BỘ Y TE
BÁO CÁO KÉT QUÁ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CÁP BỘ
NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ
THUÓC DÁN
KETOPROFEN 30 MG Chủ nhiệm để tài: TS NGUYÊN TÀI CHÍ
Cơ quan chủ trì đề tài: ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HỖ CHÍ MINH
Mã số đề tài:
NĂM 2008
Trang 2BỘ Y TE
BÁO CÁO KÉT QUÁ NGHIÊN CỨU ĐÈ TÀI CÁP BỘ
NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ
THUÓC DÁN KETOPROFEN 30 MG
Chủ nhiệm đề tài: TS NGUYÊN TÀI CHÍ
Cơ quan chủ trì đề tài: DAI HOC Y DUOC TP HO CHI MINH
Cấp quản lý: Bộ Y Tế
Mã số đề tai
Thời gian thực hiện: tử tháng 8 năm 2006 đến tháng 8 năm 2008 Tổng kinh phí thực hiện đề tải: ba trăm triệu đồng
Trong đỏ: kinh phí SNKH: ba trăm triệu đồng Nguồn khác:
Trang 3BAO CAO KET QUA NGHIÊN CỨU ĐÈ TÀI CÁP BỘ
1.Tên đề tài:
NGHIÊN CỨU BÀO CHE THUỐC DAN KETOPROFEN 30 MG
2 Chủ nhiệm đề tài: TS NGUYỄN TÀI CHÍ
3 Cơ quan chủ trì đề tài: ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỖ CHÍ MINH
4 Cơ quan quản lý đề tài: BỘ Y TÉ 5 Thư ký để tài:
6 Phó chủ nhiệm đề tải:
7 Danh sách những người thực hiện chính: PGS TS Bùi Tùng Hiệp
PGS TS Hoang Minh Chau
GS.TS Lê Quan Nghiệm
Th.S Nguyén Nhat Thanh
T8, Nguyễn Ngọc Vinh
8 Các đề mục của đề tài:
Thời gian thực hiện để tải: từ tháng 8 / 2006 đến tháng 8/ 2008
Trang 4
Tiểu chuẩn cơ sở
ĐSC (Đifferential Scanning Calorimetry) DTA (Đifferential Thermal Ánalysis) HPLC (High Performance Liquid
Chromatographic}
SEM (Scanning Electron Micrsocope)
US Patent (United States Patent) USP (United States Pharmacopeia) XRD (X Ray Diffraction)
(ONG CHU VIET TAT
TCCS
Nhiệt quét vi sai Phân tích nhiệt vì sai
Sắc ký lòng hiệu năng cao
Kính hiển ví điện từ quét
Chứng nhận bản quyền Hoa Ky
Dược điển Hoa Kỳ
Trang 5MUC LUC
PHAN A BAO CAO TOM TAT
1 KET QUA NOI BAT CUA DE TAL 2 TOM TAT BAO CAO
PHAN B, BAO CAO CHI TIET KET QUA NGHIEN CUU
1 DAT VAN DE
2, TONG QUAN DE TAL
2.1 TINH HINH NGOAI NUGC LIEN QUAN DEN Dé TAI
2.1.1 A] CUONG VE KETOPROFEN
2.1.2 KY THUAT CHE TAO THUOC DAN KETOPROFEN
2.1.2.1 Chế tạo thuốc đán ketoprofen bằng Eudragit theo
phương pháp nóng cháy
2.1.2.2 Chế tạo thuốc dán ketoprofcn bằng copolyme styrene/isoprene/
styrene theo phương pháp nóng chảy
2.1.2.3 Ché tao thudc dan ketoprofen bing Durotak theo
phương pháp dung môi
2.1.2.4 Chế tao thudc din ketoprofen bing 2-ethylhexyl aerylat
va acid methacrylic
2.1.2.5 Chế tạo thuốc dán ketoprofen bằng polyvinylacetat
va ethylvinylacerat
2.1.3 CHAT TANG THÁM TRONG THUOC DAN KETOPROFEN
2.1.3.1 Chất tăng thắm terpen và ảnh hưởng trên lipid lớp sừng,
2.1.3.2 Chất tăng thấm dioleylphosphatidylcholine
2.1.3.3 Chất tăng thắm oley! alcohol va sorbitan monooleat
2.1.3.4 Anh huéng ting thiim do néng 46 ketoprofen cao han 2.1.3.5 Dang ester ảnh hưởng tăng thim ketoprofen qua da
Trang 62.1.4 DƯỢC DONG HOC CUA THUOC DAN KETOPROFEN
2.1.4.1 Độ thắm ketoprofen qua da của thuốc đán ketoprofen
2.1.4.2 Hiệu quả kháng viêm của thuốc din ketoprofen,
2.1.4.3 Hiệu quả giảm đau của thuốc dán ketoprofen
2.1.4.4, Hiệu quả của thuốc đán ketoprofen sau phẫu thuật từ cung 2.2 TĨNH HÌNH TRONG NƯỚC LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
VẶT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
NGUYEN VAT LIEU VA THIET B]
1 Nguyên liệu và hóa chất
.1.2 Thiết bị
3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.2.1 Phương pháp nghiên cứu tính chất lý hóa ketoprofen và lá được
3.2.1.1 Phương pháp nghiên cứu tương tác giữa ketoprofen và mentho]
bằng đo nhiệt quét vi sai (OSC)
3.2.1.2 Phương pháp xác định trang thái vô định hình của hỗn hợp sai (DTA)
3.2.1.3 Phương pháp xác định tương tác giữa ketoprofen và I-menthol
bằng phổ hỗng ngoai (IR)
ketoprofen bing phan tich nhiệ
3.2.1.4 Phường pháp xác định tương tácketo profen, Pudragit F 100/
hay Durotak 87-2852 va menthol bang IR
3.2.1.5 Phương pháp xác định vô định hình của ketoprofen trong cốt bằng nhiễu xạ tỉa X (X Ray Difaction-XRD)
3.2.1.6 Phương pháp xác định hình thái bễ mặt của thuốc dán bằng kính hiễn vi điện tử quét (SEM)
3.2.2 Phương pháp chế tạo thuốc dán Ketovina
3.2.2.1 Công thức dùng cốt thuốc Eudragit E 100
3.2.2.2 Công thức dùng cốt thuốc Durotak 87-2852
Trang 73.2.3.1 Phương pháp đánh giá tính chất 3.2.3.2 Phương pháp xác định kích thước
3 Phương pháp xác định độ đồng đều khối lượng cốt thuốc
Phuong pháp xác định độ đồng đều về độ dày
Phương pháp xác định độ dính của thuốc dán
Phương pháp xác định độ hấp thu nước
3.2.3.7 Phương pháp xác định độ kích ứng của thuốc dán
Phương pháp định tỉnh I-menthol bằng sắ
Phuong pháp định lượng -menthol bằng sắc ký khí
„10 Phương pháp định tính ketoprofen
3.2.3.11.Phương pháp định lượng ketoprofèn bằng HPT.C
3.2.3.12 Phương pháp xác định độ đồng đều hàm lượng 3.2.3.13 Phương pháp thử độ ôn định 3.2.4, Phương pháp đánh giá sinh kha dung kỷ lớp mỏng Phương pháp xác định độ phóng thích ketoprofen
Phương pháp xác định độ thám ketoprofen qua da cô lập
3.2.4.3 Phương pháp xác định độ thấm keloprofen qua da thỏ sống 3.2.4.4 Phương pháp xác dinh dé thm ketoprofen qua da người bệnh 3.2.4.5.Phương pháp đánh giá tác dụng kháng viêm trên chuột nhất ddY
3.2.4.6.Phương pháp đánh giá tác dụng kháng viêm trên chuội cốngWistar
3.2.4.7 Phương pháp đánh giá tác dụng giảm đau trên chuột cốngWistar
4 KẾT QUÁ
4.1 KẾT QUÁ XÂY DỰNG CÔNG THỨC THUỐC DÁN
4.1.1 Kết quả nghiên cứu tương tác giữa ketoprofen va ta duge
4.1.1.1 Kết quả nghiên cứu tương tác giữa ketoprofen và menthol
bằng, đo nhiệt quét vì sai
4.1.1.2, Kết quả xác định đạng vô định hình của hỗn hợp ketoprofen-
Endragit B.100 bằng phân tích nhiệt vì sai
Trang 8và Durotak 87- 2852 bằng phân tích nhiệt vi sai
4.1.1.4 Kết quả xác định tương tác giữa ketoprofen và I-menthol bằng phổ lR
4.1.1.5 Kết quả xác định tương tác giữa ketoprofen va Budragit bang phd IR
4.1.1.6, Kết quả xác định tương tác giữa ketoprofen, menthol và
Durotak 87-2852 bing pho hong ngoại
4.1.1.7 Kết quả nghiên cứu dạng vô định hình của ketoprofen trong,
Eudragit E.100 bằng nhiễu xạ tia X
4.1.1.8 Kết quả nghiên cứu dạng vô định hình của ketoprofen trong Durotak 87- 2852 bằng nhiễu xạ tia X
4.1.1.9 Kết quả xác định cấu trúc bề mặt bằng kính hiển vi diện tử quét
4.1.2 Kết quả xây dựng thành phần công thức chế tạo Ketovina
4.1.2.1 Công thức dùng cốt thuốc Eudragjt E100 Công thức dùng cốt thuốc Durotak 87-2852
Mô tả quy trình sản xuất thuốc dán Ketovina
Đặc điểm hệ thống thiết bị dùng sản xuất thuốc dán Ketovina 4.2 KÉT QUÁ XÂY DUNG TIEU CHUAN KY THUAT
4.2.1 Kết quả xác định tính chất 4.2.2 Kết quả vác định kích thước
4.2.3 Kết quả xác định độ đồng đều khối lượng cốt thuốc 4.2.4 Kết quả xác định độ đồng đều về độ dày
4.2.5 Kết quả xác định độ dính
4.2.6 Kết quả xác định độ hấp thu nước
4.2.7 Kết quả định tinh, định lượng I-menthol
4.2.8 Kết quả định tính và định lượng ketoprofen
Trang 94.3.1.2 So sánh độ phóng thích của Ketovina 08 và Pacific Kefoprofen 4.3.1.3 Kết quả xây dựng khoảng phóng thích ketoprofen
4.3.2 Kết quả độ thẩm kefoprofen qua da tai heo cô lập
4.3.2.1 Độ thấm ketoprofen qua da tai heo từ Ketovina độ dày khác nhau
4.3.2.2 Độ thấm ketoprofen của Ketovina 08 và Pacific Keloprofen 4.3.2.3 Kết quả xây dựng khoảng thắm ketoprofen
4.3.2.4 Đánh giá tương quan độ phóng (hích và độ thắm ketoprofen
4.3.3 Kết quả độ thấm ketoprofen qua da bụng thô sống,
4.3.4 Định lượng ketoprofen thấm qua da người bệnh viêm khớp
4.3.5 Kết quả đánh giá tác dụng kháng viêm trên chân chuột nhất
4.3.6, Kết quả tác dụng kháng viêm trên chuột công Wistar
4.3.7 Kết quả tác dụng giảm đau trên chuột cống Wistar
4.4 KET QUA DANII GIA BO ON DINH 4.4.1 Kết quả độ giảm khối lượng do sấy
4.4.2, Kết quả ôn định hàm lượng ketoprofen sau khi sấy
4.4.3 Kết quả thử độ ỗn định hòa tan
4.4.4, Kết quá thứ độ ôn định sau 15 tháng theo tiêu chuẩn kỹ thuật
Trang 10PHAN A BAO CAO TOM TAT 1 KET QUA NOI BAT CUA DE TAI
1.L.VỀ giải pháp khoa học - công nghệ:
- Đã nghiên cứu sàng lọc, chọn được thành phẩn công thức phù hợp để chế tạo
thude din ketoprofen (dat tên là Ketovina) Thanh phan công thức gồm: cốt định
