DƯC LÝ CỦA MAGALDRAT PLUS 4.3.1 Khả trung hoà acid chế phẩm magaldrat plus Một tiêu quan trọng thuốc kháng acid KNTHA phải cao thuốc có hiệu trị liệu KNTHA cuûa liều hỗn dịch magaldrat plus (10 ml) 24,67 mEq, tương đương với chế phẩm kháng acid ngoại nhâïp loại như: Maalox II II 24,45 mEq Mylanta II 24,10 mEq, kết cao so với số kháng acid phosphalugel 4.3.2 Tác động bảo vệ niêm mạc dày chế phẩm magaldrat plus Chỉ số chống loét U.I cuûa Magaldrat Plus (0,046) Maalox (0,136) < 1, nên hai thuốc có khả bảo vệ niêm mạc chống loét Chỉ số chống lt bé, khả bảo vệ thuốc cao Cheá phẩm hỗn dịch magaldrat plus vừa thuốc trung hoà acid vừa có khả bảo vệ niêm mạc daøy vaø kháng pepsin cao tương đương với thuốc ngọai nhập cvi Theo Tarnawski, antacid chứa nhôm hydroxid khả trung hoà acid, thuốc bảo vệ niêm mạc khỏi tác nhân gây loét stress yếu tố khác Aspirin ethanol 4.4 ĐỘ AN TOÀN CỦA CHẾ PHẨM MAGALDRAT PLUS 4.4.1 Độc tính cấp hỗn dịch magaldrat plus Kết thử Viện Pasteur, hỗn dịch magaldrat plus không gây độc tính cấp chuột với liều uống 5g/kg, liều cao gấp khỏang 73 lần liều điều trị bình thường 4.4.2 Độc tính bán cấp hỗn dịch magaldrat plus Cho chuột uống hỗn dịch magaldrat plus với liều 0,45 g/kg/24 từ 20 đến 45 ngày (Liều gấp lần liều điều trị bình thường) Kết hỗn dịch magaldrat plus không làm thay dổi số huyết học, số sinh hóa chuột nhắt, chuột tăng trọng tốt Như hỗn dịch magaldrat plus khoâng gây độc tính bán cấp chuột 4.5 ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA NGUYÊN LIỆU MAGALDRAT VÀ MAGALDRAT PLUS 4.5.1 Độ ổn định nguyên liệu Magaldrat Sau thời gian bảo quản năm điều kiện nhiệt độ từ 28-32°C, độ ẩm tương đối 7595% loï thủy tinh nút mài Các tiêu lý hoá hàm lượng hoạt chất Magaldrat thay đổi ý nghóa thống kê Giản đồ phân tích nhiệt visai (DTG) Magaldrat cho thấy nhiệt độ phân hủy phức hợp magaldrat cao nên bảo quản nguyên liệu 28-32°C tính chất hoá lý Magaldrat bị ảnh hưởng Kết Magaldrat ổn định bảo quản điều kiện thường sau 36 tháng chất lượng Magaldrat thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê Phương pháp xác định tuổi thọ cách bảo quản thuốc nhiệt độ 60 °C độ ẩm tương đối 75% dự đóan tuổi thọ hỗn dịch magaldrat plus năm phù hợp với bảo quản điều kiện bình thường sau năm hỗn dịch magaldrat plus đạt tiêu chuẩn sở 4.5.2 Độ ổn định chế phẩm hỗn dịch magaldrat plus cvii Bảo quản chế phẩm hỗn dịch magaldrat plus lọ rời, thời gian 36 tháng, nhiệt độ từ 28-32°C, độ ẩm tương đối 75-95% Chất lượng chế phẩm magaldrat plus thay đổi giới hạn cho phép, màu sắc bên ổn định: hỗn dịch magaldrat plus trắng, không lắng cặn cứng Các tiêu kỹ thuật như: dễ hồi phục lắc nhẹ, KNTHA, hàm lượng hoạt chất magaldrat, simethicon thay đổi ý nghóa thống kê Hỗn dịch magaldrat plus giữ hoạt tính dược lý tốt sau hai năm bảo quản điều kiện thường 4.6 TRIỂN VỌNG SẢN XUẤT MAGALDRAT Thiết bị dụng cụ Với trang thiết bị thông thường dễ tìm như: