[Vi] Bào Chế Và Sinh Dược Học (Tập 1) (2021).Pdf

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ MÔN BÀO CHÉ BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC TẬP I NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC Hà Nội 2021 CHỦ BIÊN PGS TS Nguyễn Đăng Hoà THAM GIA BIÊN SOẠN• PGS TS Nguyễn Đăng Hoà PGS TS Vũ Thị Thu Gia[.]

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ MÔN BÀO CHÉ BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC TẬP I NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC Hà Nội-2021 CHỦ BIÊN PGS.TS Nguyễn Đăng Hồ THAM GIA BIÊN SOẠN • PGS.TS Nguyễn Đăng Hồ PGS.TS Vũ Thị Thu Giang TS Nguyễn Thị Mai Anh TS Nguyễn Trằn Linh TS Trần Thị Hải Yến LỜI NÓI ĐẦU Bào chê sinh dược học bào chể (Pharmaceutics & Biopharmaceutics) môn học chuyên môn cốt lõi chương trình đào tạo dược sĩ thực tât trường đại học/khoa dược nước nước ngồi, có Trường Đại học Dược Hà Nội Để có tài liệu dạy - học tham khảo cho sinh viên, Bộ môn Bào chê biên soạn giáo trình "Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc" gôm tập, sách in Nhà xuất bàn Y học năm 2005 in tái nhiều lần sau Trong khoảng thời gian 15 năm đà qua kề từ lần in đầu tiên, Bào chế Sinh dược học bào chê đà không ngừng phát triền, dựa việc ứng dụng thành tựu, tiên nhiêu ngành khoa học & công nghệ khác bào chế dạng thuốc Rât nhiêu chê phàm thuốc có độ ồn định cao, có hiệu điều trị tốt, an tồn, thích hợp VỚI đường dùng thuốc, tình trạng bệnh người bệnh đà đời, băng kỳ thuật & công nghệ bào chế đại Đế cập nhật kiến thức dạy - học Bào chế Sinh dược học bào chê, băt kịp chương trình đào tạo dược cùa nước khu vực thê giới, giảng viên Bộ môn Bào chế biên soạn lại giáo trình "Bào chề Sinh dược học" Sảch gom tập, có nội dung kiến thức thiết kế đáp ứng Chương trình chi tiêt mơn học "Bào chế Sinh dược học" Nhà trường phê duyệt với thời lượng dạy - học la tín chi Tập I giáo trình gồm chương (thời lượng dạy - học tín chi) sap xêp sau: Chương đầu Đại cương bào chế sinh dược học; chương tiêp theo xếp theo hệ phân tán dạng thuốc là: Dung dịch thuôc, Nhũ tươn^ thuôc Hỗn dịch thuốc; chương xếp theo đường dùng thuôc là: Thuôc tiêm & thuốc tiêm truyền, Thuốc nhỏ mắt Thuốc dùng theo đường hô hâp NỘI dung kiên thức đề cập giáo trình kiến thức nhât vê Bào chê Sinh dược học bào chế cần thiết cho dược sĩ, số kiến thức chuyên sâu trình bày chuyên đề sau đại học Để lượng giá học phân này, có câu hỏi trăc nghiệm biên soạn thành quyên riêng Mặc dù cố gắng để biên soạn giáo trình này, song chăc chăn cịn nhiêu thiếu sót Chúng tơi mong nhận nhiều ý kiến đóng góp từ người đọc đê lân xuât sau tài liệu hoàn thiện CÁC TÁC GIẢ MỤC LỤC Chương 1: ĐẠI CƯƠNG VÈ BÀO CHÉ VÀ SINH DƯỢC HỌC 11 PGS TS Nguyền Đãng Hoà I GIỚI THIỆU Sơ LƯỢC VÈ BÀO CHÉ VÀ SINH DƯỢC HỌC BÀO CHÉ 11 II DẠNGTHUÓC 13 Khái niệm dạng thuốc 13 Độ ổn định, tuổi thọ hạn dùng thuốc 14 Phân loại dạng thuốc 15 Thành phần dạng thuốc • 20 32 III SINH KHÀ DỤNG Quá trình sinh dược học thuốc thể 32 Khái niệm sinh khả dụng 35 Các yếu tố ành hường đến sinh khả dụng 37 Đánh giá sinh khả dụng 50 Tương đương sinh học 56 Chương 2: DƯNG DỊCH THUÓC TS Nguyễn Thị Mai Anh I ĐẠI CƯƠNG VÈ DƯNG DỊCH THƯỚC Khái niệm chung Ưu, nhược điểm 59 59 '60 Phân loại 60 Độ tan, tốc độ tan chất tan 62 Độ ổn định dung dịch thuốc 76 II THÀNH PHẦN DƯNG DỊCH THƯÓC 80 Dược chất 80 Tá dược 80 Bao bì 96 III KỸ THUẬT BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC Quy trình chung bào chế dung dịch thuốc 99 99 rv YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG CỦA DƯNG DỊCH THC 107 V MỘT SỊ CƠNG THỨC DƯNG DỊCH THƯĨC 108 Chương 3: NHŨ TƯƠNG THUÓC 114 