Durotak 87-2852 , chất tăng thám menthol và dược chất ketoprofen
- Ketovina chứa 30 mp ketoprofen trong cết thuốc trong suốt, dính tốt lên da, có khối lượng 700 + 70 mg / 70 em”, có độ phóng thích,
kháng viêm giảm đau đạt tiêu chuẩn (tương đương thuốc đán ketoprofen của các
thấm qua da và tác dụng,
nhà sản xuất nước ngoài),
- Xây dựng và thực hiện đánh giá chất lượng thuốc đán bằng các tiều chuẩn mới về
vi sai, phd IR,
lý, hỏa học và sinh học, Về tiêu chuẩn vật lý: đo phân tích nhỉ
nhiễu xạ tia X, kinh hiển vi điện tử quét Về tiêu chuẩn hóa học: xây dựng phương,
pháp định tính, định lượng được chất trong thuốc dán Về tiêu chuẩn sinh học: đánh
giá độ thám ketoprofen qua da tai heo cô lập, qua da thỏ sống, qua đa người bệnh
Đánh giá kháng viêm giảm đau trên chuột nhất đảY, chuột công Wistar
1.2.Về phương pháp nghiên cửu: đã triển khai ứng dụng 30 phương pháp nghiên cửu được mô tả trong các tài liệu để thực hiện nội dung, để tải gồm; bào chế và đánh giá chất lượng Ketovina về vật lý, hóa học và sinh học Từ đó xây dựng được
tiêu chuẩn kỹ thuật và tiêu chuẩn cơ sở của thuốc dán
1.3 Những đóng góp mới khác: do polyme trong công thức Ketovina cũng là các
polyme để chê tạo ketoprofen có kích thước nano, nên chúng tôi đã bước đầu chế
tao duge nano ketoprofen và đã báo cáo tại
¡ nghị quốc tế về công nghệ nano do Viện Khoa Học Công nghệ Việt Nam tổ chức tại Nha ‘Trang (thang 9/2008)
2 TOM TAT BAO CÁO
2.1 Mục đích nghiên cứu: Bào chế thuốc đán kháng viêm giảm dau chita 30 mg
ketoprofen, với 4 mục tiêu cụ thể gồm:
Trang 11- Đánh giá sinh khả dụng về độ phóng thích dược chất, độ thắm được chất qua da,
tác dụng kháng viêm giảm đau
~ Đánh giá độ ổn định
3.2 Phương pháp đã được sử dụng để nghiên cứu - Phương pháp nghiên cứu tính chất lý hóa:
E, 100 và Durotak 87-2852 bằng DSC, DTA, ïR, XRD, SEM
- Phương pháp chế tạo thuốc đán Ketovina: bằng Eudragit hay Durotak theo phường,
nia ketoprofen, menthol, Eudragit
pháp dung môi
- Phương pháp kiểm nghiệm thuốc dán Ketovina về: tỉnh chất, kích thước, đồng đều khối lượng cốt thuốc, đồng đều độ dày, đồng đều hàm lượng, độ dính, độ hấp thu
nước, độ kích ứng, định tính - dịnh lượng menthol, định tính - định lượng ketoprofen
~ Phương pháp đánh giá sinh khả dụng: độ phỏng thích ketoprofen, độ thấm ketoprofen qua da cô lập, độ thắm ketoprofen qua da thỏ sống, độ thấm ketoprofen qua da người bệnh, tác dụng kháng viêm trên chuột nhất ddY, tác dụng kháng viêm
trên chuột côngWistar và tác dụng giảm đau trên chuột cếngWstar,
- Phương pháp đánh giá độ ôn định 2.3, Kết quả nghiên cứu
'Về xây dựng thành phần công thức và quy trình săn xuất thuốc dân
~ Đã tiến hành nghiên cứu sảng lọc các công thức chế lạo thuốc dán Ketovina bing
phương pháp dung môi bữu cơ từ cao su tổng hợp (polyisobutylen) và polyme
acrylat (Eudragit E.100, Durotak 87-2852) tạo khưng xốp chứa được chất
~ Sau các phần tích bằng DSC, DTA phổ !R và đánh giá sơ bộ các tính chất lý hoá
của thuốc dán Ketovina , đã chọn được công thức tốt nhất pm ketoprofen, Durotak 87-2852 va amenthol Trong đó, tỷ lệ phối hợp ketoprofen, I-menthol là 1:1 có sự tương tác tốt nhất niên được chọn trong thành phần công thức
- Đã nghiên cứu sảng lọc chế tạo các thuốc dán gồm 1 lớp hay nhiều lớp cốt thuốc
Trang 12- Đã xác định được công thức thuốc dán Ketovina phd hop nhất chứa 30 mg
keloprofen trên diện tích 70 cm”, cốt thuốc nặng 700 mg, d6 day 100 pm, độ dính
trên 20 gam, Nồng độ ketoprofen và l-menthol đồng lượng 4,28 % (đạt tiêu chuẩn
cơ sở), được đem tiến bảnh các thử nghiệm đánh giá sinh kha dung
~ Đã xây dựng quy uình chế tạo thuốc dán Ketovina ổn định bằng phương pháp
dung môi hữu cơ, loại 1 lớp trong suốt Khối lượng cất thui
, hảm lượng ketoprofen va I-menthol đều đạt trong giới hạn 90 - 110 % so với lượng ghi trên nhãn
~ Đã xây dựng được phương pháp dịnh tỉnh và định lượng ketoprofen bằng HPLC
và định tính và định lượng ]- mentho] bằng sắc ký khi Về xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và tiêu chuẩn cơ sở:
- Đã xây dựng 23 tiêu chuẩn kỹ thuật, bao gồm các đánh giá: độ phóng thích, độ
thấm qua da cô lập, độ thấm qua da thỏ, độ thấm qua da người bệnh, tác đụng kháng viêm giảm đau trên chuột, đến 120 °C ~ Đã xây dựng được 5 tiêu chuẩn cơ sở của thuốc đán Ketovina gồm: tỉnh chất, kích
m định trong các điều kiện nhiệt độ thay đổi từ 5 °C
thước, độ dồng đều khối lượng cốt thuốc, định tính menthol và ketoprofen, định
long ketoprofen,
- Chất lượng thuốc dán Ketovina duge phan tich tai Trung Tam Kiém Ng!
Thuốc,Thực phẩm và Mỹ phẩm TP Hỗ Chí Minh, cho kết luận đạt tiêu chuẩn cơ sở (tương đương tiêu chuẩn cơ sở của thuốc đối chiếu Pacific Keloprofen)
~ Đã xây dựng được khoảng phông thích của thuốc đán Ketovina bằng thiết bị thử
độ hòa tan theo Dược Điễn Mỹ XXX, theo đó ở giờ thứ 4 phải phóng thích trên 45
% hàm lượng ketoprofen trong thuốc dân, ứng với 13.5 mg
- Đã xây dựng được khoảng thấm của thuốc dán Ketovina bằng tế bảo khuếch tán
kiểu thằng đứng (Franz), sử dụng đa tai heo cô lập, theo đó ở giờ thứ 4 phải thấm
qua da trên 10 % hàm lượng ketoprofen trong thuốc đán, ứng với 3 mg
Trang 13Độ phóng thích keloprafen'
~ Đã xây dựng điều kiện thử nghiệm phéng thich ketoprofen tir Ketovina dua theo các quy định chung của USP XXX Tir d6, xác định được độ phóng thích, phần
trăm phóng thích ketoprofen của các lô thuốc dán có độ dày thay đổi (100, 125, 150 ym) va ham lượng ketoprofen thay đỏi (30 mg và 100 mg)
- Đã xác định tốc độ phóng thích ketoprofen tir các lỗ Ketovina có độ dày thay đổi, cho thấy thuốc đán có độ dày mỏng và nỗng độ ketoprofen cao thì tốc độ phóng
thích lớn Tốc độ phỏng thích của Ketovina 08 (độ đây 100 pm, hàm lượng ketoprofen 30 mg) là 22,06 ugiem giờ với hệ số tương quan > 0,95
~ Đã so sánh độ phóng thích, phẩn trăm phóng thích, tốc độ phóng thích ketoprofen
từ thuốc đán Ketovina chế tạo được trong 2 năm 2007 và 2008 với thuốc đổi chiếu
Các kết quả khác nhau không có ý nghĩa
Độ thắm ketoprofen qua da
Độ thâm ketoprofen qua da tai heo có lập
~ Đã xây dựng các điều kiện thử nghiệm thấm ketoprofen qua da tai heo cô lập trên tế bảo khuếch tán kiểu thắng đứng (Franz) Từ đó, đã xác định được độ thắm, phẩn
trăm thấm ketoprofen của các lô Ketovina có độ dày thay đổi (190, 125, 150 nm) và hàm lượng ketoprofen thay đối (30 mụ và 100 mg)
~ Đã xác đính độ thắm vả phân trăm thấm ketoprofen của các lô Ketovina đều tuyến
tính trong 12 giờ với hệ số tương quan > 0,98 Tốc độ thắm của Ketovina 08 là 18
g/em /piờ
- Đã xác định tốc độ thấm ketoprofen từ các lô Ketovina có độ đây thay đổi, cho thấy thuốc đán có độ đây mỏng và nồng độ keloprofen cao thì tốc độ thấm lớn Khi
cùng hàm lượng ketoprofen, nếu độ dây tăng thì tốc độ thẩm giảm
- Đã so sánh độ thấm, phần trăm thấm, tốc độ thắm ketoprofen từ thuốc dán
Kelovina chế tạo được với thuốc đối chiết
'ác kết quả tương đương nhau Độ thấm Ácloprafen qua da thỏ sông: Đã xác định các thông số được động hoe
Trang 14Độ thắm keoprofrn qua da người bệnh viêm xương khóp: Đã xác định lượng ketoprofen tham qua da (của trung bình 15 người) là 6,80 mg khi dán Ketovina
trong 12 giờ Độ thắm cao nhất là 10,86 mẹ Độ thẩm thấp nhất là 3,57 mạ
Tác dụng kháng viêna- giảm đau
Đã xác định Ketovina có tác dụng kháng viêm giám đau trên chuột Wistar, tương
đương thuốc đối chỉ
'Về nghiên cứu độ dn định của thuốc dán Ketovina
Đã xác định Ketovina vẫn đạt tiêu chuẩn cơ sở sau 15 tháng bảo quân ở điều kiện nhiệt độ 25 + 5 %C và độ âm 70 + 5 %
2.4 Kết luận rút ra từ nghiên cứu
Đã chế tạo được thuéc dén ketoprofen trong phòng thí nghiệm đạt các tiêu chuẩn kỹ thuật Đã đánh giá sinh khả dụng của thuốc trên chuột, thỏ và người bệnh viêm
xương khớp cho thấy tác dụng tương đường thuốc đối <
Các phương pháp nghiên cứu sản xuất vả kiểm nghiệm chất lượng cho phép xác
định quy trinh sản xuất có giá trị ứng đụng trong quy mô công nghiệp
Qua thực hiện đề tải, chúng tôi đã sàng lọc các vật tr nguyên liệu sản xuất thuốc đán cũng như thử nghiệm các kỹ thuật bảo chế, để chọn được công thức có tác dụng,
