Nghiên cứu bào chế thuốc viên verapamil hydroclorid 240 mg phóng thích kéo dài

Nghiên cứu bào chế thuốc viên verapamil hydroclorid 240 mg phóng thích kéo dài Nghiên cứu bào chế thuốc viên verapamil hydroclorid 240 mg phóng thích kéo dài Nghiên cứu bào chế thuốc viên verapamil hydroclorid 240 mg phóng thích kéo dài Nghiên cứu bào chế thuốc viên verapamil hydroclorid 240 mg phóng thích kéo dài Nghiên cứu bào chế thuốc viên verapamil hydroclorid 240 mg phóng thích kéo dài

ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP.HCM TRUNG TÂM KHOA HỌC CÔNG NGHỆ DƢỢC SÀI GÕN BÁO CÁO NGHIỆM THU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC VIÊN VERAPAMIL HYDROCLORID 240 mg PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Chủ nhiệm đề tài: TS Lê Thị Thu Vân TP Hồ Chí Minh 12/2015 ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP.HCM TRUNG TÂM KHOA HỌC CÔNG NGHỆ DƢỢC SÀI GÕN BÁO CÁO NGHIỆM THU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC VIÊN VERAPAMIL HYDROCLORID 240 mg PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI TS Lê Thị Thu Vân CƠ QUAN QUẢN LÝ CƠ QUAN CHỦ TRÌ GS.TS Lê Quan Nghiệm TP Hồ Chí Minh 12/2015 TĨM TẮT ĐỀ TÀI Nghiên cứu bào chế thuốc viên verapamil hydroclorid 240 mg phóng thích kéo dài Viên nén bao phim verapamil hyroclorid 240 mg phóng thí ch kéo dài đã đƣợc nghiên cƣ́u thành công Viên nén có cấu trúc khung là natri alginat với tỉ lệ 45% kiểm soát tốc độ phóng thí ch dƣợc chất đến giờ theo thƣ̉ n ghiệm hòa tan USP 36 Phƣơng pháp bào chế xát hạt ƣớt với lƣợng ethanol : nƣớc (1:1) pha tá dƣợc dí nh đƣợc xác đị nh tƣ̀ cỡ lô kg là 1,1 kg Bản tiêu chuẩ n sở của thuốc nghiên cƣ́u đã đƣợc xây dƣ̣ng gồm chỉ tiêu, đó quy trì nh đị nh lƣợng verapamil hydroclorid chế phẩm bằng phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao đã đƣợc thẩm đị nh đầy đủ Nghiên cƣ́u nâng cấp cỡ lô 18 kg (tƣơng đƣơng 26470 viên) đã thƣ̣c hiện lơ Tính chất sản phẩn từ lô nâng cấp đếu đạt tiêu chuẩn sở chƣ́ng minh qui trì nh bào chế ổn đị nh Thuốc nghiên cƣ́u tƣơng đƣơng in vitro với th́c đới chiếu là viên nén bao phim Isoptin ®SR 240 mg (Abbott) Độ ổn định thuốc nghiên cứu đã đƣợc theo dõi đến tháng Thuốc bảo quản ở 30 ± oC , độ ẩm tƣơng đối 75± 5% đạt tất cả các chỉ tiêu chất lƣợng Ở nhiệt độ 40 ± oC , độ ẩm tƣơng đối 75± 5%, thuốc chai thủy tinh không thay đổi tí nh chất , thuốc có bao bì cấp vỉ vẫn đạt các chỉ tiêu kiểm nghiệm mặc dù có sự gia tăng khối lƣợng giảm độ cứng so với thời điểm ban đầu Cần tiếp tục theo dõi độ ổn định thuốc điều kiện dài hạn đề xuất thêm túi nhôm làm bao bì cấp cho thuốc đóng vĩ I Formulation and development of sustained release tablets containing verapamil hydrochloride 240 mg The sustained release coated tablets containing verapamil hydrochloride 240 mg were successfully developed The resultant tablets were of matrix structure using sodium alginate at 45% could sustain the release of drug up to hours (as per test of dissolution procedure in monograph of USP 36) Wet granulation process was applied to prepare the tablets in which the amount of solvent for binder solution was determined to be of 1.1 kg for batch size of kg The in house specification including norms was established The HPLC process was used to determine the drug content and was fully validated The scaling up process was performed at batch size of 18 kg (equivalent to 26470 tablets per batch) The products of each scaling up batch was complied to in-house specification, proved that the manufacturing process was of consistency The drug release of products in present study was similar to those of Isoptin®SR 240 mg (Abbott) The stability of verapamil hydrochloride 240 mg sustained release coated tablet was evaluated up to months The results of long term stability study (30°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH) revealed that the quality of products still remained after six months storage In accelerated stability study (40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH) the quality of tablets either in glass bottle or in blister was not changed, in spite of the weight of tablets in the blister was increased and the hardness was decreased in compare to those at the initial The long term stability of tablets should monitored further and the aluminium bag should be used as secondary package for tablets in blister II MỤC LỤC Trang Tóm tắt đề tài I Mục lục III Danh sách các chƣ̃ viết tắt V Danh sách các bảng VI Danh sách các hì nh IX PHẦN MỞ ĐẦU - BÁO CÁO NGHIỆM THU X ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Verapamil hydroclorid 1.2 Các phƣơng pháp định lƣợng verapamil.HCl chế phẩm 1.3 Các phƣơng pháp thử nghiệm hịa tan cho th́c viên verapamil.HCl phóng thích kéo dài 1.4 Độ ổn định verapamil.HCl chế phẩm 1.5 Các nghiên cứu th́c viên verapamil.HCl phóng thích kéo dài 1.6 Tổng quan các tá dƣợc sử dụng nghiên cứu 1.6.1 Hydroxypropyl methylcellulose 1.6.2 Natri alginat 1.7 Nâng cấp cỡ lô 10 1.7.1 Các yếu tớ ảnh hƣởng đến quá trình xát hạt ƣớt thiết bị trộn cao tốc 11 1.7.2 Một sớ phƣơng pháp kiểm soát quá trình tạo hạt thiết bị trộn cao tốc 12 Chƣơng II: NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP 2.1 Nội dung 1: Nghiên cứu cơng thức quy trình bào chế 14 2.1.1 Chọn lựa phƣơng pháp thử độ hòa tan 14 2.1.2 Nghiên cứu công thức viên nhân, bao phim ở quy mơ phịng thí nghiệm 17 2.1.3 Hồn thiện cơng thức viên nhân 19 2.2 Nội dung 2: Xây dƣ̣ng tiêu chuẩn sở - Nâng cấp cỡ lô 22 III 2.2.1 Xây dƣ̣ng tiêu chuẩn sở 22 2.2.2 Nâng cấp cỡ lô 18 kg 24 2.3 Nội dung 3: Theo dõi độ ổn định 25 2.4 Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị 26 Chƣơng III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Nội dung 1: Nghiên cứu công thức quy trình bào chế 29 3.1.1 Chọn lựa phƣơng pháp thử độ hòa tan 29 3.1.2 Nghiên cứu công thức viên nhân, bao phim ở quy mơ phịng thí nghiệm 37 3.1.3 Hồn thiện cơng thức viên nhân 49 3.2 Nội dung 2: Xây dƣ̣ng tiêu chuẩn sở - Nâng cấp cỡ lô 53 3.2.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở 53 3.2.1.1 Thẩm định quy trình định lƣợng verapamil.HCl chế phẩm phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao 53 3.2.1.2 Xây dƣ̣ng tiêu chuẩn sở 57 3.2.2 Nâng cấp cỡ lô 18 kg 57 3.2.3 Kiểm nghiệm viên nén bao phim theo TCCS 64 3.2.4 Đánh giá tƣơng đƣơng in vitro 68 3.3 Nội dung 3: Theo dõi độ ổn định 68 Chƣơng IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 4.1 Kết luận 76 4.2 Đề nghị 77 PHỤ LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO IV DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Nghĩa tiếng Việt BP Dƣợc điển Anh CV Hệ số phân tán ĐĐKL Đồng khối lƣợng HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao KLLT Khối lƣợng lý thuyết KLTB Khối lƣợng trung bì nh MCC Cellulose vi tinh thể Mg stearat Magnesi stearat NSX Nhà sản x́t PTKD Phóng thích kéo dài PTN Phịng thí nghiệm PVP K30 Polyvinyl pyrolidon K30 RSD Độ lệch chuẩn tƣơng đối SD Độ lệch chuẩn TB Trung bì nh TCCS Tiêu chuẩn sở USP Dƣợc điển Mỹ UV Quang phổ tử ngoại Verapamil.HCl Verapamil hydroclorid V DANH SÁCH CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Thử nghiệm hòa tan thuốc viên verapamil.HCl 240 mg PTKD theo USP Bảng 2.1 Danh sách các nguyên liệu, hóa chất dùng nghiên cứu 26 Bảng 