ỦY BAN NHÂN DÂN VIỆN HÀN LÂM KH & CN VIỆT NAM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CHƯƠNG TRÌNH VẬT LIỆU MỚI VÀ CÔNG NGHỆ DƯỢC BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM[.]
ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN HÀN LÂM KH & CN VIỆT NAM VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG CHƯƠNG TRÌNH VẬT LIỆU MỚI VÀ CƠNG NGHỆ DƯỢC BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Đề tài NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ LIPOSOME PACLITAXEL TỪ NGUỒN LIPID ĐẬU NÀNH Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng Chủ nhiệm nhiệm vụ: TS Nguyễn Đại Hải Thành phố Hồ Chí Minh - 2018 ỦY BAN NHÂN DÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆN HÀN LÂM KH & CN VIỆT NAM VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG CHƯƠNG TRÌNH VẬT LIỆU MỚI VÀ CƠNG NGHỆ DƯỢC BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ Đề tài NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ LIPOSOME PACLITAXEL TỪ NGUỒN LIPID ĐẬU NÀNH Chủ nhiệm đề tài (Ký tên) Cơ quan chủ trì (Ký tên/đóng dấu xác nhận) Thành phố Hồ Chí Minh - 2018 ii Mẫu Báo cáo thống kê (trang Báo cáo tổng hợp kết nhiệm vụ) VIỆN KHOA HỌC VẬT LIỆU ỨNG DỤNG CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2018 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KH&CN I THÔNG TIN CHUNG Tên nhiệm vụ: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ LIPOSOME PACLITAXEL TỪ NGUỒN LIPID ĐẬU NÀNH Thuộc: Chương trình vật liệu công nghệ dược Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: Nguyễn Đại Hải Ngày, tháng, năm sinh: 05/11/1984………Nam/ Nữ: Nam………………………… Học hàm, học vị: Tiến sỹ…………………………………………………………… Chức danh khoa học:…………………… Chức vụ: Trưởng phòng Vật liệu Y sinh Điện thoại: Tổ chức: 084-028-3838919992 ……… Mobile: 0939866778………… Fax: 084-028-3838919992 ……………… Email: nguyendaihai0511@gmail.com Tên tổ chức công tác: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng…………………… Địa tổ chức: 01A TL29, Thạnh Lộc, Quận 12, Tp HCM……………………… Địa nhà riêng: 285/5 Lê Văn Quới, Bình Trị Đơng, Quận Bình Tân, Tp HCM Tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng………………… Điện thoại: Tổ chức: 084-028-3838919992 ……… Fax: 084-028-3838919992 … E-mail: vanthu@iams.vast.vn Website: https://iams.vast.vn Địa chỉ: 01A TL29, Thạnh Lộc, Quận 12, Tp HCM……………………………… Họ tên thủ trưởng tổ chức: Nguyễn Cửu Khoa………………………………… Số tài khoản: 3713.0.1056841.00000……………………………………………… Kho bạc: Kho bạc nhà nước Quận 1, Tp Hồ Chí Minh…………………………… Tên quan chủ quản đề tài: Viện Khoa học Vật liệu Ứng dụng………………… iii II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng 07 năm 2016 đến tháng 07 năm 2018 - Thực tế thực hiện: từ tháng 07 năm 2016 đến tháng 07 năm 2018 - Được gia hạn (nếu có): Khơng Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: 920 tr.đ, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học: 920 tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: tr.đ b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Số TT Theo kế hoạch Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 7/2016 460 9/2017 368 9/2018 92 Thực tế đạt Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) 7/2016 460 9/2017 368 Ghi (Số đề nghị tốn) c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đối với đề tài: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Nội dung khoản chi Trả công lao động (khoa học, phổ thông) Nguyên, vật liệu, lượng Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác Tổng cộng Theo kế hoạch Tổng NSKH 358,340 Thực tế đạt Nguồn khác Tổng NSKH 358,340 358,340 358,340 487,110 487,110 487,110 487,110 74,550 920,000 74,550 920,000 74,550 920,000 74,550 920,000 Nguồn khác - Lý thay đổi (nếu có): Đối với dự án: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Nội dung khoản chi Theo kế hoạch Tổng NSKH Thiết bị, máy móc iv Nguồn khác Thực tế đạt Tổng NSKH Nguồn khác mua Nhà xưởng xây dựng mới, cải tạo Kinh phí hỗ trợ cơng nghệ Chi phí lao động Ngun vật liệu, lượng Thuê thiết bị, nhà xưởng Khác Tổng cộng - Lý thay đổi (nếu có): Các văn hành q trình thực đề tài/dự án: (Liệt kê định, văn quan quản lý từ công đoạn xét duyệt, phê duyệt kinh phí, hợp đồng, điều chỉnh (thời gian, nội dung, kinh phí thực có); văn tổ chức chủ trì nhiệm vụ (đơn, kiến nghị điều chỉnh có) Số TT Số, thời gian ban hành văn Văn Cơ quan quản lý Số 868/QĐ-SKHCN ngày 16 tháng 10 năm 2015 Số 457/QĐ-SKHCN ngày 13 tháng năm 2016 Số 69/2016/HĐSKHCN ngày 18 tháng năm 2016 Số 2758/SKHCNKHTC ngày 07 tháng 12 năm 2016 Số 801/SKHCNQLKH ngày 13 tháng năm 2018 Văn tổ chức chủ trì Số: 66/KHVLƯD, ngày 07 tháng 06 năm 2018 Tên văn Quyết định thành lập Hội đồng xét duyệt đề tài nghiên cứu khoa học Quyết định phê duyệt đề tài nghiên cứu khoa học phát triển công nghệ Hợp đồng thực nhiệm vụ nghiên cứu khoa học công nghệ V/V hướng dẫn sử dụng kinh phí thực nhiệm vụ khoa học cơng nghệ Cơng văn nhắc nhở V/v tốn kinh phí nộp báo cáo nghiệm thu V/v Đề nghị đánh giá, nghiệm thu nhiệm vụ KH&CN cấp Thành phố v Ghi Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức đăng ký theo Thuyết minh Nội dung tham gia chủ yếu Tên tổ chức tham gia thực Sản phẩm chủ yếu đạt Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, không 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Tên cá nhân đăng ký theo Thuyết minh Tên cá nhân tham gia thực Nội dung tham gia Sản phẩm chủ yếu đạt Nguyễn Đại Hải Nguyễn Đại Hải Chủ nhiệm đề tài, tổng hợp, khảo sát, định hướng, đánh giá kết viết báo cáo kết Quy trình bào chế hệ liposomepaclitaxel Nguyễn Cửu Khoa Nguyễn Cửu Khoa Đánh giá độ ổn định hệ liposome nang hóa thuốc Nâng cấp quy trình tổng hợp hệ liposome nang hóa thuốc quy mô 100g/lô Trần Ngọc Quyển Trần Ngọc Quyển Đánh giá phân bố thuốc mô Đánh giá tính an tồn thử nghiệm động vật Trần Lê Bảo Hà Lê Ngọc Thùy Trang Kiểm tra độc tính tế bào vật liệu mức độ in vitro, đánh giá hoạt tính ức chế tế bào ung thư Đánh giá tính an tồn thử nghiệm động vật Trần Tường Vi Trần Tường Vi Thư kí khoa học, nghiên cứu khảo sát phương pháp tạo liposome Nghiên cứu khảo sát phương pháp tạo liposome, Viết báo cáo Phạm Nguyên Đông Yên Khảo sát đánh giá cấu trúc hệ nano liposome tạo thành Quy trình bào chế hệ mang thuốc liposome paclitaxcel quy Phạm Nguyên Đông Yên vi Ghi chú* mơ phịng thí nghiệm Nguyễn Thị Thịnh Nguyễn Thị Thịnh Nghiên cứu tính chất hóa lý, thiết lập công thức thuốc ổn định nguyên liệu Đưa tiêu chuẩn sở, định lượng hệ liposome nang hóa thuốc Hồng Ngọc Anh Hồng Ngọc Anh Khảo sát đánh giá cấu trúc hệ nano liposome tạo thành Đánh giá cấu trúc hệ nano liposome Võ Nguyễn Đăng Khoa Võ Nguyễn Đăng Khoa Nghiên cứu tính chất hóa lý, thiết lập cơng thức thuốc ổn định nguyên liệu, hiệu chỉnh yếu tố kỹ thuật nhằm nâng cấp quy trình tổng hợp hệ liposome nang hóa thuốc quy mơ 100g/lơ Nâng cấp quy trình tổng hợp hệ liposome nang hóa thuốc quy mơ 100g/lơ 10 Nguyễn Thành Ln Phạm Hịa Sơn Quy trình bào chế hệ mang thuốc liposome paclitaxcel quy mơ phịng thí nghiệm Quy trình bào chế hệ mang thuốc liposome paclitaxcel quy mơ phịng thí nghiệm - Lý thay đổi ( có): Thay đổi Trần Lê Bảo Hà qua Lê Ngọc Thùy Trang nơi thực khơng có dịng tế bào cần đo Thay đổi Nguyễn Thành Luân qua Phạm Hòa Sơn Nguyễn Thành Ln chuyển cơng tác Tình hình hợp tác quốc tế: Số TT Theo kế hoạch (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đồn, số lượng người tham gia ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Theo kế hoạch Số (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa TT điểm ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm ) vii Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tóm tắt nội dung, công việc chủ yếu: (Nêu mục 15 thuyết minh, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngoài) Thời gian (Bắt đầu, kết thúc - tháng … năm) Theo kế Thực tế hoạch đạt 7/20167/20168/2016 8/2016 Số TT Các nội dung, công việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Nội dung 1: Viết thuyết minh đề tài Nội dung 2: Nghiên cứu tính chất hóa lý, thiết lập cơng thức thuốc ổn định nguyên liệu đầu vào 7/2016 – 10/2016 7/2016 – 10/2016 Nội dung 3: Quy trình bào chế hệ mang thuốc liposome mang paclitaxel quy mô g/lô 9/2016 5/2017 9/2016 5/2017 Nội dung 4: Nâng cấp quy trình tổng hợp hệ nano liposome sử dụng lipid có nguồn gốc từ đậu nành quy mơ 100g/lơ 2/2017 – 12/2017 2/2017 – 12/2017 Nội dung 5: Dự kiến xây dựng tiêu chuẩn sở kiểm nghiệm hệ phân tán nano 3/2017 – 1/2018 3/2017 – 1/2018 Nội dung 6: Khảo sát đánh giá tính an toàn thử nghiệm động vật 9/2017 – 5/2018 10/2017 – 6/2018 viii Người, quan