trị liệu tốt nhất với hiệu quả kinh tế cao nhất,
Do dạng thuốc dán có nhiều ưu điểm nên đã được đùng nhiễu tại Việt Nam, doanh số bán hàng của các công ty nước ngoài rất lớn, nhưng hiện chưa có nhà máy dược
phẩm nào của Việt Nam đầu tư sản xuất thuốc dán, Qua hạch toán cho thấy dùng
vật tư, nguyên liệu và thiết bị tiêu chuẩn châu Âu đề sân xuất thuốc dán ketoprofen
thì sản phẩm có tính cạnh tranh về chất lượng và kinh tế rất cao so với thuốc ngoại
nhập, sau 2 năm có thể khấu hao hết vốn đầu tư bạn đẫn
Tóm lại, việc sản xuất được thuốc đán ketoproftn nói riêng, cũng như dạng thuốc đán nói chung có chất lượng cao ở quy mô công nghiệp là hiện thực và có hiệu quả
Trang 15PHAN B, BAO CAO CHE TIET KET QUÁ NGHIÊN CỨU
1 DAT VAN DE
Thuốc dán là đạng thuốc thuộc hệ giải phóng thuốc qua da (transdermal drug
delivery system, TDDS) hay hé trị liệu qua da (transdemal cherapeutic system,
TTS) kiém soát được lượng được chất vào hệ tuần hoàn qua đường da Hiện nay, thuốc dân được dùng phê biến cho hơn 16 dược chất trên toàn cầu và 35 biệt dược
tại Hoa Kỳ do eó rất nhiều tru điểm như: đễ đàng tự sử đụng: tránh những biển đổi
trong quá trình hấp thu hay chuyển hóa ở gan lần đầu; kiểm soát được mức độ, tốc
độ phóng thích hoạt chất, cung cắp nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định kéo
dài đồng thời giảm các phản ứng phy do dùng đường uống hay tiêm
Voi các thuốc kháng viêm không steroid được dùng điều trị các bệnh viêm xương khép đòi hỏi phải sử dụng thuốc kéo đài, nên dễ gây các tác dụng phụ cho người bệnh như kích img da dày, độc gan và suy thin do đồ thuốc kháng viêm không
steroid thường được chế tạo ở dạng thuốc hấp thu qua da Tiêu biểu như thuốc dán
ketoprofen (được FDA công nhận có tác dụng kháng viêm giảm đau mạnh) cụng
cấp nỗng độ thuốc cao và n định kéo dài từ một đến nhiều ngày ở nơi điều trị (cơ
khép, dịch bao, sụn, mồ hoạt dịch ) đẳng thời làm giảm nồng độ của ketoprofen
trong hệ thống tuần hoàn (nên làm giảm các tác dụng phụ ở bao tử và thận)
Thuắc đán ketoprofen được phân phối trên thị trường Mỹ, châu Âu và châu Á của các nhà sản xuất Đức, Nhật, Hàn Quốc, Đài Loan, Các nghiên cứu về thành phan
công thức, kỹ thuật chế tạo và tác dụng được lực của thuốc đán kefoprofen đã được
công bê qua các chứng nhận bản quyền của Hoa Kỳ như: Thuốc din Ketotop và
Pacilic Ketoprofen chứa 30 mg ketoprofen của Pacific Pharmaceutical Co., Han Quốc được nêu ở US Palent 6.190.690 Thuốc dán Ketoprofen Paich chứa 100 mg ketoprofen cia German R&D Labtec, Dik duge nêu ở US Patcnt 20050118247 Thuốc dán Mohrus tape chia 20 mg ketoprofen cia Hisamitsu Pharmaceutical Co., Nhat duge néu & US Patent 5478567 Thuée dan Ketopad chua 30 mg ketoprofen cua Teh Seng Pharmaceutical, Dai Loan, Chua nhan thay
Trang 16Ở Việt Nam, số người mắc bệnh về viêm xương khớp khá phỏ biến, chiếm 0,5 ~ 3
đân số đặc biệt là ở người lớn tuổi và phụ nữ nên nhu cầu điều trị giảm dau bing
thuốc đán keloprofen là rất lớn Doanh số bán thuốc đán giảm đau của các công ty
nước ngoài lên đến hàng trăm tỷ nhưng chưa có nhà mảy dược phẩm nào tại Việt Nam sản xuất thuốc đán ketoprofèn mã chủ yếu là hàng nhập khẩu
Qua hạch toán cho thấy giá thành sản xuất thuốc dán ketoprofen bằng toàn bộ
nguyên liệu của Hoa Kỳ (đạt chất lượng USP 30) cũng chỉ bằng 1⁄6 giá bán sỉ trên
thị trường Việt Nam hiện nay Cho nên việc nghiên cứu chế tạo thuốc dán
ketoprofen tại Việt Nam theo các công nghệ mới rất có hiệu quả kinh tế
Để thực hiện đề tài: “NGHIÊN CUU BAO CHE THUOC DAN KETOPROFEN
30 MG”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, kỹ thuật chế tạo
thuốc dan ketoprofen theo phương pháp mới nhất đang được ứng dụng tại các nha máy sản xuất thuốc dân Để từ đó đề tài có khả năng ứng dụng nhanh chóng, theo
kịp các tiến bộ mới, thuốc dán đạt chất lượng cao nhất đáp ứng được nhụ cầu trong
nước và xuất khẩu
Qua phân tích các tải liệu công bố tại Mỹ và châu Âu cho thấy các thuốc dán Ketotop, Ketoproftn Patch, Mohrus tape, Ketopad déu xay dung quy trình sản xuất
và tiêu chuẩn hóa chất lượng theo các nội dung tương tự nhau, được thực hiện đây đủ trong tiến trình nghiên cứu của chúng tôi, thể hiện qua mục tiêu tổng quát của đề
(ai là: Bào chế thuốc dán kháng viêm giảm dau chứa 3ô mẹ ketoprofen, với 4 mục
tiêu cụ thể gồm:
Xây dựng công thức sản xuất và quy trình sản xuất thuốc dán
Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và tiêu chuẩn cơ sở
Đảnh giá sinh khả dụng về độ phóng thích được chất, độ thắm dược chất qua da, tác
dụng kháng viêm giảm đau
Trang 172 TONG QUAN DE TAI
2.1 TINH HiNH NGOÀI NƯỚC LIEN QUAN DEN DE TAI
2.1.1 DAI CUONG VE KETOPROFEN 3.1.L.1 Đặc tính hóa lý của ketoprofen
Ketoprofen (C,sH,4O;) là một dẫn xuất của acid phenyÌ propionic Tên khoa học: 2- (8-benzoylpheny])-propionic acid, Phân từ lượng M = 254,28
Tinh chất: Bột kết tỉnh trắng, không mũi, Không tan trong nước ở 20 °C nhưng lan
hoàn toàn trong kiểm mạnh, ethanol 96 %, aceton, chloroform và ête Cực đại hấp
thụ trong methanol ở bước sóng 255 nrn, Nhiệt độ nóng chảy khoảng 95 °C
Ketoprofen dược dụng chứa không ít hơn 98,5 % và không quá 101,0 % CuH,4O; tỉnh trên chế phẩm khô Điểm chảy 92 — 97 °C Khéi lượng phân tử: 254,28 (g/ mol) Độ tan ở pH 1.2 là 130 (mg/ 1), ở pH 5,0 là 840 (mg l), ở pH 7.4 là > 1400 (ong/ 1); th trong là L,28 g/ cmẺ Log P = 0,97, pKa= 445, dang không ion hóa khi tiếp xúc da ở pH 4,8 là 36,88 %, độ tan trong lop simg 14 175,38 Ketoprofen bj phân hủy thành benzophenon 3 -ethylbenzophenon,
Định tính: bằng các phương pháp đo quang phổ hồng ngoại; sắc ký lớp mỏng, đo
quang phổ tử ngoại, đo điểm chảy hay đo nhiệt quét vì sai; sắc ký lông hiệu năng
cao hay điện dí mao quản
Định lương:bằng các phương pháp chuẩn độ acid-base; do quang phổ tử ngoại hay
sắc ký lòng hiệu năng cao,
2.1.1.2 Tác dụng dược lý
Ketoprofen là một chất kháng viêm không steroid được tổng hợp lẫn đầu tiên vào năm 1967, đến năm 1973 keloproftn được áp dụng trên lâm sàng dưới dạng gel tên Oruvail, chứa 2,5 % keteprolen được sử dụng để điều trị viêm và dau cấp hay mãn
tính của các mô mềm va hệ cơ xương
Trang 18của ketoprofen mạnh hon 20 lin so véi ibuprofen, 80 lan so vai phenylbutazone va
160 Hin so voi aspirin [10]
'Tác dụng giảm đau, hạ nhiệt: ketoprofen có hiệu quả trên giảm đau ngoại biên Hiệu
lực này có thể bằng với indomethacin, mạnh hơn so với naproxen và mạnh hơn 30
lan so với aspirin trong điều trị giảm đau Ketoprofen không làm giảm thân nhiệt qua tác động trung ương nhưng lại làm giảm hoạt tinh của gen gây nến sự gia ting thân nhiệt trên chuột và thỏ mạnh hơn các kháng viêm không steroid khác như indomethacin, naproxen
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng dang đồng phân S của các kháng viêm
không-steroid có khung arylpropionic là các đồng phân có hoạt tính được lực S(+) ketoproftn ức chế chọn lọc enzyme cyclooxygenase (COX) in vitro nhung chưa
được biết nhiều về các tác dụng khác của đồng phân này trên ín vivo
Người ta đã nghiên cứu về tác dụng giảm đau, kháng viêm, và hạ sốt của S(+)
ketoprofen trên chuột nhất và chuột công Đầu tiên, ta đánh giá hoạt tính giảm đau
của (+) ketoprofen trên vết thương ở bụng Sau khi tiêm tình mạch liễu 0.5 mg/kg S(+) ketoprofen, thuốc có thể ức chế 92,1 + 2,2 % sự quặn dau ở chuột nhất Điều
này đã phát hiện được khả năng ức chế chọn lọc COX của S(+) ketoprofen Đối với đồng phân R(-) ở liễu tiêm tĩnh mạch từ Ø,15-1 mg/ke thi cho kết quả không bằng
đạng S(Œ+) Ở đạng uống cũng cho kết quả tương tự dạng tiêm [12]
Hoạt tính kháng viêm của S(+) ketoprofen được đánh giá bằng phương pháp gây
viêm bằng carrageenan trên chuột cống Liều tiêm tĩnh mạch 5 mg/ kg cla S(+)
ketoprofen có thể ức chế hoàn toàn sự sưng phù S(+) kefoprofen dùng đường uống,
cũng cho hiệu lực mạnh hơn dielofenac
'Về hoạt tính hạ sốt, S(+) keloprofen cũng có hiệu lực với EDay = 1,6 mg/ kg và có
hiệu lực tốt nhất trong các kháng viêm không steroid được thử nghiệm
Sự chuyển hóa của ketoprofen chủ yếu qua gan tạo chất chuyển hóa không hoạt