tủ sấy, máy sấy phun sương, bình phản ứng, máy khuấy trộn đđồng thể Triển vọng, nâng cấp cở lơ điều chế nguyên liệu magaldrat bào chế hỗn dịch Magaldrat plus đạt tiêu chuẩn cho phép với quy mô số lượng lớn đầu tư mức Hoá chất tá dược Qua nghiên cứu thực nghiệm, hoá chất tá dược sử dụng như: NaOH, muối magnesi, muối nhôm, sorbitol, tinh dầu bạc hà, CMC, Kollidon tương đối dễ tìm nên việc sản xuất magaldrat thành phẩm thuốc chứa magaldrat tương đối thuận lợi Khả năn g triển khai ứng dụng sản xuất magaldrat hỗn dịch Magaldrat plus Việc thực hieän tổng hợp Magaldrat bào chế hỗn dịch Magaldrat plus tương đối ổn định, ngun liệu Magaldrat chế phẩm magaldrat plus kiểm nghiệm theo dự thảo tiêu chuẩn sở (theo DĐVN III USP 30), khả triển khai ứng dụng sản xuất magaldrat plus khả thi điều kiện nước ta Giá thành sản xuất Nhu cầu sử dụng thuốc trị viêm loét dày kháng acid lớn Ngun liệu magaldrat chế phẩm chứa magaldrat sản xuất nước có giá thành thấp so với chế phẩm ngoại nhập, dự kiến thuốc dễ thị trường chấp nhận tiêu thụ Với nhận định trên, việc sản xuất nguyên liệu Magaldrat chế phẩm hỗn dịch Magaldrat plus khả thi điều kiện Việt Nam 4.7 KẾT QUẢ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC VÀ NÂNG CAO TRÌNH ĐỘ SAU ĐẠI HỌC Đề tài nghiên cứu góp phần đào tạo nhiều dược só đại học 01 luận văn cao học 01 tiến só dược học cviii Kết luận Đề nghị Qua phần thực nghiệm, đối chiếu với mục tiêu đề tài, thực số kết nghiên cứu sau: 5.1 Về điều chế nguyên liệu Magaldrat Đã xáùc định thông số thích hợp cho quy trình điều chế Magaldrat đạt tiêu chuẩn dược dụng (USP 30) mức độ kg/mẻ, phổ nhiễu xạ tia X chứng minh phức hợp nhôm-magnesi hydroxyd sulfat hoàn toàn mới, pha trộn hỗn hợp nhôm hydroxyd magnesi hydroxyd tạo thành 5.2.Về bào chế hỗn dịch Magaldrat Plus Từ nguyên liệu Magaldrat đạt tiêu chuẩn, thiết kế xây dựng quy trình bào chế hỗn dịch Magaldat Plus với liều 1080mg Magaldrat 25-40mg simethicon tác dụng tương tự thuốc đối chiếu loại 5.3 Về tiêu chuẩn chất lượng Magaldrat hỗn dịch Magaldrat Plus Để đánh giá chất lượng ngun liệu Magaldrat hỗn dịch Magaldat Plus xây dựng dự thảo tiêu chuẩn sở cho Magaldrat TC01 hỗn dịch Magaldrat Plus 1080 mg TC02 Kiểm nghiệm chất lượng ngun liệu Magaldrat hỗn dịch Magaldat Plus kết đạt tiêu chuẩn sở dự thảo 5.4 Về đánh giá tác động dược lý hỗn dịch Magaldrat Plus Trên mô hình thực nghiệm tác dụng sinh học Magaldat Plus in vitro in vivo chứng minh Magaldat Plus có khả trung hoà acid tương đương với chế phẩm kháng acid ngoại nhập loại Trên mô hình gây loét ethanol, Magaldat Plus thể khả bảo vệ tế bào niêm mạc dày chuột nhắt tương đương với thuốc ngoại nhập loại 5.5 Về độ an toàn hỗn dịch Magaldrat Plus Kết thử nghiệm độ an toàn cho thấy Magaldrat hỗn dịch Magaldrat Plus không gây độc tính cấp bán cấp chuột nhắt trắng 5.6 Về độ ổn định Magaldrat hỗn dịch Magaldrat Plus Bảo quản nguyên liệu Magaldrat hỗn dịch