BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÃ NỘI LÊ THỊ HUẾ HOÀN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHÉ VÀ XÂY DỤNG TIÊU CHUẲN co SỞ CHO VIÊN NANG CỦNG CHỨA PELLET CAO KHÔ SAPONIN TAM THẤT (Panax notogỉnseng (Burk ) F H Chen) KHÓA[.]
BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÃ NỘI LÊ THỊ HUẾ HỒN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHÉ VÀ XÂY DỤNG TIÊU CHUẲN co SỞ CHO VIÊN NANG CỦNG CHỨA PELLET CAO KHÔ SAPONIN TAM THẤT (Panax notogỉnseng (Burk.) F.H Chen) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ HÀ NỘI - 2023 BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÃ NỘI LÊ THỊ H Mã sinh viên: 1801269 HỒN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÃ XÂY DựNG TIÊU CHUẨN SỞ CHO VIÊN NANG CỨNG CHỨA PELLET CAO KHÔ SAPONIN TAM THẤT (Panax notoginseng (Burk.) F.H Chen) KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ Người hưởng dẫn: PGS TS Vũ Thị Thu Giang NCS Nguyễn Văn Khanh Noi thực hiện: Bộ môn Bào chế, Trường ĐH Dược Hà Nội Bộ mơn Bào chế CNDP, Trưịtig Đại học Y dược, ĐHQGHN HÀ NỘI - 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Vũ Thị Thu Giang NCS Nguyễn Văn Khanh - người tận tình hướng dẫn truyền đạt kiến thức q báu cho tơi suốt q trình hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo, Ban giám hiệu - Trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt năm học tập truờng Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm, giúp đờ tạo điều kiện tốt cho suốt trình thực đề tài mơn Tơi xin cảm ơn toàn thể bạn sinh viên K73 đồng hành giúp đờ tơi q trình nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đến gia đình bạn bè ln ủng hộ, động viên, giúp đỡ để tơi hồn thành khoá luận Xin chân thành cảm ơn Hà Nội, Ngày tháng năm 2023 Sinh viên Lê Thị Huế MỤC LỤC DANH MỤC CÃC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐÈ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan tam thất thành phần hóa học tam thất 1.1.1 Tên khoa học 1.1.2 Thành phần hóa học 1.1.3 Tác dụng sinh học 1.1.4 Một số nghiên cứu sinh khả dụng saponin tam thất 1.1.5 Một số chế phẩm chứa saponin tam thất thị trường 1.2 Tổng quan pellet 1.2.1 Khái niệm, ưu nhược điếm 1.2.2 Thành phần pellet 1.2.2 Phương pháp bào chế pellet 1.3 Tổng quan màng bao tan ruột 1.3.1 Mục đích 1.3.2 Thành phần 1.4 Một số nghiên cứu bào chế pellet chứa saponin tam thất 10 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚƯ 12 2.1 Đối tượng nghiên cứu 12 2.2 Nguyên liệu, thiết bị 12 2.3 Nội dung nghiên cứu 14 2.3.1 Nội dung 1: Nghiên cứu hồn thiện cơng thức quy trình bào chế viên nang cứng chứa pellet bao tan ruột 14 2.3.2 Nội dung 2: Đánh giá đặc tính đề xuất tiêu chuẩn sở cho viên nang cứng chứa pellet bao tan ruột 14 2.4 Phương pháp nghiên cứu 14 2.4.1 Đánh giá tương tác dược chất - tá dược 14 2.4.2 Phương pháp bào chế viên nang cứng chứa pellet bao tan ruột 14 2.4.3 Phương pháp đánh giá chất lượng hiệu suất trình tạo pellet 18 2.4.4 Phương pháp đánh giá mối quan hệ khả giải phóng dược chất tỉ lệ TEC (% kl so với polyme) 22 2.4.5 Phương pháp đánh giá chất lượng màng bao 23 2.4.6 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nang cứng chứa