tính, Cơ chế chuyền hóa chính là sự liên hợp glueuronic và cơ chế phụ là sự hydroxyl hóa Chất chuyển hóa chù yếu đào thải qua nước tiểu ở dạng liên hợp
Trang 192.1.1.3 Cơ chế tác dụng
Giống như các kháng viêm không steroid khác, tác dụng dược lý của ketoprofen liên quan tới sự chuyển hóa của acid arachidonic, Aeid arachidonic là một trong những tiền chất quan trọng của các eicosanoid Nó là một acid béo có 20 cacbon
trong phân từ, có chứa 4 nói đôi bắt đầu tại vị trí :o-6 và chuyển hỏa thành acid 3, 8,
11, 14 — eicosatetranoic Sy phéng thich ty do acid arachidonic tir mang phospholipid duce xúc tác bởi enzyme phospholipase A2 Sau đó nhờ boạt tính của
enzyme cyclooxygenase (COX) né được chuyển thành nhiều dạng của
prostaglandin bao gồm thromboxan A2 (IXA2), prostaglandin D2 (PGD2), prostaglandin E2 (PGE2), prostaglandin F2 (PGF2) va prostaglandin 12 (PGI2)
Prostaglandin báo hiệu cho cơ thể sự xuất hiện của các tỔn hại gây ra bởi chin
thương hay bệnh tật, có nhiễu vai trò khác nhau như điêu hòa co thất cơ trơn, là chất
trung gian hóa bọc của quá trình đau và viêm, điều hòa huyết áp và kết lập tiểu câu, COX có hai chức năng, vừa là một enzyme xúc tác, vừa là một chất oxy hoa COX có 2 izozym là COX-] và COX-2 Mặc dù izozym COX-3 đã được xác định nhưng hoạt tính của nó vẫn còn đang được nghiên cứu Các Ìzozym này có các vai trò sinh
lý và tác dụng khác nhau lên các cơ quan của cơ thể COX-I thì cần thiết chu các
chuyển hóa sình lý bình thường của các mô, cơ quan như thận, dạ dày ruột, tiểu cầu
COX-2 thì liên quan tới các chất trung gian gây viêm khác nhau như cytokine,
endofoxin và các yếu tố tăng trường Ketoprofen là một trong những chất ức chế
mạnh COX (COX diều hòa quá trình hóa học tao prostaglandin tir acid arachidonic bởi hệ thông miễn dịch của cơ thể) Sự ức chế này dẫn đến sự suy giảm các sản
phẩm cửa prostaglandin trong mô như PGE 2 và PGF 2 Ngoài tác dụng úc chế COX, ketoprofen còn ức chế men lipoxygenase, một men xúc tác nhánh chuyển hóa
khác của acid arachidonic Nhánh chuyển hóa này tạo ra các leucotrien có tác dụng
làm tăng tính thắm thành mạch và cũng tham gia vào quá trình viêm của tế bào, Sự ức chế lipoxygenase có thể làm giàm đi quá trình viêm của tế bảo và làm trì hoãn sự
tiến triển của quá trình phá hủy cấu trúc mô trong viêm xương khớp [13]
2.1.1.4 Chỉ định và chống chỉ định
Trang 20Chỉ định: điều trị các bệnh về cơ xương như viễm xương, viêm khớp dạng thắp, và
các tổn thương quanh khớp như viêm gân; Điều trị giảm đau sau phẫu thuật, các
bệnh đau và viêm như gout cấp hay tổn thương mô mềm, chấn thương trong thé thao và cảm sốt, Phòng và chữa bệnh đau nửa đầu; Phẩu thuật hay đau đo chấn thương trong thẻ thao, đau sau phẫu chỉnh hình, nhỗ răng; Điều trị đau bụng trong
giai đoạn có kinh nguyệt ở phụ nữ
Chống chỉ định: ung thư dạ đầy; tiền sử loét đạ dày hoặc bệnh da day man tinh; hen phế quản (các bệnh nhân bị viêm mũi, polyp môi và hen suyễn có liên quan đến
việc sử dụng aspirin có thé bi dj ứng chéo với ketoprofen)
2.1.1.5 Tương tác thuốc
Ketoprofen lam tăng các tác dụng phụ nguy hiểm trên dạ dày ruột của aspirin Khi
dùng chung keloprofen với corticosteroid, thuốc chống kết lập tiểu cầu clopidogel, ticlopidin và rượu, nguy cơ về xuất huyết đạ dày và ung thu do ketoprofen sé ting
Ketoprofen liên kết mạnh với protêin huyết tương khoảng 95-99 % (trên lý thuyết) khi ding voi warfarin, các sulphonylure trị tiêu đường và hydantoin; nhưng trên
thực tẾ, sự tương tác này hiếm xây ra Ketoprofen làm giảm độ thanh thải của methotrexat, lithium và glycoside tìm dẫn đến làm tăng nỗng độ các thuốc này trong
máu.Sự kết hop probenecid va ketoprofen có thể làm tăng nỗng độ của ketoprofen trong huyết tương.Sự kết hợp zidovudin và ketoprofen có thể làm tăng nguy cơ độc
trên tế bào máu Keloprofen có thể làm giâm tác dụng hạ huyết áp của B-blocker
2.1.1.6 Phản ứng phụ có hại
Ketpprofen duge chi dinh sir dung rất nhiều nhưng việc sử dụng chúng thường kèm
theo các phản ứng phụ có hại, nhất là khi sử dụng bằng đường uống Các tác dụng phụ Xây ra chủ yếu là do sự ức chế izozym COX-I trong khi tác động trị liệu của ketoprofen là ức chế ìzozym COX-2 Tác dụng phụ điền hình của ketoprofen là gây
các rồi loạn dạ dây ruột trên như buồn nôn, khó tiêu và rồi loạn vùng thượng vị Một số phản ứng ít xày ra trên hệ thần kinh như nhức đầu, buồn ngủ, chóng mặt và
trên hệ dạ dày ruột đưới như tiêu chảy, táo bón, dẫy hơi Sự quá nhạy cảm với ketoprofen cũng có thể xảy ra dẫn đến các phản ứng như cảm, phủ, hen phế quản và
Trang 21nổi ban Ketoprofen cũng có thể gây ra các phản ứng phụ như viêm thận, nhạy cảm
với ánh sáng [31], viêm phế nang, viêm tụy, hội chứng Steven-Tonhson
2.1.1.7 Các dạng bào chế và liều dùng của ketoprofen
Ketoprofen được sử dụng trên thế giới với nhiều dạng đùng khác nhau như viền
nén, viên nang, dung dịch tiêm, thuốc đặt, kem, gel, aerosol, và thuốc đán [33]
“Trong điều trị viêm khớp, liều sử dụng hàng ngay cia ketoprofen dang uống từ 100
— 200 mẹ, chia thành 2 — 4 lần, đối với đạng phóng thích kéo dài thì chỉ dùng một lần trong ngày Ö Mỹ, một số nhà sản xuất khuyến cáo dùng mỗi liễu uống 75 mạ, 3 lần/ ngày hoặc 59 mẹ 4 lần/ ngày và có thể tăng liều khi cẳn nhưng không quá 300
mg/ngày Ở Anh thì khuyến cáo nên dùng liều kết hợp giữa dạng uống và dạng đặt nhưng không quá 200 mg/ngày Ketoprofen có thể dùng dạng tiêm bắp sâu trong
điều trị các bệnh viêm cơ, xương vả mô mềm, hay điều trị đau sau phẫu thuật Các dạng gel, kem, hay xịt ketcprofen phải dùng nhiều lần trong ngày, trong khi thuốc dân ketoprofen hấp thu dược chất qua da trong 12 giờ nên chỉ cần đán 1 hoặc 2 lẫn trong ngày
2.1.2 KỸ THUẬT CHẾ TẠO THUỐC DAN KETOPROFEN
2.1.2.1 Chế tạo thuốc đán ketoprofen bằng Eudragit theo phương pháp
nóng chảy
Budragit E.100 cỏ cấu tạo g6m: Poly (butyl methacrylate,2,2.dimethylaminoethyl
methacrylate và methy] methacrylate) theo tỷ
Tg); 45°C TY trọng: 0,81-0,82 g/m’, Phân tử lượng 23.500 g/mol Có 2 công
thức tiêu biểu chế tạo thuốc đán ketoprolen bằng Eudragit theo phương pháp nóng
chảy được trình bảy dưới đây [2©]
Công thức 1, Khuẫy trộn thành phần gdm: 100 mg ketoprofen trong 3 ml nuée va 5
;1, Tan trong nước ở pH Số
ml dung địch nước 30 % (kI/kl) của ethyl acrylat và methyl methacrylat ở tỷ lệ 7:3 va Simi dung dich nước 30 % (kl/kÙ) của acid methacrylic và methacrylat ở tỷ lệ 8:2 Thu được (1) Đem (1) sấy khô ở 40 °C và làm chảy ở 120 °C Trải thành thuốc đán có độ đầy 0.3 mưn, diện tích 4 cm x 4 cm, chứa khoảng 32 mg keloprofen Dem the độ phóng thích ketoprofen theo USP
Trang 22Công thức 2 Làm nóng chảy 196 g ®Eudragit E.100 vả 196 g ®Plastoid B được
với 156 g triethyl citrate va trộn đến đồag nhất trong thùng trộn ở khoảng 120 °C
ộ nhớt thấp Thêm 50 ø ketoprofen vào 450 ø hỗn hợp polyme néu trên và phân tán đều Sau dó trải lên lá nhôm (dày 50 ym) được lớp cốt thuốc dày 1.9 mm Đem làm mát đến khi cốt thuốc rắn lại Cắt thành được hỗn hợp polyme trong suối, từng lá thuốc đán tròn, đường kính khoảng 4,4 em chứa khoảng 285 mg ketoprofen Thử độ phóng thích theo USP
2.1.2.2 Chế tạo thuốc dán ketoprofen bằng copolyme styrene/isoprene/
styrene theo phương pháp nóng cháy
Thuốc đán tiêu biểu sứ dụng styrene-isoprene-styrene copolymer là Mohrus tape
(chira 20 mg ketoprofen img vai 2%, l-menthol > 2%, hydrogenated rosin glycerol ester < 20 % ca Hisamitsu Pharmaceutical) va Yakuban (cia Mikasa Seiyaku)
Về tổng quát công thức chế tạo thuốc đản kháng viêm giảm đau ketoprofen bằng copolyme styrene/isoprene/styrene có thành phần nêu ở Bảng 2.1.[2]
Bang 2.1 Công thức tổng quát chế tạo thuốc dán ketoprofen bằng copolyme styrene/isoprcne/sfyTene Thanh phan % số lượng (KUKI) Wai tro Ketoprofen 05 — 19/0 Dược chất Dẫn xuất của rosin ester 5,0 — 7,0 Chat én dinh |- Menthol 0,5 - 15,0 Chất tăng thám Copolyme styrene/isoprene/styrenc 5,0—40,0 Chất làm dinh Dau paraffin 10,0 - 75,0 Chất làm mềm Butylhydroxytoluen 2.0 Chất chống oxi hóa Polyisobutylen - 50-140 Chất làm dịnh _