Magaldrat Plus nhiệt độ từ 28-32°C, độ ẩm tương đối 75-95%, thời gian 36 tháng Kết cho thấy tiêu chất lượng nguyên liệu Magaldrat hỗn dịch Magaldrat Plus, thay đổi ý nghóa thống kê Tuổi thọ nguyên liệu Magaldrat 36 tháng hỗn dịch Magaldrat Plus 24 tháng cix 5.7 Về đào tạo: Đề tài góp phần hướng dẫn thành công 05 khóa luận tốt nghiệp dược só đại học 01 luận văn cao học KẾT LUẬN CHUNG Đề tài hoàn thành mục tiêu nghiên cứu đề là: • Tổng hợp nguyên liệu Magaldrat dược dụng mức độ kg/mẻ (USP 30), • Bào chế hỗn dịch Magaldrat Plus đạt tiêu chuẩn chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhập • Magaldrat hỗn dịch Magaldrat Plus không độc, có KNTHA cao, tác dụng dược lý tốt tuổi thọ 24 tháng ĐỀ NGHỊ Hiện nhu cầu thuốc kháng acid lớn, nguồn nguyên liệu cần để bào chế cho dạng thuốc phải nhập ngoại, xí nghiệp hàng năm phải tốn nhiều ngoại tệ cho việc nhập Để góp phần bước thay thuốc ngoại nhập trước hết phải mạnh dạn vào nghiên cứu bản, sản xuất nhiều nguyên liệu hóa dược đạt chất lượng cao, thay dần chế phẩm ngoại nhập để từ bào chế nhiều dạng chế phẩm có hiệu trị liệu tốt Về mặt khoa học, thực bước thực nghiệm hợp lý, từ nghiên cứu đến nghiên cứu phức tạp, từ nghiên cứu chung hoá học đến lónh vực chuyên môn sinh học dược lý Việc sử dụng máy móc đơn giản đến việc vận dụng trang thiết bị đại, kết hợp thành hệ thống hồn chỉnh góp phần tạo nên sở lý luận khoa học cho đề tài nghiên cứu sau Trước mắt vượt qua phần khó khăn phương pháp kỹ thuật bàn, tổng hợp nguyên liệu Magaldrat đạt tiêu chuẩn dược dụng mức độ pilot đồng thời thiết kế công thức bào chế hỗn dịch Magaldrat Plus có tác dụng dược lý cao Về mặt ứng dụng thực tế, việc nghiên cứu sản xuất Magaldrat quy mô lớn góp phần thúc đẩy ngành công nghiệp dược nước ngày phong phú, tiết kiệm nhiều ngoại tệ đồng thời sản xuất nhiều nguyên liệu thành phẩm góp phần bảo vệ sức khoẻ người ngày thêm tốt Đề nghị: Tiếp tục nghiên cứu điều chế Magaldrat thành phẩm quy mô lớn TÀI LIỆU THAM KHẢO cx TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT [1] Bộ môn Bào chế., Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, Hà Nội, 2000,156 [2] Bộ mơn Bào chế., Giáo trình Thực tập bào chế - tập 2, Khoa Dược - Đại Học Y Dược TP HCM, TP Hồ Chí Minh, 2007, [3] Bộ môn Bào Chế., Bào chế sinh dược học - tập 2, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP HCM, TP Hồ Chí Minh, 2007, 32-47 [4] Bộ mơn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm , Giáo trình Lý thuyết kiểm nghiệm thuốc, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP HCM, TP Hồ Chí Minh, 2007,71-77 [5] Bộ mơn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm., Giáo trình Hố phân tích - tập 2, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP HCM, TP Hồ Chí Minh, 2005, 94-99 [6] Bộ môn Dược lâm sang., Dược lâm sàng điều trị, ĐH Dược HN, 2001, 262-272 [7] Bộ môn Dược liệu , Bài giảng Dược liệu - tập 2, NXB Y