thực Nguyễn Đại Hải Trần Tường Vi, Viện KHVLƯD Nguyễn Đại Hải Trần Tường Vi, Võ Nguyễn Đăng Khoa, Nguyễn Thị Thịnh, Phạm Hòa Sơn, Trần Nguyễn Diễm Hương Viện KHVLƯD Nguyễn Đại Hải, Trần Tường Vi, Phạm Hòa Sơn, Phạm Ngun Đơng n, Hồng Ngọc Anh, Nguyễn Thị Ngọc Trăm, Phan Ngọc Uyên Thi, Viện KHVLƯD Nguyễn Đại Hải Trần Tường Vi, Võ Nguyễn Đăng Khoa, Nguyễn Thị Thịnh, Phạm Ngun Đơng n, Hồng Ngọc Anh Châu Nguyễn Trầm n, Viện KHVLƯD Nguyễn Đại Hải Trần Tường Vi, Nguyễn Cửu Khoa, Nguyễn Thị Thịnh, Nguyễn Thị Ngọc Trăm , Viện KHVLƯD Nguyễn Đại Hải Trần Tường Vi, Phạm Hòa Sơn, Lê Ngọc Thùy Trang, Trần Ngọc Nội dung 7: Viết báo cáo tổng kết nghiệm thu 5/2018 – 7/2018 5/2018 – 7/2018 Quyển, Hoàng Ngọc Anh, Đỗ Phương Đan, Viện KHVLƯD Nguyễn Đại Hải Trần Tường Vi, Nguyễn Anh Khoa, Viện KHVLƯD - Lý thay đổi (nếu có): Tên nội dung “Xây dựng tiêu chuẩn sở kiểm nghiệm hệ phân tán nano” thay đổi thành “Dự kiến xây dựng tiêu chuẩn sở kiểm nghiệm hệ phân tán nano” theo góp ý chỉnh sửa hội đồng nghiệm thu đề tài III SẢN PHẨM KH&CN CỦA NHIỆM VỤ Sản phẩm KH&CN tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Số TT Tên sản phẩm tiêu chất lượng chủ yếu Sản phẩm đơng khơ liposome nang hóa thuốc paclitaxel Đơn vị đo lọ 1g Số lượng 100 lọ Theo kế hoạch 100 lọ Thực tế đạt 100 lọ - Lý thay đổi (nếu có): b) Sản phẩm Dạng II: Số TT Tên sản phẩm Quy trình bào chế hệ liposomepaclitaxel Tiêu chuẩn chất lượng hệ nano liposme nang hóa paclitaxel Báo cáo kết đánh giá độc tính cấp, phân bố thuốc mơ, khả ngăn chặn tiêu diệt khối tế bào ung thư động vật Yêu cầu khoa học cần đạt Theo kế hoạch Thực tế đạt Phương pháp bào Quy trình bào chế hệ nano chế hệ nano liposome nang hóa thuốc liposome nang hóa quy mơ 100 g/lô thuốc quy mô 100 phương pháp hydrat hóa lớp g/lơ màng lipid giảm kích thước siêu âm kết hợp đồng hóa áp suất cao với đầy đủ thông số kỹ thuật Bảng tiêu chuẩn chất Xây dựng đầy đủ tiêu lượng hệ nano chất lượng cho tiêu chuẩn liposme nang hóa sở sản phẩm nano paclitaxel (dựa liposme nang hóa paclitaxel phân tích đánh giá kết đạt được) An tồn mơ Sản phẩm nghiên cứu chứng hình thử nghiệm in minh an tồn hiệu vitro in vivo mơ hình thử nghiệm in vitro in vivo ix Ghi - Lý thay đổi (nếu có): c) Sản phẩm Dạng III: Số TT Tên sản phẩm Bài báo Tạp chí khoa học Yêu cầu khoa học cần đạt Theo kế Thực tế hoạch đạt 01 01 Số lượng, nơi cơng bố (Tạp chí, nhà xuất bản) Bài thuộc ISI: International Journal of Biomaterials - Lý thay đổi (nếu có): d) Kết đào tạo: Số TT Cấp đào tạo, Chuyên ngành đào tạo Số lượng Theo kế Thực tế đạt hoạch Đại học 02 02 Thạc sĩ 01 01 Tiến sĩ 00 01 Ghi (Thời gian kết thúc) - Nguyễn Thị Yến Nhi (2018) - Bùi Thị Thùy Trâm (2018) - Nguyễn Thị Lan (2016) - Lê Ngọc Thùy Trang (đang thực hiện) - Lý thay đổi (nếu có): đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp: Số TT Kết Theo Thực tế kế hoạch đạt Tên sản phẩm đăng ký Ghi (Thời gian kết thúc) - Lý thay đổi (nếu có): e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN ứng dụng vào thực tế Số TT Tên kết ứng dụng Thời gian Địa điểm (Ghi rõ tên, địa nơi ứng dụng) Kết sơ 2 Đánh giá hiệu nhiệm vụ mang lại: a) Hiệu khoa học công nghệ: (Nêu rõ danh mục công nghệ mức độ nắm vững, làm chủ, so sánh với trình độ cơng nghệ so với khu vực giới…) x ~ 60 mm3, chuột nhóm điều trị thuốc tương ứng Sau ngày điều trị, có khác biệt kích thước khối u nhóm chứng nhóm tiêm thuốc Sự khác biệt rõ ràng ngày thứ 21 sau điều trị, nhóm chứng có kích thước khối u lớn có ý nghĩa thống kê so với nhóm cịn lại (One way ANOVA, LSD test) Qua đánh giá tác dụng điều trị khối u cho thấy dạng Liposome-PTX có nhiều tiềm lớn điều trị ung thư Liposome-PTX đề tài chưa phải dạng tuần hoàn dài, nhiên mang lại nhiều lợi ích so với dạng dược chất tự do, dược chất chống ung thư đưa thuốc tới đích nói chung liposome nói riêng 176 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Nội dung Tổng quan Đề tài tổng quan tài liệu nghiên cứu: Hệ nano liposome phân phối thuốc điều trị ung thư, phương pháp bào chế liposome, phương pháp đánh giá cấu trúc độ ổn định liposome, Paclitaxel, số nghiên cứu bào chế hệ liposome mang thuốc paclitaxel nước, số hệ phân phối thuốc liposome mang paclitaxel hệ phân phối thuốc liposome thị trường, tá dược bào chế liposome Nội dung Nghiên cứu tính chất