Menthol được dùng ở các tỷ lệ đặc biệt làm chất tăng thấm ketoprofen qua da Dẫn xuất rosin ester là chất cải mạch cung cấp resin giữ vai trò tăng hòa tan cho
ketoprofen, Ngoai ra din xuat rosin ester 1am tang phéng thich ketoprofen Cho nén
Trang 23Dẫn xuất rosìn estet được dùng là những rosin khác nhau được ester hóa sau đó la hydrogen hóa hay tỉnh khiết hóa Tùy loại ester: methy] esler, glycerol ester,
pentaerythritol ester và tương tự, những mẫu đặc biết gồm: Esler Gums A, AA-G, H và HP (tên thương mại sản, xuất bởi Arakawa Kagaku K.K.), Hariesters L, $
and P (tên thương mại, sân xuất bởi Harima Chemicals, Inc.), Superester A-75 (tên thương mại, sản xuất bởi Arakawa Kagaku, K.K.), KE-311 (tén thương mại, sản xuất bởi Arakawa Kagaku K.K.), Hercolyn D (tên thường mại sản, xuất bởi
Hercules) and Forals 85 va 105 (tên thương mại, sân xuất béi Hercules)
Polyisobutylen là chất định thích hợp cho thuốc có độ hoà tan kém và phân cực kém
(như được chất có nhóm chức năng amine) Polyisobutylen được sản xuất bởi
Exxon Co hay National Starch Co Hoa Ky,
Cét poly me styrene/isoprene/styrene là loại được chọn lựa an toàn cho da, khả năng phóng thích tốt, dinh vào da tốt Về độ phóng thích, thật thích hợp khi đủng cốt
copolyme styrene/ isoprene/ styrene cho kefoprofen vì nó có độ phân cực thất
cốt copolyme có tên thương mại gồm: Carlflexes TR- 1107, TR-j 111, TR-1112 and
TR-I117 (sin xuất bởi Shell Chemical Co.) and Solprene 428 (sàn xuất bởi
Phillips Petroleem) Cốt copolyme styreneiisoprene/styrenc mô tả bên trên được ding như polyme gốc và có thể phối hợp với những polyme khác như
polyisobutylene Một công thức chế tạo thuốc đán ketoprofen được báo cáo gồm 96 phan cốt polyme dính Nissetsu PE-300 (tên thương mại, sản xuất bởi Nippon
Carbide Industries Co Ltd.) được trộn với 4 phẩn ketoprofen, Dem trai mỏng thu được thuốc đán
Chất lam mém là chất hóa dẻo va Jam dju cét copelyme styrene/isoprene/styrene
Chất làm mềm gdm: dau almond, dau olive oil, đầu camellia oil, dấu persic, dầu
peanut, acid olefinic hay paraffin lỏng được dùng dé duy trì độ dính thích hợp của cốt thuốc vào da Chất làm mềm thích hợp khi trộn với tỷ lệ từ 150 đến 350 phẩn
trén 100 phan copolyme styrene/isoprene/styrene (khkl)
Du ham lugng ketoprofen trong thuốc dán không đặc biệt hạn chế, nhưng mức thích hợp từ 100 đến 430 Hạ/cm” vì với lượng ketoprofen này sự phóng thích vả ồn định
Trang 24gớp phẩn có hiệu quả trong trị liệu và tương đương sinh học Với công thức ting
quát trình bày ở Bảng 2.1, thuốc dán ketoprofen được chế tạo như sau:
Công thức 3 Copolyme polyme styrenefisoprene/styrene và dẫn xuất rosin esler
dược dun nóng và khuấy trộn cho mềm ra 6 nhiét do 150 °C trong khi nitrogen cia
thiết bị khuấy trộn có bộ phận gia nhiệt tir 120°C 161 160 °C Sau dé phéi hop voi
paraffin léng thu được hỗn hợp (1) Làm mát còn 120 °C thì phối hợp ketoprofen và
†-memthol vào hỗn hợp (1) và khuấy đến khi thu được cốt thuốc tan hoản toản Trái
cốt thuốc trực tiếp lên lớp lưng polyester' hay polyethylen terephatalat thu được thuốc dán có độ dày 50 — 90 um tùy công thức Đem cắt theo kích thước quy định
2.1.2.3 Chế tạo thuắc dán ketoprofen bang Durotak (heo phương pháp
dung môi {11]
Các nghiên cửu về tiêu chuẩn thuốc đán keloprofen dùng tá được Durotak cho thầy
Vé kich thước và độ đày: Thuốc dán có hình chữ nhật thì thích hợp, điện tích
khoảng 80 - 100 cm?, (tốt nhất khoảng 90 cm”), Tỷ lệ dài/ rộng của thuốc đán thích
hợp khoảng 1,3 - 1.4 (tốt nhất có kích thước khoảng 100 mm x 82 mm và tý lệ dài?
rông khoảng 1,34), Độ dày của lớp matrix thích hợp khoảng 40 — 70 gam, hay 50-
60 gam, hay khoảng 55 - 56 ạ cho mỗi m” thuốc dán (tốt nhất là 55,56 gam/ m”)
DG day cia lop matrix khi ướt có thể thay đối từ 20 - 500 um, và thích hợp
khoảng 100 — 350 wm, hay khoảng 200 — 300 uum hay khoảng 225 — 275 jưn Ở các
dạng biến đổi khác của thuốc đán, độ day khi ướt lớn hơn 50 pm và nhỏ hơn 400,
350, 325, 300, 275, 200 jum
Về khung matrix: một số matrix dùng chế tạo thuốc dán ketoprofen được biết trong
nghiên cứu dùng phương pháp dung môi cho các copolyme acid acrylic/ acrylat, acrylate/ vinyl acctat va acrylat/ acid acrylie/ vinyl acetal t6 ra thich hgp Cac copolyme đó duge ché go béi National Starch & Chemical, BV, Zutphen, Notherlands dưới tên thương mại Durotak gdm: Duratak™ 387-2825 (chứa 2- cthylhexy! acrylate, vinyl acetate va acid acrylic), Durotak'™ 387-2054 (chita butyl acrylate, 2-ethylhexylacrylate va acid acrylic), Durotak™ 387-2516 (chia 2- ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, glycidyl methacrylate va 2-hydroxymethyl
Trang 25acrylate) va Durotak™ 87-2070 (chira 2-ethythexyl acrylate, acid acrylic va glycidyl methacrylate) Dung môi thích hợp cho những copolyme này gồm: methanol, ethanol va 2-propanol, hay chi 2-propanai
Đặc
vinyl acetate và acid aorylic) là chất nhạy dính acryiic tan trong dụng môi hữu cơ Durotak™ 87-2852 (chim 2-ethylhexy] methacrylate, methyl acrylate,
được dùng cho hệ chuyển giao thuốc qua da Tinh chat vat ly: dung dich long trong
suốt, không màu đến vàng nhạt Khí khô tạo mảng film mỏng không màu, trong,
suốt, Thành phẩn rắn 33,5 % Độ nhớt (72 "F, khoảng 3,2 vòng/ phút: 2500 cPs-
2500 mPa.s Thành phần dung môi (trên % tổng dung môi): ethylacetat 65 %, isopropanol 19%, hexan 12 %, toluen 3 %, 2,4-pentadione < 1% Nhiệt chuyển pha Tg(theo lý thuyết) — 26 °C Durotak ™ 87- 2852 hoa tan trong 2 - propanol 16 ra thích hợp nhất cho việc dinh lên da va hòa tan ketoprofen
Tỳ lệ ketoprofen trong cốt thuốc ở khoảng rừ 10 đến 30 %, từ 15 đến 25 %, từ 18
đến 22 %, từ 20 đến 25 % khối lượng, hay 25 %, hay 20 % khối lượng cốt thuốc (tính trên thành phần khô) Đặc biệt, tốt nhất cho thuốc dán chứa 100 mẹ ketoprofen
trong diện tích khoảng 90 cm” (ứng với khoảng 1,Ì mg/ cm”, bằng khoảng 20 %
khối lượng khô) Thuốc dán cần được đóng gói kín để ketoprofen ở dạng hòa tan, dù
ở nồng độ cao ketoprofen vẫn không kết tính lại trong thời gian từ 6 tháng đến 2 năm Thuốc đán ketoprolen dùng tả được Durotak nêu trên có được quan sát được động trong 1 ngày hay liên ngày 1, 2, 3, 4 5, hay 6 ngày khi thuốc được dán mỗi ngày và thích hợp nhất là khí quan sát suốt thời gian 6 ngày cho thấy: Độ thấm qua da trung bình hay riêng lẻ từ khoảng 8 mự đến khoảng 15 mg/ ngày khi dân 1 lá
thuốc mỗi ngày Tốt nhất là từ 10 dến 13 mp/ ngày Độ thắm này được dott lượng
ketoprofen còn lại trong thuốc đán sau khí gỡ bỏ khỏi lớp da
Về cơ bản, động học thấm qua da bậc 0 khi thuốc dán Ketoprofen được dán lạ
ngày qua 24 48 hay 72 giờ hay lâu hơn
mỗi
hiệu quả trong trị liệu mô kháng viêm ở vị trí lớn hơn 3,5,8, hay t0 mưa dưới bề mặt lớp đa Nông độ ketoprofen trong
huyết tương tăng sau 2, 4, 6 hay 8 ngày liên tiếp dán thuốc khi mỗi ngày thuốc mới
Trang 266 ng/ ml/ ngày (riêng lẽ hay trung bình), Néng dé ketoprofen riêng lẻ hay trung bình y tương đường khoảng 30, 40, 50, 75, 100 hay 120 ng/ml sau
trong máu vượt quá h:
khi mỗi ngày lập lại dán thuốc cho 4, 6, 8 ngày liên tục Điều này có thể đo trang
thái acid quá bão hòa của ketoprofen
Công hức 4: được trình bay & Bang 2.2 cho thầy thành phân thuốc dán ketoprofen chế tạo bằng Durotak 87-2852 Bang 2.2 Công thức thuốc đán ketoprofen chế tạo bằng Durotak 87-2852 Thanh phần công thức 4 THE (%) Durotak 87-2852 PBS lsopropano] 143 Ketoprofen 72
Cach ché tgo: Can 30,83 g Durotak 87-2852 (National Starch & Chemical B.V NL-Zutphen) Thém 2,78 g ketoprofen da hoa tan trong 5.6 g isopropanol vao Lam
đồng nhất bằng cách khuấy trong 1 giờ Sau đó trải ra bằng dao pạt lên lớp silicon
(lop film polyme day 100m 6 phi lớp silicon EL 2000 100u 1-S, Rexam Release
B.V., NL-Apeldoom) khi đó lớp cốt thuấc lỏng sẽ dày 260 pm Sẩy (1 giờ ở 40 °
và 50 phút ở 8Ö °C), cán mông lên lớp vai polyester dệt 2 chiêu (M02/97 white K