2.2 Danh sách các thiết bị bào chế dùng nghiên cứu 27 Bảng 2.3 Danh sách các thiết bị kiểm nghiệm dùng nghiên cứu 28 Bảng 3.1 Tƣơng quan nồng độ dung dịch độ hấp thu các môi trƣờng pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 pH 7,5 29 Bảng 3.2 Độ hịa tan th́c đới chiếu thử nghiệm USP 34 Bảng 3.3 Độ hịa tan th́c đới chiếu thử nghiệm USP 35 Bảng 3.4 Độ hòa tan thuốc đối chiếu 36 Bảng 3.5 Thành phần các công thức viên nén với các tá dƣợc HPMC 37 Bảng 3.6 Thông số kỹ thuật công thức CT1, CT2, CT3, CT4 38 Bảng 3.7 Độ hòa tan của viên nén CT1, CT2, CT3, CT4 38 Bảng 3.8 So sánh các thông số kỹ thuật sản phẩm phƣơng pháp bào chế 39 Bảng 3.9 Độ hòa tan tƣ̀ viên nén phƣơng pháp bào chế 39 Bảng 3.10 Thành phần công thức CT5, CT6, CT7, CT8, CT9 40 Bảng 3.11 Thông số kỹ thuật sản phẩm CT5, CT6, CT7, CT8, CT9 41 Bảng 3.12 Độ hòa tan viên nén CT5, CT6, CT7, CT8, CT9 41 Bảng 3.13 Thông số kỹ thuật sản phẩm CT7 điều chế lặp lại 42 Bảng 3.14 Độ hòa tan viên nén CT7 điều chế lặp lại 42 Bảng 3.15 Thành phần công thức A1- A6 43 Bảng 3.16 Các thông số kỹ thuật sản phẩm A1- A6 43 Bảng 3.17 Kết quả thử độ hòa tan viên nén A1- A6 44 Bảng 3.18 Các thông số kỹ thuật sản phẩm A4 A6 điều chế lặp lại 44 Bảng 3.19 Kết quả thử độ hòa tan viên nén A4 A6 điều chế lặp lại 45 Bảng 3.20 Đồng khối lƣợng các viên bao CT7, A4, A6 45 Bảng 3.21 Độ hòa tan viên bao phim CT7, A4, A6 46 VI Bảng 3.22 Độ hòa tan thuốc đối chiếu các môi trƣờng pH 46 Bảng 3.23 Độ hòa tan viên bao CT7 các môi trƣờng pH 47 Bảng 3.24 Độ hòa tan viên bao A4 các môi trƣờng pH 48 Bảng 3.25 Độ hòa tan viên bao A6 các môi trƣờng pH 48 Bảng 3.26 Các tí nh chất cốm L1, L2 50 Bảng 3.27 Các tính chất viên nhân viên bao phim L1, L2 50 Bảng 3.28 Kết quả độ hịa tan viên bao phim cơng thức L1, L2 52 Bảng 3.29 Kết quả tính tƣơng thích hệ thớng 53 Bảng 3.30 Tƣơng quan nồng độ diện tích pic verapamil.HCl 55 Bảng 3.31 Kết quả khảo sát độ xác 56 Bảng 3.32 Kết quả khảo sát độ 56 Bảng 3.33 Kết quả định lƣợng verapamil.HCl hỗn hợp bột trộn khô lô A01 58 Bảng 3.34 Kết quả đánh giá giai đọan trộn khô lô A02 A03 58 Bảng 3.35 Diễn biến các quá trình giai đoạn trộn ƣớt, tạo hạt 59 Bảng 3.36 Kết quả giai đoạn sửa hạt 60 Bảng 3.37 Các tí nh chất cốm lô A01, A02, A03 60 Bảng 3.38 Kết quả khới lƣợng trung bình, độ cứng viên nhân quá trình dập viên lơ A01, A02, A03 61 Bảng 3.39 Đánh giá chênh lệch khối lƣợng trung bì nh viên lô A01, A02, A03 62 Bảng 3.40 Kết quả đánh giá đồng đều khối lƣợng viên nhân lô A01, A02, A03 62 Bảng 3.41 Kết quả độ cƣ́ng, độ mài mòn, đị nh lƣợng viên nhân lô A01, A02, A03 63 Bảng 3.42 Thơng sớ quy trình bao phim viên nhân lô A01, A02, A03 63 Bảng 3.43 Kết quả đánh giá đồng đều khối lƣợng viên bao lô A01, A02, A03 64 Bảng 3.44 Kết quả đị nh tí nh, đị nh lƣợng viên bao lô A01, A02, A03 64 Bảng 3.45 Kết quả độ hòa tan viên bao lô A01 65 Bảng 3.46 Kết quả độ hịa tan viên bao lơ A02 65 Bảng 3.47 Kết quả độ hịa tan viên bao lơ A03 66 Bảng 3.48 Kết quả độ hịa tan viên bao phim lơ A01 các môi trƣờng pH 68 VII Bảng 3.49 Kết quả theo dõi độ ổn định lô A01-V 70 Bảng 3.50 Kết quả theo dõi độ ổn định lô A01-C 71 Bảng 3.51 Kết quả theo dõi độ ổn định lô A02-V 72 Bảng 3.52 Kết quả theo dõi độ ổn định lô A02-C 73 Bảng 3.53 Kết quả theo dõi độ ổn định lô A03-V 74 Bảng 3.54 Kết quả theo dõi độ ổn định lô A03-C 75 VIII Phụ lục 14 Độ hịa tan cuả viên bao lơ A01-C bảo quản ở điều kiện theo dõi dài hạn lão hóa cấp tốc Lô A01-C bảo quản điều kiện theo dõi dài hạn tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 13,3 23,7 42,8 66,5 91,8 Viên 13,6 23,9 43,0 66,6 93,5 Viên 12,8 21,9 39,6 63,3 90,9 Viên 12,9 22,2 40,5 64,8 93,5 Viên 14,0 24,5 44,7 68,6 95,8 Viên 14,9 25,3 46,5 71,4 95,1 Viên 13,8 23,8 43,1 66,8 92,7 Viên 14,2 24,9 45,0 68,9 93,3 Viên 13,6 23,7 42,7 65,4 90,6 Viên 10 12,8 21,4 38,6 61,0 89,0 Viên 11 13,6 24,5 45,1 69,7 92,6 Viên 12 12,8 22,5 40,8 64,0 93,6 TB 13,5 23,5 42,7 66,4 92,7 RSD (%) 4,9 5,3 5,7 4,4 2,1 Lô A01-C bảo quản điều kiện theo dõi dài hạn tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 15,1 26,8 48,1 72,8 Viên 13,9 23,2 43,0 67,3 Viên 13,0 21,6 39,5 63,3 Viên 13,6 22,9 43,2 66,7 Viên 14,0 22,9 43,3 66,9 Viên 14,5 23,6 43,3 67,2 Viên 13,8 22,6 42,7 65,9 Viên 14,3 23,8 44,0 68,5 Viên 14,0 22,6 41,7 63,6 Viên 10 14,7 25,0 46,1 70,8 Viên 11 14,6 24,5 44,9 68,2 Viên 12 14,4 23,9 44,2 67,6 TB 14,2 23,6 43,7 67,4 RSD (%) 4,1 5,7 4,9 3,9 P 24 99,6 97,4 96,8 95,8 95,3 96,1 94,6 97,4 92,5 94,7 96,6 97,8 96,2 1,9 Phụ lục 14 Độ hòa tan cuả viên bao lô A01-C bảo quản ở điều kiện theo dõi dài hạn lão hóa cấp tốc (tiếp theo) Lô A01-C bảo quản điều kiện lão hóa cấp tớc tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 14,0 24,4 46,6 71,0 96,6 Viên 13,2 24,1 45,7 70,4 95,0 Viên 12,4 21,2 43,0 67,2 93,0 Viên 13,7 24,1 47,4 72,7 96,1 Viên 14,1 25,4 48,5 74,4 96,9 Viên 12,9 22,5 45,0 69,9 96,3 Viên 12,5 22,6 40,4 65,8 93,0 Viên 14,1 25,9 51,1 74,8 97,8 Viên 13,4 24,3 48,3 74,2 96,7 Viên 10 13,0 24,6 48,7 74,5 96,2 Viên 11 14,3 25,7 50,5 76,3 95,8 Viên 12 14,0 25,3 49,2 75,0 96,8 TB 13,5 24,2 46,8 72,2 95,9 RSD (%) 5,0 5,9 6,8 4,6 1,5 Lô A01-C bảo quản điều kiện lão hóa cấp tớc tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 15,1 27,6 55,4 77,8 Viên 13,9 25,4 50,1 71,4 Viên 13,0 24,4 48,3 69,4 Viên 13,6 25,0 49,9 70,8 Viên 14,0 26,7 53,3 74,2 Viên 14,5 27,6 54,6 76,7 Viên 13,8 28,6 57,8 79,4 Viên 14,3 26,3 52,2 72,4 Viên 14,0 25,5 49,7 72,9 Viên 10 14,7 26,9 53,8 75,6 Viên 11 14,6 26,6 52,9 73,3 Viên 12 14,4 26,4 52,2 72,6 TB 14,2 26,4 52,5 73,9 RSD (%) 4,1 4,5 5,2 4,0 P 25 97,0 96,4 94,0 95,2 97,9 99,4 98,4 99,3 97,0 96,0 99,5 96,9 97,2 1,8 Phụ lục 15 Độ hòa tan viên bao lô A02-V bảo quản ở điều kiện theo dõi dài hạn lão hóa cấp tốc Lô A02-V bảo quản điều kiện theo dõi dài hạn tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 13,8 25,9 45,5 67,1 95,0 Viên 12,3 22,8 40,6 61,0 94,1 Viên 14,7 27,7 47,8 69,1 96,5 Viên 13,7 26,0 45,7 66,1 95,1 Viên 11,7 22,4 40,3 60,5 94,3 Viên 14,0 27,3 47,4 69,7 96,8 Viên 14,3 28,1 49,4 71,7 98,7 Viên 13,7 25,5 44,4 66,1 96,3 Viên 13,6 25,9 45,6 65,2 97,8 Viên 10 13,5 26,1 46,1 66,2 95,2 Viên 11 12,7 24,9 44,4 65,6 95,1 Viên 12 12,5 23,7 43,6 63,8 97,9 TB 13,4 25,5 45,2 66,1 96,2 RSD (%) 6,5 7,1 6,1 5,0 1,6 Lô A02-V bảo quản điều kiện theo dõi dài hạn tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 15,4 26,6 47,9 71,0 Viên 14,0 25,3 46,6 70,2 Viên 13,7 24,8 45,8 68,7 Viên 13,2 24,7 44,5 66,3 Viên 15,5 27,1 48,0 71,2 Viên 14,1 25,9 47,7 70,1 Viên 15,6 27,1 48,1 71,6 Viên 14,2 25,3 47,3 69,6 Viên 14,0 24,7 44,3 65,5 Viên 10 16,8 28,0 50,5 74,8 Viên 11 13,8 22,9 40,3 61,2 Viên 12 13,8 25,0 45,0 67,9 TB 14,5 25,6 46,3 69,0 RSD (%) 7,3 5,4 5,6 5,0 P 26 97,7 98,6 95,8 96,7 98,3 96,8 97,9 96,7 96,0 98,5 95,8 96,7 97,1 1,1 Phụ lục 15 Độ hịa tan viên bao lơ A02-V bảo quản ở điều kiện theo dõi dài hạn lão hóa cấp tốc (tiếp theo) Lô A02-V bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 14,3 25,7 51,8 72,0 98,6 Viên 13,0 23,4 45,5 67,1 95,2 Viên 14,0 25,7 51,4 71,9 97,8 Viên 14,4 28,8 56,6 78,9 98,8 Viên 13,6 24,3 48,0 68,6 94,6 Viên 14,7 26,1 53,1 75,0 96,3 Viên 14,4 26,9 54,9 75,2 97,5 Viên 14,6 27,3 55,4 78,5 96,3 Viên 13,2 25,7 51,3 71,3 95,9 Viên 10 13,5 25,0 48,7 