học, Hà Nội, 2002, 218 [8] Phaïm Ngọc Bùng.,“Độ ổn định thuốc cách xác định”, Chuyên đề sau đại học, giảng Sinh dược học Kỹ thuật bào chế, Bộ môn Bào chế, Hà Nội, 1999 1-14 [9] Hoàng Minh Châu., Bài giảng sản xuất thuốc Công nghiệp Dược, Trường Đại học Y Dược TP, HCM, 1995 [10] Nguyễn Thị Chung., Tài liệu thực tập bào chế lớp cao học, Bộ môn Bào chế Trường Đại học Y Dược TP HCM , 1998 15-16 [11] Nguyễn Hữu Đức., “Thuốc chữa loét dày thông thường thuốc theo chế bảo vệ tế bào”, Tài liệu Y Dược học 7, 1992 8-10 [12] Nguyễn Hữu Đức., Sử dụng thuốc trị viêm loét dày - tá tràng, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP HCM, TP Hồ Chí Minh, 2004, 1-11 [13] Đặng Văn Giáp., Bài học vi tính dược Trắc nghiệm giả thuyết nghiên cứu khoa học, Khoa Dược-Đại học Y Dược HCM, TP.HCM , 2003,55-60 [14] Đặng Văn Giáp, Bài học vi tính dược Phân tích thống kê kiểm nghiệm dược phẩm, Khoa Dược-Đại học Y Dược HCM, TP Hồ Chí Minh, 2003, 36-42 cxi [15] Đặng Văn Giáp., Bài học vi tính dược Trình bày vi tính phân tích liệu, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP HCM, TP Hồ Chí Minh, 2004, 1-19, 39-110 [16] Trần Thị Thu Hằng., Dược lực học, NXB Phương đông, TP HCM, 2006, 590-592 [17] Hội Đồng Dược Điển., Dược điển Việt Nam III, NXB Hà Nội, Hà Nội, 2002, PL92, PL-97, PL-185, PL-189, PL-131 [18] Nguyễn Đình Hối cộng sự., Bài giảng điều trị học ngoại khoa, Trường Đại học Y Dược TP HCM, 1998 78-97, 101-140 [19] Đặng Văn Hoà cộng , Giáo trình kiểm nghiệm thuốc, Trường Đại học Y Dược TP HCM, 1998 [20] Lê Thị Thiên Hương, Đặng Văn Hoà., Độ ổn định thuốc, Đại học Y Dược TP HCM, 1996, 1996, 61-75, 143-152 [21] Hà Thúc Huy., Hoá keo, Đại học Tổng Hợp T P HCM, 1995 79 - 141 [22] Nguyễn Xuân Huyên.,Bệnh loét Dạ dày tá tràng,Nxb Y Học Hà Nội, 1999, 60-61 [23] Nguyễn Văn Long., “Phương pháp xây dựng công thức dạng thuốc”, Bài giảng Sinh dược học kỹ thuật bào chế (Chuyên đề sau đại học), môn Bào chế Đại học Dược Hà Nội, 1999, 306-359 [24] Mai Phương Mai., Sự tương quan tác động chống loét, gây tê chỗ chống co thắt trơn số chất Carbanilat, Luận án NCS, 1992 [25] Võ Xuân Minh , “Sinh dược bào chế dạng thuốc thể rắn để uống”, Bài giảng Sinh dược học kỹ thuật bào chế (Chuyên đề sau đại học) môn Bào chế Đại học Dược Hà Nội,1999, 31-58 [26] Phạm Văn Nguyện., Ứng dụng phương pháp động hoá học nghiên cứu Dược học, Chuyên đề Đại học Dược Hà Nội, 1990 [27] Lê Thành Phước, Đàm Trung Bảo, Lê Kiều Nhi CS., ”Chế tạo hợp chất Magnesi aluminat dạng phức Hydroxo làm thuốc điều trị viêm loét cxii dày tá tràng”, Kỷ yếu công trình Hội nghị khoa học 19-20/5/1995, Trường DH Dược HN, 1995 49-50 [28] Đỗ Minh Quang, Mai Long, Phạm Văn Nguyện.,“Góp phần điều chế phức hợp kháng acid trị đau dày-tá tràng từ hợp chất nhôm magnesi”, Tạp chí Dược học,3,1999,13-15 [29] Đỗ Minh Quang, Mai Long, Phạm Văn Nguyện., ”Nghiên cứu dạng bào chế viên uống Malumix trị đau dày từ nguyên liệu