Q Braun, D-Wolfstein) Lum ý trảnh dễ vải bị kéo giãn Cắt miếng thuốc dán có kích thước 90 cm”, với khối lượng cốt thudc 55,6 g/m’, chứa 100 mg kefoprofen, có độ dính [N/25mm] là 6,840,6, và lực phân tách [N/25 mi] là 0,137z0.012 Công thức 5: được trình bày ở Bảng 2.3 cho thấy thành phần thuốc dán ketoprofen chế tạo bằng Durotak 387-2251 [34] Bảng 2.3, Công thức thuốc dán ketoprofen chế tạo bằng Durotak 387-2251 Thành phân công thức 5 Tï lệ 09 _- Tu Durotak 387-2251 74,5 Acid oelic a5 Aluminum acetyl acetonat 13,5 Ketoprofen 45
Cách chế tạo: Cân S00g Durotak 387-2251 có 48 % chất tắn (kUk]), thêm vào 58 g
acid oleic va 26 g ketoprofen Khuay dén khi hda tan hoàn toàn Sau đỏ, thêm 90 2
dung dich 4% (kI/kl) aluminum acetyl acetonat, khudy cho dén khi đồng nhất thu
Trang 27được cốt thuốc Cốt thuốc được trải lên lớp silicon, dung môi được loại bỏ bằng,
cách sấy 20 phút ở 50 °C lày của lớp cốt thuốc được tính toán sao cho khi sẩy
khô đạt 80 g/m” Lớp cốt thuốc đã sấy khô được cán lên lớp vải dét polyester có thẻ
mu, cắt theo kích thước quy định
Aluminum acety! acetonat giữ vai trò chất liên kết mạch trong chất dinh acrylate
co gifin theo 2 cl
nhd cation kim loai (ion aluminium) Nbững chất có tính acid và chất hóa dẻo tinh acid cũng tương tác với ion aluminium làm cốt acrylate dính tốt goi la “cold flow": làm ôn định thuốc và không đẻ vết do trên da,
2.1.2.4 Chế tạo thude din ketoprofen bing 2-cthylhexyl acrylate va acid
methacrylic theo phương pháp đừng môi
Polyacrylat được sản xuất bằng trùng hợp hoá acrylic esters, acrylic acid và các
monomer chức năng khác
Thuốc dán ketoprofen co 2-5 lớp dinh ở giữa lớp hmẹ và lép gỡ bỏ
Trong thuốc dán ketoprofen, khi lớp lưng không thắm ẩm được dùng thì những lớp từ lớp lưng đến lớp tiếp xúc với da sẽ gồm những lớp hút 4m cao đến lớp hút ẩm
thấp Ngược lại, nếu lớp lưng thấm ảm tốt (như vải không dệt) thì những lớp từ lớp
lưng đến lớp tiếp xúc với da gồm lớp hút ấm thấp đến lớp hút âm cao Để tăng lượng Âm, thuốc dán ketoprofen được bổ sung 03-39 % khối rong polyvinyl aleohol và trong mỗi lớp chứa 0,1- 40 % khối lượng ketoprofen được trộn với
acrylic đính và chất tăng thắm như propylen monogiycolat [ 18}
Công thức 6: Dùng 2-ethylhexyl acrylate và acid methacryfic để chế tạo thuốc
dán ketoprofen gầm 5 giai đoạn A, I, C, D, E dưới đây :
(A) Chuẩn bị resin dính (1) : Trong bình phản ứng có ngưng tụ hoàn lưu và khuấy, cho vảo 9744 phần 2-cthylhexyl acrylat: 2,5 phần acid methacrylic: 0,1 phan
polyethylen glycol diacrylate; 1.0 phan benzoyl peroxid va 100 phan ethyi acetate
Tưới áp suất nitrogen, phản ứng trùng hợp hóa được hình thành nhờ sự khuấy trộn
Để diều chỉnh độ trùng hợp hóa, 100 phan ethy! acetat được thêm vào hỗn hợp phan ứng dẫn dẫn suốt tiến trinh phản ứng trùng hợp xảy ra trong 9 giờ Độ trùng hợp
hóa là 99.9 % Từ dung địch polyme thu được, ethyl acetate được thêm vào đễ điều
Trang 28chỉnh lượng chất rắn khoáng 40 % khối lượng, Cuối cùng, thu được copolyme etylhexylacrylate, acid methacrylic va polyethyleneglycal dimethacrylate, được dùng như resin dinh (1)
(B) Chuẩn bị resin dính (2): Dưới cùng điều kiện mô tả ở trên, phản ứng trùng hợp
hóa được tiến hành bằng sử dụng ?0 phần 2-ethylhexylacrylate, I0 phần acid acrylic, 1,0 phan benzoyl peroxid (BPO) và 20 phẩn vinyl acetal Độ trùng hợp hóa hơn 99,9 %, Aluminum acetat được thêm vào sản phẩm trùng hợp hóa trung
diễu khuấy 200 vòng/ phút, sau đó thêm ethyl acetat vào để điều chỉnh lượng
chất rắn khoảng 40 % khối lượng Cuối cùng, thu được copolyme
ehtylhexylacrylate, acid methacrylic va polyethyleneglycol dimethacrylate, duge dùng như resin dính (2)
(C) Chuẩn bị cốt đính phía đưới (3): Với resin dinh (1) thu được ở trên, thêm vào
20 % ketoprofen tính thco khối hượng thành phản rắn Hòa tan chúng ở nỗng độ
vượt quá dung dịch bão hòa, Hỗn hợp thu được, đem trải lén mang polyethylene
terephtalate trang silicon Luong hén hợp được điều chỉnh sao cho độ đày lớp trải
sau khí khô đạt 59 um Khả năng hấp thu nước của lớp dính này là 1,9 % trong giới hạn thành phẫn nước
(D) Chuẩn bị cốt dinh phía trên (2): Với resin dinh (1) thu được ở trên, thêm vào
20 % ketoprofen tính theo khối lượng thành phẩn rắn Hòa lan chúng ở nồng độ
vượt quá dung dịch bão hòa Lượng hồn hợp được điều chỉnh sao cho độ dày lớp trải sau khi khô đạt 30 um Khả năng hấp thu nước của lớp đính nảy là 3,6 % trong
giới hạn thành phần nước
(E) Cán móng cốt dinh: Lớp dính phía trên (2) được
in dính lên lớp lưng
polyethylen, rồi lớp dính phía dưới (3) được cán mông chồng lên để tạo lớp thuốc
dính Lớp dính được làm khô bằng én định ở nhiệt độ thường trong 15 phút rồi ớ
90 °C trong 10 phút
2.1.2.5 Ché tạo thuốc dán ketoprofen bằng polyvinylacetat va
Trang 29Thuốc dán ketoprofen (tên thương mại iä Ketotop của Pacifie Pham Co Ltd.) cấu
tao gdm: Vai không dệt, Chất dinh loại cao su polyisobutylen giữ vai trò như chất
lớt được trải lên lớp vải không dệt, Hỗn hợp chất dính gồm acrylic, ketoprofen
(được chdt) va propylene glycol monolaurate (chất tăng thấm) được trải lên lớp lối
Cho nền việc chế tạo thuốc dán ketoprofen không khác
aminosalicylic acid (PSA) [25]
Thuốc dán Ketotop nêu trên cho thdy ketoprofen tin tại như một hỗn hợp với chất ệc chế tạo thuốc dán para- dinh acrylic làm cho sự khuếch tán châm (mặc dầu khả năng hòa tan của
ketoprofen rat tốt) Ngoài ra do lượng phóng thích của ketoprofen khơng thể kiểm
sốt nên lượng thuốc hấp thu không thể én định theo thời gian Hơn nữa, ketoprofen ở dạng bột mịn bay polyme không dính như polyvinyl alcohol được trộn với chất dính acrylic, làm cho lực dính không cao nên việc dán lại thuốc vào da
không dễ Đặc biệt, vì thuốc đán là mỗi trường để chuyển giao thuốc qua da, hiệu quả trị liệu tỷ lệ với điện tích tiếp xúc giữa thuốc đán và da Do đó, nếu điện tích
thuốc dán bị không dính vào da lớn làm tốc độ chuyển giao thuốc giảm và hiệu quả trị liệu giảm đáng kẻ
Cho nên, để cải tiến thuốc dán ketoprofen có lực đính tốt, đuy trì hiệu quả trị liệu
trong thời gian đài, lượng ketoprofen phóng thích ôn dịnh trên đơn vị thời gian, tinh chất phông thích thuốc ban đã
Cấu tạo thuốc đán:
Lớp lưng méng (10 um) la vải không dệt, màng poleste hay polyurethan Mỗi loại
tốt, cần phải nghiên cứu kỹ như đưới đây
có thể hút âm hay không hút âm Tốt hơn nên dùng vải không dệt hút ẩm
Lớp lót (20 nm) để bảo vệ không rò rí ketoprofen và chất tăng thấm trong lớp thuốc
Để sự phóng thích thuốc liên tục, dùng chất dính acrylic héa tan trong cthyl acctatc
hờ dó thuốc có thể khuếch tán ngược làm cho nồng độ cửa thuốc và sự khuếch tân của thuốc có thể được kiểm soát Để làm tăng phóng thích thuốc ban đầu, dùng,
chất dính loại cao su Chất dinh cao su được làm bằng cách thêm chất cắt mạch loại
terpen và chất chống oxi hóa vào cao su Trong trường hợp này, khuếch tán ngược
Trang 30
silicon hay mang polyeste rồi làm khô Độ dày thích hợp của lớp lót tir 20-50 um, và lớp lót được xem như lớp đính giữa lớp kmg 10 và lớp thuốc 30
Lớp thuốc (30 ium) Để hàm lượng thuốc tối da và hiệu quả phóng thích tối da, lớp thuốc là hỗn hợp khung matrix của polyme tan trong nước không đính và polymer không tan trong nước,
Với polyme tan trong nước của khung matrix, có thể chọn lựa từ nhóm polyvinylacetate (PVA), poly(actylic acid), poly(acryl amid), poly (N-vinyl
pynolidon), chiủn, chitosan, cellulose và muối của nó nhưng thích hợp nhất là
PVA Voi polymer không tan trong nước thì chọn nhóm chất dính acryHe, ethylvinylacetat (EVA) va cao su latex tổng hợp Các nghiên cứu hiện nay, dùng hỗn hợp polyme tan trong nước và polymer không tan trong nước như hỗn hợp PVA và EVA hay/ và cao su latex tổng hợp, thích hợp nhất là SBR (styrene- butadien rubber)
“Trường hợp dùng, chất dính aerylic, tỷ lệ hỗn hợp cúa PVA va thành phần rắn của
chất đính acrylic là 19:90 - 90:10 (kIKl) và tốt là 30:50 - 75:25 (kUk) Lượng
hỗn hợp PVA và chất dinh acrylic từ 5-95 % khối hượng trong dung dịch thuốc
lệ hỗn hợp của PVA thành phần rắn của EVA là 10:90 -
90:10 (k1/k), và tốt nhất 30:70-70:30 (kI/kl) Lượng hỗn hợp PVA và EVA từ 10 -
Trường hợp dùng EVA,
80 % khối lượng trong dung địch thuốc
Hơn nữa, trường hợp dùng cao su lafex tổng hợp, tỷ lệ hỗn hợp của PVA và thành phân rắn của chất dinh cao su latex tổng hợp là 10:90 - 90:10 (kl/&l) và tốt nhất