69,6 93,3 Viên 11 12,2 22,9 44,7 65,0 93,0 Viên 12 13,9 25,9 52,5 73,3 94,6 TB 13,8 25,6 51,2 72,2 96,0 RSD (%) 5,5 6,7 7,4 5,9 2,0 Lô A02-V bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 13,4 26,1 53,2 77,1 Viên 13,8 25,6 52,3 75,0 Viên 13,7 25,9 53,0 74,6 Viên 14,9 29,0 58,8 81,9 Viên 13,3 26,4 54,1 78,0 Viên 12,8 27,0 55,9 79,1 Viên 14,5 28,9 58,0 81,4 Viên 13,1 23,7 49,6 72,2 Viên 13,6 26,7 54,5 78,4 Viên 10 14,8 31,0 61,3 83,4 Viên 11 15,1 29,9 59,7 82,2 Viên 12 13,9 27,5 56,5 80,8 TB 13,9 27,3 55,6 78,7 RSD (%) 5,3 7,5 6,2 4,4 P 27 95,7 95,0 98,1 99,2 97,0 95,6 97,6 94,9 94,0 98,0 98,9 99,2 96,9 1,9 Phụ lục 16 Độ hịa tan viên bao lơ A02-C bảo quản ở điều kiện theo dõi dài hạn lão hóa cấp tốc Lô A02-C bảo quản điều kiện theo dõi dài hạn tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 13,1 24,5 43,7 63,5 Viên 13,9 26,9 48,7 72,7 Viên 14,1 25,2 45,7 67,9 Viên 11,9 23,8 40,4 62,5 Viên 12,9 24,1 43,3 63,3 Viên 14,1 27,9 50,2 74,4 Viên 14,2 26,4 45,3 64,9 Viên 13,9 25,4 45,0 66,6 Viên 12,9 24,7 43,0 62,8 Viên 10 13,6 25,8 45,5 67,2 Viên 11 12,6 24,1 39,1 61,8 Viên 12 13,3 25,4 45,6 66,6 TB 13,4 25,3 44,6 66,2 RSD (%) 5,3 4,9 6,9 6,0 93,2 93,9 97,6 94,6 93,5 99,0 97,6 98,3 97,5 98,3 98,1 98,8 96,7 2,3 Lô A02-C bảo quản điều kiện theo dõi dài hạn tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 13,3 24,8 46,9 71,2 Viên 13,0 22,5 43,7 63,2 Viên 13,2 24,5 46,6 69,8 Viên 13,4 24,0 45,9 67,6 Viên 12,9 22,8 43,3 65,7 Viên 15,0 26,0 52,6 76,0 Viên 13,5 24,9 47,1 68,5 Viên 12,8 23,2 45,3 65,0 Viên 14,2 25,2 48,6 71,3 Viên 10 14,5 25,2 47,7 71,3 Viên 11 12,7 22,2 41,9 62,2 Viên 12 13,4 24,5 46,6 67,4 TB 13,5 24,2 46,3 68,4 RSD (%) 5,3 5,0 6,6 6,0 98,7 93,4 95,7 96,6 96,2 99,5 96,5 94,2 99,5 99,1 94,3 98,2 96,8 2,2 P 28 Phụ lục 16 Độ hịa tan viên bao lơ A02-C bảo quản ở điều kiện theo dõi dài hạn lão hóa cấp tốc (tiếp theo) Lô A02-C bảo quản điều kiện lão hóa cấp tớc tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 13,6 24,3 46,4 72,6 93,2 Viên 13,7 25,2 48,9 74,0 96,2 Viên 13,0 24,0 46,0 71,9 95,1 Viên 15,1 25,9 49,2 75,8 97,9 Viên 12,6 22,8 43,0 66,4 92,9 Viên 13,1 25,0 47,7 73,9 99,7 Viên 13,4 24,5 47,3 73,1 95,4 Viên 14,4 26,0 51,6 76,4 99,3 Viên 13,0 23,0 44,6 67,8 90,8 Viên 10 13,3 23,7 44,9 68,2 93,6 Viên 11 14,1 24,0 46,0 72,7 95,5 Viên 12 13,2 22,1 42,7 65,1 96,8 TB 13,5 24,2 46,5 71,5 95,5 RSD (%) 5,2 5,0 5,6 5,2 2,8 Lô A02-C bảo quản điều kiện lão hóa cấp tớc tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 14,6 27,0 52,1 74,6 Viên 14,3 26,8 52,4 73,8 Viên 14,8 28,1 54,6 76,3 Viên 12,9 25,9 48,7 71,7 Viên 14,4 28,1 54,8 76,7 Viên 14,6 27,8 52,3 74,6 Viên 13,5 25,4 49,3 70,6 Viên 13,8 27,2 53,9 75,4 Viên 14,2 28,5 56,8 78,6 Viên 10 13,4 24,2 47,6 67,1 Viên 11 14,5 26,1 51,6 75,5 Viên 12 14,6 26,2 49,5 71,6 TB 14,1 26,8 52,0 73,9 RSD (%) 4,2 4,8 5,3 4,2 P 29 95,6 97,5 94,7 97,4 97,9 96,8 95,5 96,4 98,7 94,3 98,0 95,1 96,5 1,5 Phụ lục 17 Độ hòa tan viên bao lô A03-V bảo quản ở điều kiện theo dõi dài hạn lão hóa cấp tốc Lô A03-V bảo quản điều kiện theo dõi dài hạn tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 11,8 23,5 42,6 68,8 94,4 Viên 12,1 23,2 40,4 66,9 93,7 Viên 13,7 23,2 41,0 67,4 95,9 Viên 12,7 23,4 44,0 69,4 93,3 Viên 11,9 22,5 39,4 62,4 93,1 Viên 11,9 22,9 40,3 65,9 93,5 Viên 12,3 25,5 48,6 74,6 94,9 Viên 12,2 24 43,2 69,8 93,8 Viên 12,1 23,6 42,4 68,1 90,1 Viên 10 12,3 22,2 39,2 63,3 95,3 Viên 11 13,1 24,2 40,3 65,5 93,6 Viên 12 11,1 23,2 39,6 64,5 92,7 TB 12,3 23,5 41,8 67,2 93,7 RSD (%) 5,5 3,6 6,4 4,9 1,6 Lô A03-V bảo quản điều kiện theo dõi dài hạn tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 