hóa lý, thiết lập công thức thuốc ổn định nguyên liệu đầu vào Thẩm định phương pháp định lượng paclitaxel HPLC đạt tiêu: tính tương thích hệ thống, tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ lặp lại độ Lựa chọn nguyên liệu đầu vào (paclitaxel tá dược) dựa tiêu chuẩn kiểm nghiệm dược điển USP paclitaxel tiêu chuẩn nhà sản xuất tá dược, nguyên liệu đạt tất tiêu chất lượng đề ra, phù hợp cho nguyên liệu dược dụng dùng cho đường tiêm Phân tích đánh giá tương tác thể rõ dược chất – tá dược chọn để bào chế liposome Dựa tính chất hóa lý dược chất tá dược, đề tài thiết lập công thức bào chế cho hệ liposome mang thuốc paclitaxel Nội dung Quy trình bào chế hệ mang thuốc liposome mang paclitaxel quy mô g/lô Nghiên cứu khảo sát phương pháp tạo liposome dựa cơng thức quy trình bào chế bản, đề tài khảo sát lựa chọn siêu âm kết hợp đồng hóa để làm giảm kích thước tiểu phân hệ phân tán liposome sau bào chế 177 phương pháp hydrat hóa màng mỏng lipid Khảo sát tỷ lệ thành phần công thức: lecithin:colesterol (9:1, w/w), CTAB 1% lipid, Tween 80 0,5%, manitol:lipid (1:2, w/w) Phân tích đầy đủ tính chất hóa hệ liposome-paclitaxel đơng khơ: Kích thước trung bình nằm khoảng 100 – 200 nm với dãy phân bố kích thước hẹp, ổn định hóa lý tháng nhiệt độ phòng – 8oC lọ thủy tinh màu nâu nhờ zeta nằm khoảng ổn định lực tĩnh điện |Z| > 30 mV Paclitaxel khó tan nước nên hòa tan vào pha dung mơi hữu q trình bào chế để nang hóa dược chất Đề tài chọn hàm lượng nang hóa hoạt chất 5% khối lượng liposome Khả nang hóa thuốc hiệu suất nang hóa thuốc paclitaxel cao đạt 94,48% Hệ liposome paclitaxel cho thấy khả phóng thích thuốc kéo dài mơi trường pH 7,4 chứa 2% Tween 80 có 37,6% paclitaxel phóng thích khỏi liposome sau 24 Nội dung Nâng cấp quy trình tổng hợp hệ nano liposome sử dụng lipid có nguồn gốc từ đậu nành quy mơ 100g/lơ Kiểm sốt điều chỉnh phù hợp thơng số kỹ thuật quy trình bào chế quy mơ 100 g/lơ để thu hệ nano liposome có tính chất hóa lý tương đồng với quy mơ phịng thí nghiệm nghiên cứu Khi nâng cỡ lơ, thông số chọn: siêu âm liên tục 40 phút, đồng hóa áp suất cao 800 bar sau 10 chu kỳ kiểm soát nhiệt độ đồng hóa 60 oC Kiểm sốt tính chất hóa lý hệ liposome-paclitaxel: Đảm bảo kích thước dãy phân bố kích cỡ, tỷ lệ nang hóa, hàm lượng dược chất tương đương với quy mơ phịng thí nghiệm thể đồng lô lơ 178 Sản phẩm liposome nang hóa paclitaxel ổn định lên đến 12 tháng bảo quản điều kiện nhiệt độ – 8oC (tủ lạnh) lọ thủy tinh màu nâu, dự đoán tuổi thọ thuốc theo điều kiện lão hóa cấp tốc 52 tháng Nội dung Dự kiến tiêu chuẩn sở kiểm nghiệm hệ phân tán nano Đề tài dự kiến tiêu chuẩn kiểm nghiệm hệ liposome-paclitaxel yêu cầu kỹ thuật phương pháp thử tiêu: Hình thức, hình thể học, kích thước hạt, thời gian phân tán, độ dung dịch sau phân tán lại, độ nhớt, hiệu suất nang hóa, pH, zeta, định tính, định lượng, độ đồng khối lượng, hàm lượng nước, độ vô khuẩn, nội độc tố, dung môi tồn dư độ phóng thích hoạt chất Nội dung Khảo sát đánh giá tính an tồn thử nghiệm động vật Đề tài đánh giá độ độc tế bào tế bào, độc tính cấp, phân bố thuốc mô tác dụng khối u chuột mang tế bào ung thư MCF-7 hệ liposome mang thuốc paclitaxel 4.2 Kiến nghị Hướng tiếp tục đề tài: - Tăng hàm lượng hoạt chất nang hóa - Nghiên cứu quy trình bào chế hệ nano liposome sở lipid có nguồn gốc từ thực vật biến bề mặt nhằm tăng sinh khả dụng thuốc - Tiến hành nghiên cứu sâu dược động học hệ chất mang 179 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT [1] Bộ Y Tế, Hướng dẫn quy trình kỹ thuật chuyên ngành giải phẫu bệnh, tế bào học (ban hành kèm theo Quyết định số 5199/QĐ-BYT ngày 25 tháng 12 năm 2013 Bộ trưởng Bộ Y tế) [2] Bộ Y Tế, Hướng dẫn thử nghiệm tiền lâm sàng lâm sàng thuốc đông y , thuốc từ dược liệu (ban hành kèm theo định số 141/ QĐ – K2ĐT ngày 27/10/2015) [3] Bộ Y Tế, Dược điển Việt Nam IV 2009, NXB Y học, Hà Nội, PL1.19 [4] Đặng Văn Hòa, Kiểm nghiệm thuốc 2011, NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội [5] Đỗ Trung Đàm, Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc 1996, Nhà xuất Y học, Hà Nội 7-24, 50-57 [6] Khánh Thị Nhi (2012), "Nghiên cứu bào chế liposome doxorubicin ", Y Dược học Quân pp 1-5 [7] Nguyễn Cửu Khoa, Vật liệu polyme thông minh ứng dụng y sinh 2016, NXB Khoa học Tự nhiên Công nghệ 446-455 [8] Nguyễn Đại Hải, Giáo trình vật liệu Nano: điều chế, tính chất số ứng dụng 2017: NXB Khoa học tự nhiên Công nghệ 179-182 [9] Nguyễn Minh Đức and Trương Công Trị, Tiểu phân nano – Kỹ thuật bào chế, phân tích tính chất ứng dụng ngành Dược 2010, NXB Y học, TP.HCM [10] Nguyễn Thị Lập (2014), "Nghiên cứu giảm kích thước đồng hóa tiểu phân liposom doxorubicin phương pháp đẩy qua màng", Dược học 456 pp 16-20 180 [11] Nguyễn Thị Lập and Bùi Bá Minh (2013), "Nghiên cứu phương pháp liposom hoá doxorubicin kỹ thuật chênh lệch nồng độ amoni sulfat ", Dược học 441 pp 34-37 [12] Nguyễn Văn Lâm, Lê Phương Linh, and Phạm Thị Minh Huệ (2014), "Nghiên cứu ảnh hưởng phương pháp đồng hóa đến kích thước hiệu suất liposome hóa liposome doxorubicin", Dược học (458), pp 1013 [13] TCVN 7391-2:2005 (Iso 10993-2:1992) Đánh Giá Sinh Học Đối Với Trang Thiết Bị Y Tế - Phần 5: Phép Thử Độc Tính Tế Bào in Vitro pp [14] Viện Dược Liệu – Bộ Y Tế, Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ Dược thảo 2006, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật 377-387 TIẾNG ANH [15] Abraham Sheela A, Waterhouse Dawn N, Mayer Lawrence D, Cullis Pieter R, Madden Thomas D, and Bally Marcel B (2005), "The liposomal formulation of doxorubicin", Methods in enzymology 391 pp 71-97 [16] Akbarzadeh Abolfazl, Rezaei-Sadabady Rogaie, Davaran Soodabeh, Joo Sang Woo, Zarghami Nosratollah, Hanifehpour Younes, Samiei Mohammad, Kouhi Mohammad, and Nejati-Koshki Kazem (2013), "Liposome: classification, preparation, and applications", Nanoscale research letters (1), pp 102 [17] Allen Theresa M, Uster Paul, Martin Francis J, and Zalipsky Samuel, Therapeutic liposome composition and method of preparation 2006, Google Patents [18] Bedikian Agop Y, Silverman Jeffrey A, Papadopoulos Nicholas E, Kim Kevin B, Hagey Anne E, Vardeleon Anna, Hwu Wen‐ Jen, Homsi Jade, Davies Michael, and Hwu Patrick (2011), "Pharmacokinetics and safety of Marqibo (vincristine sulfate liposomes injection) in cancer patients with 181 impaired liver function", The Journal of Clinical Pharmacology 51 (8), pp 1205-1212 [19] Brandl M, Bachmann D, Drechsler M, and Bauer Kh (1990), "Liposome preparation by a new high pressure homogenizer Gaulin Micron Lab 40", Drug Development and Industrial Pharmacy 16 (14), pp 21672191 [20] Chen X and Wong S., Cancer Theranostics 2014: Elsevier Science 420 [21] Chen Yan, Wu Qingqing, Zhang Zhenghai, Yuan Ling, Liu Xuan, and Zhou Lei (2012), "Preparation of curcumin-loaded liposomes and evaluation of their skin permeation and pharmacodynamics", Molecules 17 (5), pp 5972-5987 [22] Chou Hung-Hsueh, Wang Kung-Liahng, Chen Chi-An, Wei Lin-Hung, Lai Chyong-Huey, Hsieh Chang-Yao, Yang Yuh-Cheng, Twu Nae-Fang, Chang Ting-Chang, and Yen Ming-Shyen (2006), "Pegylated liposomal doxorubicin (Lipo-Dox®) for platinum-resistant or refractory epithelial ovarian carcinoma: A Taiwanese gynecologic oncology group study with long-term follow-up", Gynecologic oncology 101 (3), pp 423-428 [23] Chung Seong Kyun, Shin Gye Hwa, Jung Min Kyo, Hwang In Cheon, and Park Hyun Jin (2014), "Factors influencing the physicochemical characteristics of cationic polymer-coated liposomes prepared by highpressure homogenization", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 454 (0), pp 8-15 [24] Clogston Jeffrey D and Patri Anil K (2011), "Zeta potential measurement", Characterization of nanoparticles intended for drug delivery pp 63-70 [25] Committee Joint Formulary (2014), "BNF 67 London", BMJ Group and Pharmaceutical Press pp 182 [26] Cornier J., Owen A., Kwade A., and Van De Voorde M., Pharmaceutical Nanotechnology: Innovation and Production, Volumes 2016: Wiley [27] D.Isailović Bojana, T.Kostić Ivana, Alenkazvonar, B.