híng dÉn ®äc toµn v¨n b¸o c¸o KQNC ! B¹n muèn ®äc nhanhB¹n muèn ®äc nhanhB¹n muèn ®äc nhanhB¹n muèn ®äc nhanh nh÷ng th«ng tin cÇn thiÕt ? nh÷ng th«ng tin cÇn thiÕt ? nh÷ng th«ng tin cÇn thiÕt ? nh÷ng[.]
hướng dẫn đọc toàn văn báo cáo KQNC ! ! Bạn muốn đọc nhanh thông tin cần thiết ? Hy đọc qua Mục lục bên tay trái bạn trước đọc báo cáo ( với Acrobat 4.0 trở lên, cho trỏ chuột vào đề mục để đọc toàn dòng bị che khuất ) ! Chọn đề mục muốn đọc nháy chuột vào ! ! Bạn muốn phóng to hay thu nhỏ trang báo cáo hình ? Chọn, nháy chuột vào kích th thưước có sẵn Menu , ! Më View trªn Menu, Chän Zoom to ! Chän tû lƯ cã s½n hép kÝch th thíc muốn,, Nhấn OK tự điền tỷ lệ theo ý muốn Chúc bạn hài lòng với thông tin đđưược cung cÊp BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM XUÂN CHUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ PANTOPRAZOL LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2013 BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ PHẠM XUÂN CHUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ PANTOPRAZOL LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62.72.04.02 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Văn Long PGS TS Nguyễn Đăng Hòa HÀ NỘI, NĂM 2013 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án Phạm Xuân Chung LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến: PGS.TS Nguyễn Văn Long PGS.TS Nguyễn Đăng Hịa Là người thầy đáng kính tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến: Bộ mơn Bào chế – Trường Đại học Dược Hà Nội Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương (PHARBACO) Trung tâm Kiểm nghiệm Nghiên cứu Dược Quân đội Đã nhiệt tình giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn: Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học – Trường Đại học Dược Hà Nội Tôi xin chân thành biết ơn Thủ trưởng Cục Quân y tạo điều kiện vật chất tinh thần giúp đỡ thời gian nghiên cứu hoàn thành luận án Tôi vô cảm ơn cha mẹ, vợ con, người thân, em sinh viên, bạn bè đồng nghiệp bên cạnh động viên trình học tập sống Hà Nội, ngày tháng năm 2013 Phạm Xuân Chung MỤC LỤC Trang Trang bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục ký hiệu viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị, sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………… Chương TỔNG QUAN……………………………………………… 1.1 Pantoprazol………………………………………………………… 1.1.1 Cấu trúc phân tử…………………………………………………… 1.1.2 Tính chất hóa, lý …………………………………………………… 1.1.3 Tác dụng chế tác dụng……………………………………… 1.1.4 Chỉ định…………………………………………………………… 1.1.5 Một số nghiên cứu lâm sàng…………………………………… 1.2 Một số nghiên cứu độ ổn định dược chất nhóm ức chế bơm proton……………………………………………… 1.2.1 Cấu trúc hóa học nhóm ức chế bơm proton ……………………… 1.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định dược chất nhóm ức chế bơm proton ……………………………… 1.2.3 Một số biện pháp cải thiện độ ổn định dược chất nhóm ức chế bơm proton 16 1.3 Thuốc tiêm đông khô……………………………………………… 24 1.3.1 Khái niệm………………………………………………………… 24 1.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng thuốc tiêm đông khô ……… 24 1.3.3 Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol………… 34 Trang Chương ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………………… 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu……………………………………………… 36 2.2 Nguyên liệu thiết bị…………………………………………… 36 2.2.1 Nguyên liệu………………………………………………………… 36 2.2.2 Thiết bị…………………………………………………………… 37 2.3 Phương pháp nghiên cứu………………………………………… 39 2.3.1.Phương pháp định lượng pantoprazol xác định giới hạn tạp chất thuốc tiêm đông khô pantoprazol……… 39 2.3.2 Phương pháp bào chế……………………………………………… 41 2.3.3 Phương pháp đánh giá chất lượng tính chất sản phẩm…… 44 2.3.4 Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô 4100 lọ/mẻ ………………………………………………… … 46 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu………………………………………… 47 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………… 48 3.1 Phương pháp định lượng xác định giới hạn tạp chất thuốc tiêm đông khô pantoprazol…………… ………………… 48 3.1.1 Phương pháp định lượng pantoprazol………… 48 3.1.2 Xác định giới hạn tạp chất phương pháp HPLC 53 3.2 Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol quy mơ phịng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ)….………………………………… 55 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố công thức đến độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol………… 55 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng số thơng số kỹ thuật q trình đơng khô….……………………………………………… 72 3.2.3 Xây dựng công thức quy trình bào chế thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol quy mơ phịng thí nghiệm ……………………… 75 Trang 3.3 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol 78 3.3.1 Tiêu chuẩn lọ bột đông khô pantoprazol.