11,7 24,3 42,0 66,6 Viên 12,4 21,1 39,5 63,9 Viên 11,6 24,1 41,6 65,9 Viên 13,2 25,2 45,8 71,7 Viên 12,6 24,9 43,8 69,8 Viên 13,7 25,5 46,6 73,7 Viên 14,5 26,2 48,9 76,5 Viên 12,7 25,1 45,2 71,6 Viên 13,8 25,6 46,8 74,1 Viên 10 14,3 26,0 47,3 75,8 Viên 11 12,7 25,0 45,0 71,4 Viên 12 12,3 24,6 42,6 67,4 TB 12,9 24,8 44,6 70,7 RSD (%) 7,4 5,4 6,1 5,7 P 30 95,5 90,7 94,1 98,9 94,8 99,4 97,0 95,4 97,3 98,8 97,0 95,5 96,2 2,5 Phụ lục 17 Độ hòa tan viên bao lô A03-V bảo quản ở điều kiện theo dõi dài hạn lão hóa cấp tốc (tiếp theo) Lô A03-V bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 12,4 22,3 43,3 66,4 95,5 Viên 14,9 27,1 52,9 75,1 93,4 Viên 13,5 24,8 48,9 71,8 93,9 Viên 14,2 25,8 51,1 73,7 94,0 Viên 14,2 26,2 51,7 74,5 96,5 Viên 13,9 25,9 49,7 72,5 96,9 Viên 13,5 24,3 48,3 71,3 96,8 Viên 13,2 25,2 47,6 69,7 98,4 Viên 14,2 27,2 53,2 75,8 96,9 Viên 10 14,9 27,5 54,1 77,3 96,2 Viên 11 13,8 24,6 48,5 71,2 96,1 Viên 12 13,0 23,1 46,6 68,5 97,1 TB 13,8 25,3 49,7 72,3 96,0 RSD (%) 5,4 6,4 6,3 4,4 1,6 Lô A03-V bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 13,4 26,4 49,2 73,6 Viên 13,8 29,7 55,5 77,4 Viên 14,9 31,7 59,2 82,2 Viên 13,8 29,5 54,4 78,3 Viên 13,5 28,6 53,2 77,1 Viên 13,6 29,1 52,6 76,6 Viên 14,4 30,0 57,8 79,6 Viên 14,4 30,3 58,5 81,5 Viên 14,6 30,4 57,4 79,3 Viên 10 13,1 25,2 48,6 70,4 Viên 11 13,7 27,6 53,0 77,6 Viên 12 15,6 32,6 61,2 82,9 TB 14,1 29,3 55,1 78,0 RSD (%) 5,2 7,2 7,1 4,5 P 31 97,1 96,2 95,0 93,7 97,2 97,1 98,8 98,6 97,2 96,2 99,0 99,6 97,1 1,8 Phụ lục 18 Độ hòa tan viên bao lô A03-C bảo quản ở điều kiện theo dõi dài hạn lão hóa cấp tốc Lô A03-C bảo quản điều kiện theo dõi dài hạn tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 11,2 20,8 39,6 65,1 92,6 Viên 12,8 22,7 40,8 67,2 96,3 Viên 13,6 24,9 45,5 71,2 94,1 Viên 14,1 26,3 47,2 75,1 94,3 Viên 13,1 23,0 41,7 68,9 95,4 Viên 12,1 22,0 39,8 66,7 90,6 Viên 12,2 22,3 39,7 66,4 94,3 Viên 13,3 24,7 45,9 73,6 93,9 Viên 11,6 21,5 39,1 63,5 93,7 Viên 10 12,7 23,7 43,9 70,6 93,9 Viên 11 12,1 22,5 40,7 67,8 93,1 Viên 12 13,0 23,4 43,1 69,7 94,8 TB 12,7 23,1 42,3 68,8 93,9 RSD (%) 6,5 6,7 6,6 5,0 1,5 Lô A03-C bảo quản điều kiện theo dõi dài hạn tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 12,5 21,7 41,8 67,0 Viên 11,9 20,5 40,8 66,3 Viên 14,6 25,2 49,4 74,7 Viên 13,7 24,1 48,3 72,1 Viên 12,9 21,7 42,8 67,7 Viên 13,2 22,9 46,3 71,0 Viên 12,9 21,4 40,4 65,8 Viên 13,8 24,5 49,5 75,1 Viên 13,5 24,3 48,9 74,0 Viên 10 12,7 20,3 39,6 65,5 Viên 11 13,0 22,8 46,0 70,2 Viên 12 13,1 22,6 45,3 68,9 TB 13,2 22,7 44,9 69,9 RSD (%) 5,3 7,1 8,3 5,0 P 32 96,8 89,5 96,5 93,0 96,8 96,5 92,9 97,9 95,2 94,4 96,9 92,8 94,9 2,6 Phụ lục 18 Độ hịa tan viên bao lơ A03-C bảo quản ở điều kiện theo dõi dài hạn lão hóa cấp tốc (tiếp theo) Lô A03-C bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 12,7 24,5 48,4 72,2 Viên 13,5 25,4 49,6 72,8 Viên 14,1 27,1 52,0 75,7 Viên 11,9 21,2 42,6 65,8 Viên 12,5 23,4 46,8 70,8 Viên 13,1 24,0 48,2 73,3 Viên 12,0 22,1 45,2 68,4 Viên 12,2 22,0 44,8 66,9 Viên 12,8 23,8 47,6 71,7 Viên 10 12,8 23,1 46,3 70,0 Viên 11 13,4 26,7 50,0 74,3 Viên 12 13,8 26,8 50,5 74,9 TB 12,9 24,2 47,7 71,4 RSD (%) 5,4 8,2 5,6 4,4 95,5 96,1 95,8 96,1 93,1 96,9 94,6 95,3 95,8 95,8 96,8 96,4 95,7 1,1 Lô A03-C bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc tháng Lƣợng verapamil.HCl phóng thích (%) Giờ 3,5 Viên 15,1 27,3 53,9 76,5 Viên 15,0 25,1 47,0 70,4 Viên 13,8 24,2 44,9 68,6 Viên 13,7 23,8 43,1 67,3 Viên 13,7 26,1 50,1 73,7 Viên 13,6 27,6 55,2 77,6 Viên 14,7 26,4 49,4 72,3 Viên 14,9 27,7 56,5 78,2 Viên 14,8 25,8 50,6 74,8 