Đorđević Verica, Mirjanagašperlin, A.Nedović Viktor, and M.Bugarski Branko (2013), "Resveratrol loaded liposomes produced by different techniques", Innovative Food Science and Emerging Technologies 19 pp 181-189 [28] Deshmukh Rutuja Ravindra, Gawale Snehal Vijay, Bhagwat Megha Kailas, Ahire Priyanka Arvind, and Derle Nikita Diliprao (2016), "A review on: Liposomes", World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences (3), pp 506-517 [29] Ding Bi-Sen, Dziubla Thomas, Shuvaev Vladimir V, Muro Silvia, and Muzykantov Vladimir R (2006), "Advanced drug delivery systems that target the vascular endothelium", Molecular interventions (2), pp 98 [30] Fan Yuchen and Zhang Qiang (2013), "Development of liposomal formulations: from concept to clinical investigations", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences (2), pp 81-87 [31] Ferrari Mario, Fornasiero Maria Chiara, and Isetta Anna Maria (1990), "MTT colorimetric assay for testing macrophage cytotoxic activity in vitro", Journal of immunological methods 131 (2), pp 165-172 [32] Gregoriadis Gregory (1991), "Overview of liposomes", Journal of antimicrobial chemotherapy 28 (suppl_B), pp 39-48 [33] Guaglianone Perry, Chan Kenneth, Delaflor-Weiss Eduardo, Hanisch Rosemarie, Jeffers Susan, Sharma Desh, and Muggia Franco (1994), "Phase I and pharmacologie study of liposomal daunorubicin (DaunoXome)", Investigational new drugs 12 (2), pp 103-110 [34] Haeri Azadeh, Alinaghian Behdokht, Daeihamed Marjan, and Dadashzadeh Simin (2014), "Preparation and Characterization of Stable 183 Nanoliposomal Formulation of Fluoxetine as a Potential Adjuvant Therapy for Drug-Resistant Tumors", Iranian Journal of Pharmaceutical Research : IJPR 13 (Suppl), pp 3-14 [35] Honary Soheyla and Zahir Foruhe (2013), "Effect of zeta potential on the properties of nano-drug delivery systems-a review (Part 2)", Tropical Journal of Pharmaceutical Research 12 (2), pp 265-273 [36] Horne R W., Bangham A D., and Whittaker V P (1963), "Negatively Stained Lipoprotein Membranes", Nature 200 pp 1340 [37] Hua Susan and Wu Sherry Y (2013), "The use of lipid-based nanocarriers for targeted pain therapies", Frontiers in pharmacology pp [38] Ignatiadis Michail, Zardavas Dimitrios, Lemort Marc, Wilke Celine, Vanderbeeken Marie-Catherine, D’hondt Veronique, De Azambuja Evandro, Gombos Andrea, Lebrun Fabienne, and Dal Lago Lissandra (2016), "Feasibility Study of EndoTAG-1, a Tumor Endothelial Targeting Agent, in Combination with Paclitaxel followed by FEC as Induction Therapy in HER2-Negative Breast Cancer", PloS one 11 (7), pp e0154009 [39] Information National Center for Biotechnology PubChem Compound Database: CID=441276 [cited 2017 10.01]; Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/441276 [40] Iwamoto, T (2013), "Clinical application of drug delivery systems in cancer chemotherapy: review of the efficacy and side effects of approved drugs", Biol Pharm Bull 36 (5), pp 715-8 [41] Jain Mohit Laxmilal, Development of Liposome Drug Delivery Systems for Anti-Glioma Therapy 2012, University of Central Lancashire [42] Jehn Cf, Boulikas T, Kourvetaris A, Possinger K, and Lüftner D (2007), "Pharmacokinetics of liposomal cisplatin (lipoplatin) in combination with 5-FU in patients with advanced head and neck cancer: first results of a phase III study", Anticancer research 27 (1A), pp 471-475 184 [43] Jeon Ga Won, Koo Soo Hyun, Lee Jang Hoon, Hwang Jong Hee, Kim Sung Shin, Lee Eun Kyung, Chang Wook, Chang Yun Sil, and Park Won Soon (2007), "A comparison of AmBisome® to amphotericin B for treatment of systemic candidiasis in very low birth weight infants", Yonsei medical journal 48 (4), pp 619-626 [44] Jieqing Ma Rongfa Guan, Chang Ri, Mingqi Liu, Xingqian Ye and Jiaxin Jiang (2012), "Response Surface Methodology for the Optimization of Lactoferrin Nano-Liposomes", Advance Journal of Food Science and Technology pp 249-256 [45] Justo Oselys Rodriguez and Moraes Ângela Maria (2011), "Analysis of process parameters on the characteristics of liposomes prepared by ethanol injection with a view to process scale-up: effect of temperature and batch volume", Chemical Engineering Research and Design 89 (6), pp 785-792 [46] Khanna C, Rosenberg M, and Vail Dm (2015), "A review of paclitaxel and novel formulations including those suitable for use in dogs", Journal of Veterinary Internal Medicine 29 (4), pp 1006-1012 [47] Koning Gerben A and Storm Gert (2003), "Targeted drug delivery systems for the intracellular delivery of macromolecular drugs", Drug discovery today (11), pp 482-483 [48] Lembo David and Cavalli Roberta (2010), "Nanoparticulate delivery systems for antiviral drugs", Antiviral Chemistry and Chemotherapy 21 (2), pp 53-70 [49] Li Jing, Wang Xuling, Zhang Ting, Wang Chunling, Huang