pellet cao khô tam thất bao tan ruột 24 2.5 Phương pháp xử lí số liệu 24 CHƯƠNG THỤC NGHIỆM, KẾT QUÃ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Hoàn thiện cơng thức quy trình bào chế viên nang chứa pellet cao khô saponin tam thất bao tan ruột 25 3.1.1 Đánh giá tương tác dược chất - tá dược 25 3.1.2 Hồn thiện cơng thức quy trình bào chế pellet nhân 25 3.1.3 Nghiên cứu bao màng cách ly cho pellet nhân chứa saponin 29 3.1.4 Nghiên cứu bao màng bao tan ruột cho pellet bao cách ly 34 3.1.5 Bào chế viên nang chứa pellet cao tam thất bao tan ruột 41 3.2 Đánh giá số đặc tính đề xuất tiêu chuấn viên cứng chứa pellet cao tam thất bao tan ruột 43 TÃI LIỆU THAM KHẲO PHỤ LỤC KẾT QUẢ NGHIÊN cứu CÔNG THỨC PHỤ LỤC KẾT QUÃ ĐÁNH GIÁ PELLET ĐÃ BAO TAN TRONG RUỘT DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, TÙ VIẾT TẲT Ký hiệu viết tắt Tên đầy đủ AUC Cmax Diện tích đường cong đồ thị biểu diễn biến thiên nồng độ thuốc máu theo thời gian % saponin giải phóng mơi trường pH 1,2 120 phút Nồng độ đỉnh thuốc máu CT DĐVN V Công thức Dược điển Việt Nam V DSC EtOH HPLC HPLC-LC-MS Phân tích nhiệt quét vi sai Ethanol Sắc ký lỏng hiệu cao Sắc kí lỏng hiệu cao ghép nối đầu dò lần khối phổ HPMC MeOH NaLS PEG PNS PVA Q60 SD SEM TCCS TCNSX TEC Tg TLTK Hydroxypropyl methylcellulose Methanol Natri lauryl sulfat Polyethylen glycol Các saponin tam thất Polyvinyl alcol % saponin giải phóng mơi trường pH 6,8 60 phút Độ lệch chuẩn Kính hiển vi điện tử quét Tiêu chuẩn co sở Tiêu chuẩn nhà sản xuất Triethyl citrat Nhiệt độ chuyển kính thủy tinh C120 Tmax Tài liệu tham khảo Thời gian thuốc đạt nồng độ đỉnh máu DANH MỤC CÁC BANG Bảng 1.1 Thành phần hóa học Panax notoginseng (Burk.) F H Chen Bảng 1.2 Một số hướng nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng đường uống ginsenoid saponin tam thất Bảng 1.3 Một số chế phẩm chứa saponin tam thất thị trường Bảng 1.4 Ảnh hưởng nồng độ chất hóa dẻo lên đặc tính màng Bảng 1.5 Một số nghiên cứu bào chế pellet chứa saponin tam thất 11 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 12 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 13 Bảng 2.3 Thành phần pellet chứa cao khô saponin tam thất 14 Bảng 2.4 Công thức dự kiến dịch bao cách ly cho pellet 15 Bảng 2.5 Công thức dự kiến dịch bao tan ruột 16 Bảng 3.1 Hiệu suất bào chế đặc tính pellet saponin tam thất bào chế với lượng tá dược dính khác (n=3) 25 Bảng 3.2 Công thức pellet nhân lựa chọn 26 Bảng 3.3 Hiệu suất bào chế đặc tính pellet saponin tam thất bào chế với tốc độ vo khác (n=3) 26 Bảng 3.4 Một số tiêu đánh giá pellet nhân 27 Bảng 3.5 Công thức pellet bao cách ly thay đối loại polyme 30 Bảng 3.6 Bảng kết hiệu suất bao kết giải phóng saponin sau 60 phút 30 Bảng 3.7 Bảng kết hiệu suất bao kết giải phóng saponin sau 60 phút 31 Bảng 3.8 Kết hiệu suất bao kết giải phóng saponin sau 60 phút 31 Bảng 3.9 Kết hiệu suất bao kết giải phóng saponin sau 60 phút 32 Bảng 3.10 Ánh hưởng độ tăng màng bao cách ly đến độ hòa tan hàm lượng saponin so với ban đầu 33 Bảng 3.11 Công thức bao màng cách ly cho pellet nhân 34 Bảng 3.12 Kết bao cách ly cho pellet quy mô 250 viên/mẻ 34 Bảng 3.13 Công thức bao tan ruột thay đổi tỉ lệ TEC 35 Bảng 3.14 Kết hiệu suất bao, khả kháng acid màng giải phóng saponin sau 60 phút 35 Bảng 3.15 Kết hiệu suất bao, khả kháng acid màng giải phóng saponin sau 60 phút 36 Bảng 3.16 Kết hiệu suất bao, khả kháng acid màng giải phóng saponin sau 60 phút 36 Bảng 3.17 C120 Q60ở độ tăng kích thước màng bao tan khác 37 Bảng 3.18 Công thức bao tan ruột cho pellet 40 Bảng 3.19 Kết bao tan ruột cho pellet quy mô 250 viên/mẻ 40 Bảng 3.20 Kết đánh giá độ ổn định pellet sau bao tan ruột (n=3) 41 Bảng 3.21 Một số chất lượng pellet saponin tam thất bao tan ruột 41 Bảng 3.22 Bảng thành phần công thức (250 viên/mẻ) 42 Bảng 3.23 Kết bào chế viên nang chứa pellet cao khô tam thất bao tantại ruột 43 Bảng 3.24 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nang chứa pellet PNS 60mg bao tan ruột 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẺ, ĐỊ THỊ Hình 1.1 Hình ảnh Panax notoginseng (Burk.) F H Chen Hình 1.2 Cơng thức hóahọc Ginsenosid Re, Rgi Hình 1.3 Cơng thức hóahọc Ginsenosid Rd, Rbi Hình 1.4 Cơng thức hóahọc Ginsenosid R/ Hình 2.1 Quy trình bào chế viên nang cứng chứa pellet cao khô saponin tam thất bao tan ruột 17 Hình 3.1 Giản đồ nhiệt DSC 28 Hình 3.2 Phổ nhiễu xạ tia X 29 Hình 3.3 Biểu đồ biểu thị khả kháng acid màng thay đổi tỷ lệ TEC (Al: 50%, A2: 40%, A3: 30%, A4: 20%) 38 Hình 3.4 Biểu đồ biểu thị lượng TEC giải phóng đệm phosphat 39 Hình 3.5.Quy trình bào chế viên nang cứng chứa pellet cao tam thất bao tan ruột 43 ĐẶT VẤN ĐÈ Tam thất {Panax notoginseng) (Burk.) F H Chen, họ Nhân sâm {Araliaceae) dược liệu sử dụng lâu đời y học Trung Quốc biết đến loại thảo mộc quý với nhiều tác dụng sinh học tốt hạ huyết áp, chống huyết khối, chống xơ vữa động mạch, ức chế phát triển khối u, [12], [27], [42], [59], [68-70] Theo y học cổ truyền Việt Nam, tam thất có tác dụng “bổ huyết ích khí, tráng dương tán hàn” Nhiều thành phần có hoạt tính phân lập xác định cấu trúc hóa học từ tam thất saponin, polysaccarid, acid amin [56], [65] Trong đó, saponin coi thành phần quan trọng thể hoạt tính dược lý PNS (các saponin) có khả hịa tan tốt nước, nhiên tính thấm bước hạn chế trình hấp thu thuốc [20], [38] Bên cạnh đó, saponin tam thất không bền môi trường acid dày, bị phân hủy thành aglycon carbohydrat dẫn đến giảm sinh khả dụng đường uổng Vì vậy, nhiều dạng bào chế nghiên cứu nhằm cải thiện độ ổn định sinh khả dụng thuốc như: bao tan ruột [36], viên nang giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu [20], viên nén kết dính sinh học [26] Dạng bào chế bao tan ruột dùng nhiều cho hoạt chất bền môi trường acid dày với đặc điểm màng bao có khả kháng dịch vị dễ thấm dịch ruột hịa tan để giải phóng dược chất Tiếp nối nghiên cứu trước nhóm nghiên cứu, dạng bào chế pellet chứa cao khơ saponin hồn thiện Tuy nhiên, để khắc phục nhược điểm bền môi trường acid dịch vị tính thấm kém, chúng tơi thực đề tài “Hồn thiện quy trình bào chế xây dựng tiêu chuẩn sở viên nang cứng chứa pellet cao tam thất” với mục tiêu: - Hoàn thiện cơng thức quy trình bào chế viên nang cứng chứa pellet cao tam thất bao tan ruột hàm lượng 60mg - Đánh giá đặc tính đề xuất tiêu chuẩn cho viên nang cứng chứa pellet cao khô saponin tam thất