25:75 - 75:25 (KURI) Lượng hỗn hợp PVA va cao su latex tng hop tir 10-80 % khối lượng trong dung dịch thuốc
Trường hợp dùng, EVA và cao su latex tống hợp, tỷ lệ bỗn hợp của PVA, EVA va cao su latex tng hop is 10-90:10 - 90:1-50 (kVKI) Lượng hỗn hợp PVA, EVA và cao su latex tổng hợp là 10-80 % khối lượng trong dung dịch thuốc Khi đó, BVA
có lượng ethyÏen từ 1-99 % khối lượng, thích hợp nhất từ 10-50 % khối lượng
được dùng Ngoài ra, dung địch hòa tan ketoprofen được đùng từ 10-90 % khối
lượng vá thích hợp nhất từ 50-70 % khối lượng trên tổng khối lượng lớp thuốc
Trang 31Khung matrix hỗn hợp của polyme tan trong nước, polyme không tan trong nước và
dung dich ketoprofen (duge chế tạo bằng hỏa tan trong chất tăng thấm) được trải lệ chất tăng thấm va ketoprofen
tên giấy tráng siiicon hay màng polyeste Khi đó tỷ
14 100: 1-50 (ki/kl), Độ dày cốt thuốc sau khi làm khô thích hợp nhất từ 30-50 nm
Lớp định (40 pm) da, thì thời gian tiễ
khó khăn hơn Nếu độ dây ở mức 5 um hay kém hơn làm lực dính vào da giảm (dủ
lop dinh được làm dày hơn 40 um dé tang lực đỉnh vào
ăn để phóng thích thuốc sỡ kéo dai hon, sự phóng thích thuốc
„ nhưng thuốc đán có khả năng bị rơi ra khi người dùng vận
động) Do đó , để thuốc đán dính vào da tốt và sự phóng thích thuốc Ôn định, độ
dày nên từ 5 -40 um, tốt nhất từ 10 — 20 um Lớp dinh lên da 40, là hỗn hợp của
chất dính acrylic và chất tăng thấm (dạng muối hữu cơ giữ vai trò chất én định hỗn
rằng ban đầu dính
dịch) Lượng chất dính từ 0,005 — 50 % khối lượng lớp thuốc Trường hợp dùng,
muối hữu cơ, lượng dùng từ 0.05 - 0,5 % khối lượng, chất âm thoái hơi từ da hòa tan muối để cưng cấp sự én định trong cấu trúc polyme của lớp dính nhờ đó không
làm giảm lực dính vào da
ng thời, làm cho một lượng ổn định thuốc có thể phóng thích suốt thời gian đùng thuốc Với chất dn định hỗn dịch, người ta dùng oleyl alcohol, sorbitan monooleat, poly(ethylene glycol), glyccrin, pyrrolidon, N- methyl pyrrolidon, dimethyl formamid, dimethyl sulfoxid or diethyl toluamid
lượng lớp dính vào đã để tăng khả năng hỏa tan thuốc và duy trì phóng thích đều đạn suốt thời gian dán mà không,
làm giảm lực đỉnh Các công thức sân xuất được mô tả chỉ tiết ỏ các thí dụ dưới
Lượng thích hợp của chất én dinh tr 3-10 %
đây:
Công thức 7: cô tác dụng kéo đài, chế tạo thuốc đán Ketotop | tir PVA va EVA, gồm 3 lớp: lớp lót, lớp chứa ketoprofen, lớp dinh vào đa
A Lép lát: Hòa tan chất dính với 55 % thành phần rắn trorg ethyl acelat (tên
thương mại: ST-96, sản xuất bởi Suttong Co L.td.), Trải lên giấy tráng silicon, lâm
khô ở 80 °C trong 90 giấy Độ dày lớp trải sau khi khô là 40 um, Sau dé, chuyển qua lớp vải không đệt hút Am được để thành lớp lat (a)
Trang 32B Lép chira ketoprofen: Trộn và khuấy đều 1 gam PVA có độ trùng hợp 50 với 4
& nước để thu được dung địch 20 % trang nước (ở lúc này, nễu dủng PVA có độ trùng hợp 1500, thu được đung địch tối da là 7 % trong nước)
Trên đẳng nhất 4.71 g dung dich PVA với 1,57 g cốt dính hỗn địch acrylie có 55% thành phần rắn của chat dinh acrylic ST-96 (san xuất bởi Suftong Co., Ltd.) được(2)
Trộn 0,3g bột ketoprofen với 0,45 g oleyl alcohol rồi khuấy đều để hòa tan được
(3) Sản phẩm thu được (2) và (3) được trộn với 1,65 2 sorbitan moncoleat va
khuấy đều trong 10 phút để thu được đung dịch thuốc Dung địch này được trải lên
lớp giấy tráng silicon Độ đây lớp trải là 5Ô km Lớp thuốc này được cán lên lớp lót
(a) nêu trên bằng một trục cán để hinh thành cốt thuốc chứa ketoprofen (4)
C Lớp dính vào da: Hòa tan 0,9 g muối mật trong 7,5 g ethyl acetat Dung dich thu
được đem trộn với 30 mg chất đính acrylic ST-96 (sản xuất bởi Sutong Co Ltd.)
Tiỗn hợp thu được đem trải lên giấy tráng silicon và làm khô Độ đảy lớp dịnh là 30 pm (5) Lớp (5) được trải lên lớp thuốc (4) bằng trục cán để hình thành thuốc dán,
Một số patent công bố kỹ thuật chế tạo thuốc đán ketoprofen được tóm tắt ở Bảng,
24
Trang 33Bang 2.4 Các patent của Hoa Kỳ công bố vẻ thuốc dán chứa ketoprofen “TUS 6676962 | US 20050118247 | U.S 5478567 US 6190690 — ‡ 4 Ham lượng| 360 pig/ om Ti pee | 430 pg/om 429 kạ/ cm” ketoprofen 7 \ % hàm lượng 45 20 3 3 ketoprofen ˆ Chất dính Dưrotak Durctak Styrene/ isoprene/ | S¥-96(acrylic) ˆ 387-2251 87-2852 styrene - PVA 500
i Polyisoprene | ST-96-E (acrylic)
Chữ tang | axit oleic Fmenthol | Oleylalcohol; mudi thám mật; Sorbitan ~ moncoleat, Terpen — —— \ Sly 30°C trong | 1 gi8 540°C va aindng | 70°C trong 6 phat; 20 phút, 50 phút ở 80%C | 120°C — 160°C | 80°C trong | phi i ” “C trong 5 phút
Lophing | Väikhôngdệt| Vài không dệt | ‘Polyethylen Vai khong dệt
polyeste polyeste —! terephtalat (PET; polyeste
150 g/m? 4 Polybutyren | ¡ terephtalat (PBT)
Lép “sối| mộtớpcốt | mộilớpcốt moc lép 06 thude | 1 Lap fot: 40 um
thuốc thuốc thuốc +2 Lop ketoprofen:
80 gf m? s6gim? | 36 um - 50 um
| 3, Lép dinh vào da:
1 10 ym -30 jam
‘D6 day (um) 80 56 | 30 -90 86 - 120 2.1.3 CHAT TANG THAM DUNG TRONG THUỐC DÁN KETOPROFEN
Chất tăng thấm tốt nhất cho ketoprofen là chất có thể hoà tan ketoprofen Có thể
dùng các chất tăng thấm như acid béo alcohol, propylene glycol monolaurate
sobilan monooleai, polythylene glycol) glycerin, pyrrolidone, N-methy!
pyrrolidone, dimethyl formamid, dimethyl sulfoxid hay diethyl toluamid [26] Khi
đó 1 g chất tăng thám có thế hòa tan 1 g ketoprofen trong 15 phút Với acid béo alcohol co một chọn lựa là oley] alcohol và dẫn xuất Lỗn hợp của oleyl alcohol và
Trang 34khối lượng trong dung dịch thuốc, thích hợp nhất là 10-20 % Các terpen và dioleyphosphatidylcholine cũng được chứng minh làm tăng độ thắm ketoprofen qua
da qua nội dung trình bây dưới đây
2.1.3.1 Chất tăng thắm terpen và ảnh hưởng trên lipid lớp sừng " NFA wee 2858J8, ” a Ị ' | 0.18% | "` More sare ` - Tả được | arenes ! asaee NFA va | be uN —~ 1,8-Cineol Ỷ “Mare | NFA và ị ae 1-Menthol | dace 20 4a so 80 s00
Krsue Nhiệt độ CC) se V3 TA rebum
Trang 35Menthol được dùng làm chất tăng thấm cho keloprofen với ti lệ thay đổi trong các
công thức chế tạo thuốc đán ketoprofen theo phương pháp nóng chày bằng
copolyme styrene/isoprene/styrene
Qua phân tích kết quả đo nhiệt quét vi sai (DSC) cho thdy [29] Lipid lớp sừng
(stratum corneum lipids } g6m sap acid béo không hydroxy (NFA- nonhydroxyL
fatty acid ceramid) va sáp acid béo hydroxy (HFA-hydroayl fatty acid ceramid) NEA có 3 đình thu nhiệt ở 50,19 °C; 58,64 "C; 69,60 °C HFA có 2 đình thu nhiệt ở 40,96°C va 62,21 °C, Giàn đỗ DSC thể hiện tương tác của NEA; HFA; 1,8 — cineol
và Lmenthol ở Hình 2.1 và Hình 2.2 cho thấy NEA và HFA kết hợp với cineol lần
lượt có định thu nhiệt ở 44,37 %C và 48,01 °C NFA và HFA kết hợp với menthol lan lượt có đỉnh thu nhiệt ở 44,6 °C và 48,86 °C, Nhu vay các đỉnh thu nhiệt của lipid lớp sừng dịch chuyển khí thêm 1,8-cineol hay l - menthol chứng tỏ có sự tương tác giữa terpen va lipid lớp sừng tại nhóm đầu của lớp lipid kép, khiến cho lớp lipid kép bao phủ bị phá vỡ và tách rời ra (lâm thay đổi trạng thái lớp sừng) tạo điều kiện cho được chất ketoprofen thắm qua da
Qua phân tích các giản đồ ở Hình 2.3 cho thá
đối ờ nhóm CH; của lipid lớp sừng không có fernen tăng theo nhiệt độ Ấn số dao động đối xứng và bất
Ở nhiệt độ 44 °C, tần số đạo động dich chuyển khoảng 2 cm” chứng lỏ có sự
chuyển pha từ rắn sang iéng (trạng thái đối song — orthorhomnbic sang trạng thải lục
giác — hexagonal) trên chuỗi ankyÌ của lipid_ Khi thêm terpen vào lipid lớp sừng, sự
di chuyển vạch đao động đối xứng và bắt đối xảy ra ở nhiệt độ sinh lý Khi cho 1,8-
cineol vào lipid lớp sừng, ở nhiệt độ 26 °C tần số dao động dịch chuyển từ 2848,L
cm” đến 2849,1 cm” (khoảng 1 em) ở Hình 2.3Á vả bất đối xửng dịch chuyển từ
29147 cm” đến 2916,6 cm” ở Hình 2.3B Tương tự, l - menthol lam tần số đao
Trang 36tir pha rin sang pha long O Hinh 2.3A và Hình 2.3B cho thấy 1,8-cineol không làm thay đổi hình dạng đường biểu diễn tần số dao động thco nhiệt độ nhưng giám nhiệt