Viên 10 14,1 25,5 50,3 74,0 Viên 11 14,7 26,6 52,3 75,7 Viên 12 14,5 26,5 51,5 75,0 TB 14,4 26,0 50,4 73,7 RSD (%) 3,9 4,7 7,9 4,7 97,4 96,3 94,1 97,7 98,2 97,8 97,4 95,9 94,8 95,4 97,4 96,5 96,6 1,3 P 33 Tài liệu tham khảo Bộ Y tế (2009), “Thuốc viên nén”, “Các kỹ thuật tách sắc ký”, Dược điển Việt Nam 4, nhà xuất bản Y học, tr PL-18 – PL-20, tr PL-119 – PL-122 Bộ Y Tế , Verapamil, Dƣợc thƣ quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ nhất, 2002, tr 979-981 A Faurea, P Yorkb, R.C Rowe, Process control and scale-up of pharmaceutical wet granulation processes: a review, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2001, pp 269–277 British pharmacopoeia, Verapamil Hydrochloride, Prolonged-release Verapamil Tablets, 2009, CD Rom Edition Budavari, S (2000), “Verapamil Hydrochloride”, The Merck Index, Chapman&Hall/CRC, CD Rom edition Celine Valeria Liew, Lai Wah Chan, Ai Ling Ching, Paul Wan Sia Heng, Evaluation of sodium alginate as drug release modifier in matrix tablets, International Journal of Pharmaceutics, 309, 2006, pp 25 – 37 Colleen E Ruegger, Alan E Royce, Scale-Up of Solid Dosage Forms, in: Encyclopedia of pharmaceutical technology, pp 3193 – 3195 Cristina Maderuelo, Aranzazu Zarzuelo, Jose M Lanao, Critical factors in the release of drugs from sustained release hydrophilic matrices, Journal of controlled release 154, 2011, 2-19 DA Bhagwat, Pravin S Kawtikwar, Dinesh M Sakarkar, Sustained Release Matrices of Verapamil HCl Using Glyceryl Monostearate and Stearic Acid, Research J Pharm Tech., 1(4), 2008, pp 27-33 10 Durgacharan A Bhagwat, Pravin S Kawtikwar, Dinesh M Sakarkar, Formulation and the in-vitro and biopharmaceutical evaluation of sustained release tablet of verapamil HCL using precirol ATO through melt granulation technique, Asian Journal of Pharmaceutics, 3(4), 2009, pp 278-285 11 Eijiro Horisawa, et.al., Effect of Granule Strength on Compressed Tablet Strength, Chem Pharm Bull, 1995, pp 2261 – 2263 12 El-Gazayerly ON, Rakkanka V, Ayres JW, Novel chewable sustained-release tablet containing verapamil hydrochloride, Pharm Dev Technol., 9(2), 2004, pp.181-188 13 Hanne Hjorth Tonnesen and Jan Karlsen, Alginate in Drug Delivery System, Drug Development and Industrial Pharmacy, 28(6), 2002, pp 621 – 630 14 Hans Leuenberger, New trends in the production of pharmaceutical granules:the classical batch concept and the problem of scale-up, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2001, pp 279–288 15 J Sahoo, P N Murthy, S Biswal, Manik, Formulation of Sustained-Release Dosage Form of Verapamil Hydrochloride by Solid Dispersion Technique Using Eudragit RLPO or Kollidon®SR, AAPS PharmSciTech, 10(1), 2009, pp 27-33 16 Kuen Yong Lee, David J Mooney, Alginate: Properties and biomedical applications, Progress in Polymer Science, 37, 2012, pp 106 – 126 17 Manuel Efentakis and Graham Buckton, The Effect of Erosion and Swelling on the Dissolution of Theophylline from Low and High Viscosity Sodium Alginate Matrices, Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 2002, pp 69 – 77 18 Marc Lindenberg, Sabine Kopp, Jennifer B.Dressman, Classification of orally admistered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2004, pp.265 – 278 19 Maria Irene Yoshida, et.al., Thermal Analysis Applied to Verapamil Hydrochloride Characterization in Pharmaceutical Formulations, Molecules, 2010, pp 2439 – 2452 20 Mohammad Reza Siahi et al., Design and Evaluation of 1-and 3-Layer Matrices of Verapamil Hydrochloride for Sustaining Its Release, AAPS PharmSciTech 2005, 6(4), pp 626-632 21 Oulahna D, Cordier F, Galet