………………………… 78 3.3.2 Tiêu chuẩn ống dung môi …………………………………… 78 3.4 Đánh giá độ ổn định thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol bào chế quy mơ phịng thí nghiệm 81 3.4.1 Độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc 81 3.4.2 Độ ổn định điều kiện thực 83 3.4.3 Đánh giá tính chất bột đơng khô 85 3.5 Nâng cấp thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô 4100 lọ/mẻ 88 3.5.1 Nâng cấp quy mơ sản xuất thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol từ phịng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên 4100 lọ/mẻ … 88 3.5.2.Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương (PHARBACO) 92 3.5.3 Độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) sản xuất quy mô 4100 lọ/lô… 101 3.6 So sánh thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) với sản phẩm tương tự số tiêu chất lượng … 105 Chương BÀN LUẬN 108 4.1 Về ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định pantoprazol thuốc tiêm đông khô pantoprazol… 108 4.1.1 Yếu tố công thức …………………………………………… 108 4.1.2 Về quy trình pha chế………………………………………… 112 4.1.3 Về số thông số trình đơng khơ… …………… 112 4.2 Về nghiên cứu chất lượng sản phẩm xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol… ………… 113 4.2.1 Giới hạn tạp chất liên quan………….………………………… 114 Trang 4.2.2 Hàm lượng nước chế phẩm đông khô…………………… 115 4.2.3 Thời gian hịa tan bột đơng khơ………………………………… 116 4.2.4 pH dung dịch pha lại………………………………………… … 116 4.3 Về độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol …… 117 4.3.1 Độ ổn định chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol……… 117 4.3.2 Độ ổn định hệ - bột đông khô………………………………… 118 4.4 Về thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol……………………………………………………………… 119 4.4.1 Về nâng cấp quy mơ từ phịng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên quy mơ 4100 lọ/mẻ ……… 119 4.4.2 Về phương pháp thẩm định ………………………………… 121 4.5 Về so sánh số tiêu chất lượng sản phẩm nghiên cứu với sản phẩm tương tự…………………… .…… 122 4.6 Về ý nghĩa thực tiễn đề tài…………… .………………… 123 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………… 124 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt AUC CD ĐKT Viết đầy đủ Diện tích đường cong (Area Under Curve) Cyclodextrin Điều kiện thường DAD DMSO DSC EDTA GERD Diode Array Detector Dimethyl sulfoxid Nhiệt lượng vi sai quét (Differential Scanning Calorimetry) Ethylen diamin tetra acetat Bệnh trào ngược dày thực quản (Gastroesophageal Reflux Desease) GLP GMP H.Pylori HHVL HPLC Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc (Good Laboratory Practice) Thực hành tốt sản xuất thuốc (Good Manufacturing Practice) Helicobacter Pylori Hỗn hợp vật lý Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC Hydroxy propyl methylcellulose HP-β-CD LHCT LPZ MIC Hydroxylpropyl - beta - cyclodextrin Lão hóa cấp tốc Lansoprazol Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) NL NMR OPZ Nguyên liệu Cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance) Omeprazol PPI PPZ Ức chế bơm proton (Proton Pump Inhibitor - PPI) Pantoprazol PVP Polyvinyl pyrolidon QTSX RO RPZ SEM Quy trình sản xuất Thẩm thấu ngược (Reverse Osmosis) Rabeprazol Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) SKĐ TBA Sắc ký đồ Tert-butanol TT WHO Thuốc thử Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG TT bảng Tên bảng Trang 1.1 Ảnh hưởng thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton MIC kháng sinh H.Pylori 1.2 Thành phần công thức phân tử hoạt chất nhóm PPI 1.3 Một số dung môi sử dụng công thức đông khô 29 1.4 Một số hệ đệm sử dụng công thức đông khô 31 1.5 Thành phần kết đánh giá mẫu đông khô pantoprazol 35 2.6 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu, sản xuất 36 2.7 Thiết bị sản xuất 37-38 2.8 Thiết bị đánh giá 38 2.9 Thành phần công thức thuốc tiêm đông khô pantoprazol 41 2.10 Thơng số số chương trình đơng khơ quy mơ phịng thí 44 nghiệm (máy LABCONCO – Hoa Kỳ) 3.11 Giá trị thông số sắc ký pantoprazol dung dịch 48 chuẩn 3.12 Mối tương quan diện tích pic nồng độ pantoprazol 50 3.13 Kết khảo sát độ phương pháp 52 3.14 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp 52 3.15 Kết khảo sát giới hạn tạp chất thuốc tiêm đông khô 54 pantoprazol 3.16 Nồng độ pantoprazol lại sau 24 dung dịch có pH khác 55 ... tới chất lượng thuốc tiêm đông khô ……… 24 1.3.3 Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol? ??……… 34 Trang Chương ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………………………………………... NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ PANTOPRAZOL LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2013 BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ PHẠM XUÂN CHUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ... trình bào chế thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol quy mơ phịng thí nghiệm ……………………… 75 Trang 3.3 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol 78 3.3.1 Tiêu chuẩn lọ bột đông khô pantoprazol. …………………………