Zhenjun, Luo Xiang, and Deng Yihui (2015), "A review on phospholipids and their main applications in drug delivery systems", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 10 (2), pp 81-98 [50] Luo Y and Prestwich Gd (2002), "Cancer-targeted polymeric drugs", Current cancer drug targets (3), pp 209-226 185 [51] Ly, T.U., Tran, N.Q., Hoang, T.K.D., Phan, K.N., Truong, H.N., and Nguyen, C.K (2013), "Pegylated Dendrimer and Its Effect in Fluorouracil Loading and Release for Enhancing Antitumor Activity", Journal of Biomedical Nanotechnology (2), pp 213-220 [52] Marty M (2001), "Liposomal doxorubicin (Myocet™) and conventional anthracyclines: a comparison", The Breast 10 pp 28-33 [53] Mcgarity T.O and Wagner W.E., Bending Science: How Special Interests Corrupt Public Health Research 2008: Harvard University Press 63 [54] Meng Jie, Guo Fangqin, Xu Haiyan, Liang Wei, Wang Chen, and Yang Xian-Da (2016), "Combination therapy using co-encapsulated resveratrol and paclitaxel in liposomes for drug resistance reversal in breast cancer cells in vivo", Scientific reports pp [55] Micheal G., Robert, L., Xinqiao, J (2007), " Nanostructured materials for applications in drug delivery and tissue engineering", Journal of biomaterials science (18), pp 241-268 [56] Moghimipour E and Handali S (2012), "Utilization of thin film method for preparation of celecoxib loaded liposomes", Adv Pharm Bull (1), pp 93-8 [57] Monteiro Nelson, Martins Albino, Reis Rui L, and Neves Nuno M (2014), "Liposomes in tissue engineering and regenerative medicine", Journal of the Royal Society Interface 11 (101), pp 20140459 [58] Morimoto M Celsion "Phase study of ThermoDox with radiofrequency ablation (RFA) in treatment of hepatocellular carcinoma (HCC)", ClinicalTrials gov [Internet] Bethesda (MD): National Library of Medicine (US) Available from: http://www gov/ct2/show/NCT00617981 NLM Identifier: NCT00617981 pp 186 clinicaltrial [59] Nguyen, D.H., Choi, J.H., Joung, Y.K., and Park, K.D (2011), "Disulfide-crosslinked heparin-pluronic nanogels as a redox-sensitive nanocarrier for intracellular protein delivery", Journal of Bioactive and Compatible Polymers 26 (3), pp 287-300 [60] Nguyen, D.H., Joung, Y.K., Choi, J.H., Moon, H.T., and Park, K.D (2011), "Targeting ligand-functionalized and redox-sensitive heparin-Pluronic nanogels for intracellular protein delivery", Biomedical Materials (5), pp 055004 [61] Nguyen, D.H., Lee, J.S., Bae, J.W., Choi, J.H., Lee, Y., Son, J.Y., and Park, K.D (2015), "Targeted doxorubicin nanotherapy strongly suppressing growth of multidrug resistant tumor in mice", International Journal of Pharmaceutics 495 (1), pp 329-335 [62] Nguyen, D.H., Lee, J.S., Choi, J.H., Lee, Y., Son, J.Y., Bae, J.W., and Park, K.D (2015), "Heparin nanogel-containing liposomes for intracellular RNase delivery", Macromolecular Research 23 (8), pp 765-769 [63] Nguyen, D.H., Lee, J.S., Choi, J.H., Park, K.M., Lee, Y., and Park, K.D (2016), "Hierarchical self-assembly of magnetic nanoclusters for theranostics: Tunable size, enhanced magnetic resonance imagability, and controlled and targeted drug delivery", Acta Biomaterialia 35 pp 109-117 [64] Nguyễn Đức Tuấn, Sắc ký lỏng hiệu cao 2005, Bộ mơn Phân tích - Kiểm nghiệm, Khoa Dược - Đại học Y Dược TP.HCM 10-18 [65] Oksztulska Ewa (2013), "Methods of nanoliposomes preparation", Current Issues of Pharmacy and Medical Sciences 26 (2), pp 203-205 [66] Parson W.W., Modern Optical Spectroscopy: With Exercises and Examples from Biophysics and Biochemistry 2015: Springer Berlin Heidelberg 276-277 [67] Pharmacopeia U.S., National Formulary Usp 38—Nf 33 In Rockville: The United States Pharmacopeial Convention 187 [68] Pranczk Joanna, Jacewicz Dagmara, Wyrzykowski Dariusz, and Chmurzynski Lech (2014), "Platinum (II) and palladium (II) complex compounds as anti-cancer drugs Methods of cytotoxicity determination", Current Pharmaceutical Analysis 10 (1), pp 2-9 [69] Purushothaman M, Viswanath V, Rao B Narashimha, and Begum S Irshad (2015), "Preparation and evaluation of decitabine liposome", Pharmaceutical sciences (9), pp 2349-7750 [70] Raymond C Rowe Paul J Sheskey and Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients Sixth ed 2009 [71] Reddy P Dwarakanadha and