L, et al, Wet granulation: the effect of shear on granule properties, Powder Techno, 2003, pp.238–246 22 Per Holm, Torben Schaefer,Crilles Larsen, End-Point Detection in a Wet Granulation Process, Pharmaceutical Development and Technology, 2001, pp 181–192 23 Pornsak Sriamornsak, Nartaya Thirawong, Kingkarn Korkerd, Swelling, erosion and release behavior of alginate – based matrix tablets, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 66, 2007, pp 435 – 450 24 Rajeev Gokhale and Namrata R Trivedi, Wet Granulation in Low- and HighShear Mixers, Handbook of Pharmaceutical Technology, 2009, pp.183 – 204 25 Ray Brijesh, M.M.Gupta, Formulation and evaluation of once daily sustained release matrix tablet of verapamil hydrochloride, Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 3(1), 2013, pp 55-58 26 Rowe Raymond C, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Hypromellose, Sodium Alginate, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009, pp 326-328, 622-624 27 Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Verapamil Hydrochloride, Martidale: The Complete Drug Reference, Pharmaceutical Press, 36th, 2009, pp 1421-1425 28 S Gutsche, M Krause and H Kranz, Strategies to Overcome pH-Dependent Solubility of Weakly Basic Drugs by Using Different Types of Alginates, Drug Development and Industrial Pharmacy, 34, 2008, pp.1277–1284 29 Sandile M Khamanga and Roderick B Walker*, Drug Transport Mechanisms from Carbopol/Eudragit Verapamil Sustained-Release Tablets, Dissolution Technologies, 2011, pp.30-38 30 Sandip B Tiwari, Ali R Rajabi Siahbooni, Modulation of drug release from the hydrophilic matrices, Pharmaceutical Technology Europe, 2008, pp.14 – 20 31 Sanjib Kumar Sharma, Piero Ruggenenti, Giuseppe Remuzzi, Managing hypertension in diabetic patients- focus on trandolapril/verapamil combination, Vascular Health and Risk Management, 3(4), 2007, pp 453446 32 Seham A Elkheshen, Interaction of Verapamil Hydrochloride with Carbopol 934P and Its Effect on the Release Rate of the Drug and the Water Uptake of the Polymer Matrix, Drug Development and Industrial Pharmacy, 27(9), 2001, pp 925-934 33 Shinde Shivaram B., Shahi Sadhah R., Lone Vidya R., Jumbade Pooja P., Formulation development and evaluation of hydrodynamically balanced system of Verapamil hydrochlorid, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 25 (25), 2012, pp 125 - 129 34 Tamara Gonỗalves-Araỳjo, Ali R Rajabi-Siahboomi, Isidoro Caraballo, Application of percolation theory in the study of an extended release Verapamil hydrochloride formulation, International Journal of Pharmaceutics, 361 (1-2), 2008, pp.112-117 35 Thaned Pongjanyakul, Satit Puttipipatkhachorn, Modulating drug release and matrix erosion of alginate matrix capsules by microenviromental interaction with calcium ion, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 67, 2007, pp.187 – 195 36 USP 36 NF 31, Verapamil Hydrochloride Extended-Release Tablets, 2011, CD Rom Edition 37 Venkateswarlu, B Jaykar, Pasupathi A, R Margret Chandira, Palanisamy P Vinayaka, Design and in vitro Evaluation of Sustained Release Film Coated Tablets of Verapamil Hydrocloride, Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology, 2012, p.82 38 Yalem Ozkan, Niyazi Yilmaz, Sibel A Ozkan, Inci Biryol, High-performance liquid chromatographic analysis of verapamil and its application to determination in tablet dosage forms and to drug dissolution studies, IL Farmaco, 2000, pp.376 – 382 39 Zui L.Chang, Verapamil, Analytical Profiles of Drug Subtances, Vol.17, Klaus Florey, Academic Press, 1988, pp 668-669