Magaldrat”, Tạp chí Dược học, 10, 1999 6-8 [30] Đỗ Minh Quang, Phạm Văn Nguyện, Mai Phương Mai, Mã Thanh Hương Giang., “Thăm dò số tác dụng dược lý chế phẩm Malumix (Magaldrat) trị viêm loét dày-tá tràng”, Tạp chí Dược học, 1, 2000, 20-23 [31] Đỗ Minh Quang, Trần phi Hồng yến, “Nghiên cứu bào chế viên magaldrat mức độ pilot”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, (4), 2003, 238-239 [32] Quang Do Minh, Mai Long, Pham Van Nguyen,), “Study on Synthesis of Magaldrate and formutation of Malumix tablets utilized as drugs in the treatment of gastro-duodenal ulcer”, Proceedings of the second Conference on Pharmaceutical Sciences (Pharma Indochina II Hanoi) Hanoi, Vietnam, 20-23 October, 2001 [33] Quang Do Minh.,“Contribution to studying gastroproterctive effects of Malumix suspension containing Magaldrate”, Proceedings of the third Conference on Pharmaceutical Sciences (Pharma Indochina III Thailan), 20-23 May, 2003 [34] Quang Do Minh.,“Design and preparation of Magaldrate and simethicone tablets”, Proceedings of the 4th Conference on Pharmaceutical Sciences (2),10-13 November, 2005 [35] Đỗ Minh Quang., Nghiên cứu điều chế phức hợp nhôm, mangesi bismuth dạng keo để làm thuốc tri viêm loét dày-tá tràng, Luận án NCS, 2002 [36] Hồ Thị Hoa Sen., Bào chế hỗn dịch magaldrat làm thuốc trị viêm loét dày- tá tràng, Luận văn tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Y Dược TP.HCM, 2007 [37] Phạm Thiệp, Vũ Ngọc Thúy, Thuốc biệt dược cách sử dụng thuốc, NXB Y học, 2004, 738 [38] Chu văn Thọ., Toán xác suất thống kê dùng ngành Y Dược, Trường Đại học Y Dược TP HCM, 1995, 70-77 [39]Nguyễn Thị Trúc cộng , Bài giảng bệnh học nội khoa tập I, Trường Đại học Y Dược TP HCM, 1992, 396-417 cxiii [40] Đặng Thị Hồng Vân, Đỗ Minh, Lê Văn Truyền, Hoàng Đức Chước., Kỹ thuật bào chế dạng thuốc Tập I, NXB Y Học Hà Nội, 1993 216-227 [41] Vidal., OVP- Editions du Vidal, 2003, 642-643 Tài liệu tham khảo tiếng anh [42] Amstrong N A., James K C., Pharmaceutical Experimental Design and Interpretation, Taylor & Francis, UK, 1996 [43] Arthur H.Kibbe., Handbook of pharmaceutical expicients -3rd edition, 2000, 87 [44] Aulton M E., Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, UK, 1998 [45] Best C H., Tayler N B., The physiological basis of the pharmacy,1966, 423-48 [46] Budavari S., The Merck Index - an Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, 12 th edition, Merck & Co, USA, 1996, 2256, 5685 [47] Buhler V., Generic Drug Formulations, BASF Fine chemicals, 1997 [48] Drake D., Hollander D., “Neutralizing Capacity and Cost Effectiveness of Antacids”, Annals of Internal Medicine 217, 1981, 215 - 217 [49] Fordtran J S., Morawski S G., Richardson C T., “In vivo and in vitro evaluation of liquid antacids”, The New England Journal of Medicine, 288(18), 1973, 920-928 [50] Gohary O M., Hosny E A., “Effect of antacid magaldrate oral suspension