Swarnalatha D (2010), "Recent advances in novel drug delivery systems", International Journal of PharmTech Research (3), pp 2025-2027 [72] Rowe Raymond C, Sheskey Paul J, and Weller Paul J, Handbook of pharmaceutical excipients Vol 2006: Pharmaceutical press London [73] Schäfer-Korting M., Drug Delivery 2010: Springer Berlin Heidelberg [74] Seetharamu N, Kim E, Hochster H, Martin F, and Muggia F (2010), "Phase II study of liposomal cisplatin (SPI-77) in platinum-sensitive recurrences of ovarian cancer", Anticancer Research 30 (2), pp 541-545 [75] Sercombe Lisa, Veerati Tejaswi, Moheimani Fatemeh, Wu Sherry Y, Sood Anil K, and Hua Susan (2015), "Advances and challenges of liposome assisted drug delivery", Frontiers in pharmacology pp [76] Shahab Bohlooli and Parisa Fathi (2015), "Nanoliposomal formulation of Agrostemma githago aqueous extract shows enhanced cytotoxic effect on gastric cancer cell line", Nanomedicine Journal (1), pp 21-28 [77] Sharma Neeraj K and Kumar Vimal (2015), "Liposomal paclitaxel: Recent trends and future perspectives", Int J Pharm Sci Rev Res 31 (1), pp 205-11 188 [78] Slingerland Marije, Guchelaar Henk-Jan, Rosing Hilde, Scheulen Max E, Van Warmerdam Laurence Jc, Beijnen Jos H, and Gelderblom Hans (2013), "Bioequivalence of Liposome-Entrapped Paclitaxel Easy-To-Use (LEP-ETU) formulation and paclitaxel in polyethoxylated castor oil: a randomized, two-period crossover study in patients with advanced cancer", Clinical therapeutics 35 (12), pp 1946-1954 [79] Stark Brigitte, Pabst Georg, and Prassl Ruth (2010), "Long-term stability of sterically stabilized liposomes by freezing and freeze-drying: Effects of cryoprotectants on structure", European Journal of Pharmaceutical Sciences 41 (3), pp 546-555 [80] Tarkunde Sayali V, Gujar K, Harwalkar Mallinath, and Gambhire M (2014), "Liposome–a novel drug delivery", Int J Pure App Biosci (6), pp 92-102 [81] Thi, T.T.N., Tran, T.V., Tran, N.Q., Nguyen, C.K., and Nguyen, D.H "Hierarchical self-assembly of heparin-PEG end-capped porous silica as a redox sensitive nanocarrier for doxorubicin delivery", Materials Science and Engineering: C pp [82] Turánek Jaroslav (2009), "Liposomes – biocompatible nanoparticles and their application for Construction of drug delivery systems and vaccines", Roznov pod Radhostem 10 pp 20-22 [83] Ulrich Anne S (2002), "Biophysical aspects of using liposomes as delivery vehicles", Bioscience reports 22 (2), pp 129-150 [84] Vemuri Sriram and Rhodes Ct (1995), "Preparation and characterization of liposomes as therapeutic delivery systems: a review", Pharmaceutica Acta Helvetiae 70 (2), pp 95-111 [85] Wang B., Hu L., and Siahaan T.J., Drug Delivery: Principles and Applications 2016: Wiley 337 189 [86] Weaver Beth A (2014), "How Taxol/paclitaxel kills cancer cells", Molecular biology of the cell 25 (18), pp 2677-2681 [87] Who Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 [Online] Available From: Http://Globocan.Iarc.Fr/Pages/Fact_Sheets_Cancer.Aspx [Accessed 26.02 14] pp [88] Woodle Martin C and Papahadjopoulos Demetrios (1989), "[9] Liposome preparation and size characterization", Methods in enzymology 171 pp 193-217 [89] Xie Ming, Chen Yuxiang, and Wu Lixiang (2013), "Preparation of doxorubicin-hydrochloride nanoliposomes by ethanol injection-pH gradient method and their safety evaluation", Journal of nanoscience and nanotechnology 13 (1), pp 216-221 [90] Yadav A, Murthy Ms, Shete As, and Sakhare Sfurti (2011), "Stability aspects of liposomes", Indian Journal Of Pharmaceutical Education And Research 45 (4), pp 402-413 [91] Yang Tao, Cui Fu-De, Choi Min-Koo, Lin Hongxia, Chung Suk-Jae, Shim Chang-Koo, and Kim Dae-Duk (2007), "Liposome formulation of paclitaxel with enhanced solubility and stability", Drug Delivery 14 (5), pp 301-308 [92] Zawada Zygmunt H (2012), "Liposomes from hydrogenated soya lecithin formed in sintered glass pores", Acta poloniae pharmaceutica 69 (1), pp 107-111 [93] Zhang J Allen, Anyarambhatla Gopal, Ma Lan, Ugwu Sydney, Xuan Tong, Sardone Tommaso, and Ahmad Imran (2005), "Development and characterization of a novel Cremophor® EL free liposome-based paclitaxel (LEP-ETU) formulation", European biopharmaceutics 59 (1), pp 177-187 190 journal of pharmaceutics and