chuyển pha tấn số đao động đàn hồi đối xứng và bắt đối khoảng 2 — 8 °C ^ 8 2884 + 2853 = 2852 4 = — std T § mmỈ š 3 MB 5 wo 5 i £ a tu) eo 2847 xố xố er) ` 2 7g 8B Nhiệt độ (°C) Nhiệt 46 (°C) c D 2854 ¬ 826 2853 4 2824 2855 Ý a $ § 2851 5, - Ss a 5 „2 2920 2 2807 § T mại ặ m9 TT mái C716 2# ®2———————— 281% 1 0 sọ 3Ạ
Hình 2.3 Giãn để DSC thể hiện tương tác của NEA- Cineol- Menthol
Tương tự, ở Hình 2.3C và Hình 23D, Lmenthol không làm thay đổi hình dạng,
sigma đường biểu diễn tần số dao động theo nhiệt độ của lipic — lớp sửng nhưng giảm nhiệt chuyển pha tần số đao động đàn hội đối xứng và bất đối xứng khoảng 4
— 8 "C Những kết quá này phủ hợp với kết quả nghiên cứu từ DSC, tcrpen làm
giảm nhiệt chuyến pha của lipid - lop sung,
Trang 37g J- Menthol Độ hấp thụ 1800 4700 1800 Số sóng (em ")
Hình 2.4 Terpen anh hudng dai tin số amid carbonl của Jipid lớp sừng ở 32 °C
Qua phân tích giản đồ ở Hình 2.4, phể IR của lipid - lớp sừng không chứa terpen
{chứng) ở nhiệt độ thấp cho thấy : Tần số đao động C=O cua nhóm amid (của lipid -
lớp sừng) ở 1643,6 cm”; 1626,3 em”; 1611,3 cm”, Tần số dao động thấp hơn ở
vùng không liên kết hydro của amid-carbonyl là 1652 cm” Cường độ dao động
Khác nhau ở 3 định trong vùng amid-carbony phân ảnh mật độ liên kết hydro, sự
phân cực với môi trường và/ hoặc độ mạnh hoặc mức độ tương tác liên kết kết
hydro Khi nhiệt độ tăng, cường độ dao động vùng amid-carbonyl hẹp lại do bị phá
hủy chuỗi liên kết hydro Khi kết hợp 1,8-cineol hay l-menthol với lipid lớp sửng Các đỉnh dao động trong đãi tần số (frequency band) amid - carbonyl hợp đỉnh có
tần số thấp hơn vùng không liên kết hydro amid-carbony do phá huỷ chuỗi liên kết hydro bền vững liên phân tử amid của lipid Tân số dao động dãi amid-carbonyl giảm với sự hiện điện terpen do tạo liên kết hydro yếu giữa lipid va terpen
Mức độ hydrat hoá trong sự kết hợp giữa terpen và lipd-lớp sừng tăng ở vùng 3300 cm”, Sự phá vỡ liên kết hydro liên phân tử dẫn đến hydrat hoá dầu phân cue lipid và hình (hành các kênh phần cực mới Như vậy, terpen chứa oxy tạo liên kết hydro với phân tử lpid lớp sừng và phá vỡ chuỗi liên kết trong/ liên tế bào của Hpid - lớp
sửng làm yếu tính kháng thấm của da, nhờ đó ketoprofen dé thim qua da khí keloprofen và terpen được phối hợp trong thảnh phần công thức,
Một nghiên cứu (30] về tính thấm của thuốc đán ketoprofen với tỷ lệ 2 1e và 5 %
Trang 38chat tang thdm: isopropy! myristate (PM), limonene, menthol va khéng chat ung
thấm cho thấy, terpen có khả năng tăng thấm cao hơn so với IPM Công thức với 5
% menthol có hiệu quả tăng thắm qua da tốt nhất, kế đến là 5 % limonene, 2 %
limonene va 2 % menthol, Trong kbi d6, IPM anh hướng chủ yếu đến lớp biểu bì
Sự kết hợp IPM với một chất tăng thắm khác như isopropyl aicohol, ethanol va
propylene glycol có tác dụng déng vận tăng thấm nhưng không gây hiệu quả tăng thdm 161 cho ketoprofen
2.1.3.2 Chất tăng thấm dioleyphosphatidylcholine
Trên giản đồ D5C trinh bày ở Hình 2.5, ketoprofen có đỉnh thu nhiệt ở 96,1 °C và enthalpy là -24,38 l/ g Dioleyphosphatidylcholine (DOPC) có đỉnh thu nhiệt ở - 5,3 °C va enthalpy là -37,62 I/ g Phức DOPC/ ketoprofen có đính thu nhiệt ở 76,5 °C va enthalpy la -2,932 J/ g Nhu vay DOPC và ketoprofen có sự tương lác với nhau làm nhiệt chuyển pha và enthalpy giảm trong phức hợp kctoprofen-DOPC và
làm thay đổi độ tan keloprofen trong lipid da và tính kháng thắm Cho nên độ thấm ketoprofen từ phức hợp ketoprofen-DOPC qua da tai heo cô lập tăng gắp 2,19 lần so
với chứng (ketoprofen trong dẫu parañn) DOPC cũng được dùng lảm chất tăng
thấm qua da cho ketoprofn nhĩ terpen Nhưng menthol thường được dùng phối
hợp với ketoprofèn vì menthol ngoài vai trò chất tăng thấm còn làm lăng tác dụng, giảm dau của ketoprofen [22]
Tưng pentane ow AM 340 340
Nhiệt độ (°C}
Hình 2.5 Giản đồ DSC của ketoprofen, DOPC và phức hop ketoprofen-DOPC
Trang 392.1.3.3, Chit ting thdm oleyl aleohol va sorbitan monooleat
Kỹ thuật chế tạo thudc din ketoprofen bing PVA va EVA nêu ở phản 2.1.2.5, Cho
kết quả định lượng ketoprofen trong các công thức đạt yêu cẩu (30 + 3) mg/ 70 om’,
tương đương Ketotop Về độ đính: dạt độ dinh 195- 230 g/em, so với độ dính của
Ketotop là 170 g/cm Chất tăng độ thấm oleyl aleohol và sorbitan monooleat
dùng trong các công thức cho kết quả được công bỗ trong US.Patent 6190690
cho thấy độ thấm ở giờ thứ 1: ar 0,32 - 0,91 %, giờ thứ 5 từ 11,61 - 43,93 %, giờ
thứ 12 từ 28,82 dén 89,1 %, trong khi độ thắm của Ketotop 1a 0,80; 13,38 va 38,56
#% ở các giờ 13 và 5 tương ứng
2.1.3.4 Ảnh hưởng tăng thấm do nồng độ ketoprofen cao hơn trong thuốc đán Nghiên cứu #viro về độ thấm ketoprofen qua da cô lập của chuột không lông bing
tể bảo khuếch tán Keshary-Chien ở 37 °% cho thấy thuốc đán Ketotop-30 (chữa 30
mg ketoprofen/ 70 cm? ) và thuốc đán Ketotop-60 (chứa 60 mg ketoprofen/ 70 cmẺ )
cỏ lượng ketoprofen thấm trong 24 giờ lần lượt là 337,94 pg/em” và 703,40
ug/cmẺ, với tốc độ thắm lần lượt là 13,92 ngícm”/ giờ và 29,95 hg/em”/giờ Thời
gian trễ không khác nhau có ý nghĩa giữa hai thuốc [2]
Nghiên cứu trên chuột duc séng Sprague-Dawley (230-250 g) cho thấy nông độ
ketoprofen trong máu của nhóm chuột đản Ketotop-60 và Ketop-30 trong thời gian 24 giờ có giá trị AUCzs, lẩn lượt là 260,92 ng.giờ/ml và 110,34 ng.giờánl Cza, của Ketotop-60 và Ketop-30 có giá mj lần lượt là 25 (+5.12) ngíml và 9,01(44.89) g/ml Tra ca Ketotop-60 va Ketop-30 c6 giá trị lần lượt là 3,0 giờ và 2,5 giờ (sự khác biệt này không có ý nghĩa) Như vậy, thuốc dán có nông độ ketoprofen cao hơn sẽ có độ thấm qua da lớn hon
Dạng ester ảnh hướng tăng thấm ketoprofen qua đa
Nghiên cứu độ thấm của ketoprofen ester qua lớp sừng da người cô lập trong 84 giờ
cho thấy: ketoprofen mety] cster có độ thẩm (112,8 ug/cm?) cao hon ketoprofen ety! ester (64,5 ng/em” ) và ketoprofen isopropyl cster (40.5 ig/cm?) Điều này chứng tỏ
độ thấm ketoprofen cster của phụ thuộc vào sự phân cực của phân tử và/ hoặc kích
thước của nhóm estcr gắn vào: meftyl > etyl> isopropyÌ
Trang 40Nghiên cứu còn cho thấy sau 12 giờ, thuốc đán ketoprofen metyÌ cster vẫn phỏng
thich ketoprofen (phd: hgp cho đạng thuốc phóng thích kéo đà), trong khi
Ketoprofen etyl ester và ketoprofen isopropyl ester có dâu hiệu hạ tốc độ thấm qua
da xuống rõ, Sự giảm thẩm qua da sau 12 giờ có thể do phân từ đã quay trở lại dang
ketoprofen acid và dạng acid tự do kết tỉnh trong khung xốp đã gây cản trở sự hấp thu thuốc qua da [23]
2.1.3.6 Anh hưởng tăng thấm ketoprofen do yếu tổ phóng thích hydroxide
Thuốc dan ketoprofen duge ché tao ding NaOH làm tăng thấm, sao cho pH ở bẻ mặt da tiếp xúc với thuốc đán ở mức 8,5 -11,5 (nhưng không có nghủa là thành
phản dược chất và cốt thuốc ở pH_8,3- 11,5) Lung ketoprofen thdm qua da sau 24 giờ tăng cao khi pH = 10 ở nơi tiếp xúc với da so với mẫu chứng không có NaOl1
trong công thức|15] Yếu tố phóng thích hydroxide (hyđroxide-releasing agents)
được nghiên cứu sử dụng tối ưu để tốc độ thấm ketoprofen qua đa tốt nhất nhưng
gây tổn hại mô hay kích ứng da ít nhất Do ketoprofen là một acid tự do, nỗng độ
của NaOH trong hệ thống sau khi phản ứng thì lệ thuộc hoàn toàn vào lượng
ketoprofen thêm vào Lượng NaOH còn lại sau khi phản ứng là
Lượng NaOH thừa = Tổng lượng NaOH - Lượng NaOH dùng trung héa ketoprofen
1.1.4 DƯỢC ĐỘNG HỌC CÚA THUỐC DÁN KETOPROFEN
2.1.4.1 Độ thấm ketoprofen qua da của thuốc đán ketoprofen
Thuốc dán Ketotop (chứa 30 mg ketoprofen/ 70 cm”) có độ thắm qua da người tình ngụ)
khoảng 6 mẹ ¿ ngày và đạt nồng độ cao nhất trong máu sau 14 giờ hấp thu
lần đầu và khi hấp thu suốt những ngày kế tiếp Như vậy dạng thuốc dán có tu điểm
hơn so với ProfenidĐ gel 2,5 % (chứa 25 mg ketoprofer/ gram gel) sản xuất bởi Aventis Pharma (Pháp) có nhược điểm như tương dương sinh học thấp, có sự giảm
nông độ trong máu và chuyển hóa nhanh, có phản ứng phụ nhạy với ánh sáng [14]
Thuốc đán Ketotop được nghiên cứu độ hấp thu ketoprofen trong dịch hoạt dịch,
mô liên khớp và huyết tương sau khi dán tại chỗ trong 5 ngày trên 30 bệnh nhân
đau khớp gối, Kết quả nông độ ketoprofen thấy trong mô khác nhau sau 5 ngày dán