on ivitro and in-vivo avaitability of indomethacin indogs”, pharm-Acta-Helv, 72(2), 1997, 81-86 [51] Government of India., Indian Pharmacopoeia, DELIH, 1996, 444-447 [52] Hanna S A., “Stability Kinetics”, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets III, Marcel Dekker, New York, 1990, 457-495 [53] Ippoliti A, F., “Antacid therapy for duodenal and gastric ulcer: TheExperience in the United States”, Scandinavian Journal of Gastroenterology,17(75),1982, 82-85 [54] Kibwage I O., Machine A., Hagos B., Hoogmartens J., “The neutralizing capacity and sodium content of antacid brands on the Kenyan market”, East Africa Medical Journal, 72(3), 1995, 194-197 [55] Merk company., Merck Index - 12th edition, 1996, 371, 1877, 4889, 6120 cxiv [56] Oates P J and Hakkonen J P., “Studies on the mechanism of ethanol-induced gastric damage in Rats”, Gastroenterology 94, 1988, 10-21 [57] Peterson W L., Richard A L., Sturdevant M D et al.,“Healing of Duodenal ulcer with an Antacid regimen”, The new England Journal of Medicine 1977, 341345 [58] Priede H J., Skillman J J., Bushnell L S et al., “Antacid versus cimetidine in preventing acute gastrointestinal bleeding”, The New England Journal of Medicine , 302(8), 1980, 426-430 [59] Raptakos, Brett & Co.LTD , Trymo-Colloidal Bismuth Subcitrate (CBS), product monograph, 1992, 2-25 [60] Swinyard E A., “Gastrointestinal Drugs”, Remington’S Pharmaceutical sciences 20th Edition, Mack Publishing Company, 2000, 774 -788 [61]Tarnawski A., Hollander D., Gergely H., “Antacids: new perspectives in cytoprotection”, Scandinavian J of Gastroenterology, 25(174),1990, 9-14 [62] The United States pharmacopoeia XXX , 2007, 911-913 [63] Buhler V, BASF AktiengesellSchaft Feincheime, Kollidon:Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry, th edition, 1999, 912, 129-137 DANH SÁCH PHỤ LỤC PHụ LụC TÊN PHụ LụC cxv TRANG 01 PHổ eds CủA MAGALDRT GồM AL, MG VÀ S TạO THÀNH 99 02 HÌNH PHổ X- RAY CủA MAGALDRAT SấY PHUN SƯƠNG 100 03 HÌNH PHổ X-RAY CủA CÁC MẫU MAGALDRAT 101 04 HÌNH PHổ X-RAY CủA HỗN HợP AL(OH)3 VÀ MG(OH)2 102 05 PHổ X-RAY CủA MAGALDRAT VÀ HỗN HợP HYDROXID 103 06 PHIếU KIểM NGHIệM SIMETHICON TRONG MAGALDRAT 104 PLUS 07 Độ NHớT CủA HỗN DịCH MAGALDRAT SUSPENSION 105 08 Độ NHớT CủA HỗN DịCH MAGALDRAT SUSPENSION 106 09 PHổ eds CủA MAGALDRATE GồM AL, MG VÀ S TạO 107 THÀNH 10 HÌNH TIểU PHÂN MAGALDRAT TRÊN SEM PHÓNG ĐạI 108 1000 LầN 11 PHIếU KếT QUả KIệM NGHIệM VI SINH MAGALDRAT 109 PLUS 12 PHIếU KếT QUả KIểM NGHIệM VI SINH MAGALDRAT 110 PLUS 13 dự THảO TIÊU CHUẩN CƠ Sở CủA NGUYÊN LIệU 111 MAGALDRAT 14 dự THảO TIÊU CHUẩN CƠ Sở CủA HỗN DịCH MAGALDRAT PLUS cxvi 112 PHỤ LỤC HÌNH PHỔ EDS CỦA MAGALDRAT GỒM BA LOẠI NGUYÊN TỐ AL, MG VÀ S TẠO THÀNH cxvii PHỤ LỤC Hình phỔ X- ray cỦa magaldrat sẤy phun sương cxviii PHỤ LỤC HÌNH PHỔ X-RAY CỦA CÁC MẪU MAGALDRAT cxix PHỤ LỤC HÌNH PHổ X-RAY CủA HỗN HợP AL(OH)3 VÀ MG(OH)2 cxx