PGS.TS Vù Thị Thu Giang ỉ ĐẠI CƯƠNG VÈ NHŨ TƯƠNG THƯỚC Định nghĩa Phân loại nhũ tương thuốc Ưu, nhược điểm thuốc nhũ tương II THÀNH PHÀN NHŨ TƯƠNG THƯÓC Các thành phần nhũ tương thuốc Các chât nhũ hóa thường dùng bào chê nhũ tương thuôc III KỲ THUẬT BÀO CHÉ NHŨ TƯƠNG THƯỚC Chuẩn bị pha dầu pha nước Nhũ hóa hai pha Đóng gói bảo quản nhũ tương thuốc rv CÁC YẾU TĨ ẢNH ướng đến HÌNH THÀNH VÀ ÓN ĐỊNH NHŨ TƯƠNG THỰÓC Nhừnẹ biểu không ổn định nhũ tương thuốc Các u tơ ảnh hường đến hình thành ổn định nhũ tương thuôc V YÊƯ CÀƯ CHÁT LƯỢNG NHŨ TƯƠNG THƯỚC Yêu càu chất lượng theo Dược điển Việt Nam Yêu cầu chất lượng áp dụng nghiên cứu, phát triển nhũ tương thuôc VI MỘT SỐ CƠNG THỨC NHƯ TƯƠNG THƯĨC Chương 4: HƠN DỊCH THC H 114 114 115 112 J8 11 121 133 133 134 142 142 142 144 150 150 152 154 155 PGS.TS Vủ Thị Thu Giang I ĐẠI CƯƠNG VÈ HÒN DỊCH THUỐC Định nghĩa Phân loại Ưu, nhược điểm thuốc hỗn dịch II THÀNH PHÀN HỎN DỊCH THƯĨC Dược chất Mơi trường phân tán Các chất gây thấm gây phân tán Bao bì III KỲ THUẬT BÀO CHẾ HỎN DỊCH THUỐC Phương pháp phân tán Phương pháp kết tủa IV CÁC YÉU TO ẢNH HƯỜNG ĐÉN ĐỘ ÒN ĐỊNH VẬT LÝ CỦA THUỐC HỎN DỊCH1 Hỗn dịch kết không kết Các yếu tố ảnh hường đến độ ổn định vật lý hỗn dịch thuốc V YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG HỎN DỊCH THUỐC Yêu càu chất lượng theo Dược điển Việt Nam Yêu cầu chất lượng áp dụng nghiên cứu phát triển sản phẩm VI MỘT SĨ CƠNG THỨC HỎN DỊCH THUỐC 155 155 156 158 159 159 160 161 165 166 166 168 170 170 171 174 174 175 176 Chương 5: THUÓC TIÊM - THU0C TIÊM TRUYÈN T51 Trấn Thị Hài Yen, PGS TS Nguyền Đũng Hoà ỉ ĐẠI CƯƠNG VÈ THUỐC TIÊM VÀ THUỐC TIÊM TRU YEN Định nghĩa Các đường tiêm thuốc Phân loại thuốc tiêm Những tru diêm hạn chế dạng thuốc tiêm n THÀNH PHÂN THUỐC TIÊM Dược chât Tá dược Bao bì III KỲ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC TIÊM Cơ sở pha chế, sản xuất thuốc tiêm Phương pháp tiệt khuẩn Thiết bị, dụng cụ pha chế Quy trình bào chê IV YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG CÙA THUỐC TIÊM 179 179 Ị 79 180 182 183 185 185 186 212 215 215 218 222 224 232 Hình thức Độ Kích thước tiểu phân pha phân tán Hàm ẩm Định tính, định lượng Thê tích, độ đồng khối lượng, độ đồng hàm lượng 232 232 233 234 234 234 pH Vô khuẩn Chất gây sốt nội độc tố vi khuẩn V MỘT só CONG THỨC THUỐC TIÊM VI THC TIÊM TRUYỀN Đặc tính cùa thuốc tiêm truyền Những lưu ý phối hợp thuốc tiêm thuốc tiêm truyền Một số cóng thức dịch truyền thường dùng lâm sàng Một số công thức thuốc tiêm truyền 234 234 235 237 239 239 240 241 251 Chương 6: THUÓC NHỎ MÁT TS Nguyền Thị Mai Anh, PGS.TS Nguyễn ĐăngHoà I ĐẠI CƯƠNG VỀ THUÓC ĐIÊU TRỊ BỆNH MẢT Bệnh mắt đường dùng thuốc điều trị bệnh mắt Các dạng thuốc dùng chồ điều trị bệnh mắt Một số đặc điểm sinh lý mắt liên quan đến hấp thu dược chất từ thuốc nhỏ mắt Một số biện pháp làm tăng hiệu điều trị thuốc nhỏ mắt n THÀNH PHÀN THUÓC NHỎ MẮT Dược chất 252 Tá dược Bao bì 252 252 254 255 259 261 261 263 271 ĨII KỶ THUẬT BÀO CHÉ THUỐC NHỎ MAT 272 Cơ sờ thiết bị Quy trinh bào che IV YỂU CÀU CHÁT LƯỢNG THUỐC NHỎ MẮT Độ Kích thước tiểu phân Vơ khuẩn Giới hạn thể tích Các tiêu khác * V MỘT só CỊNG THỨC THUỐC NHỎ MẮT 272 272 273 273 274 274 274 274 274 277 » * _7_7_‘ Chương 7: THƯÓC DÙNG QUA ĐƯỜNG HO HAP r r , PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa, TS Nguyên Trân Linh I ĐẠI CƯƠNG VÈ THUỐC DỪNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP Giới thiệu thuốc dùng qua đường hô hấp 277 277 Đặc điểm giải phẫu - sinh lý đường hô hấp liên quan đến thuôc dùng qua đường hô hấp Ưu, nhược điểm thuốc dùng qua đường hô hấp II THÀNH PHÀN, CẨU TẠO, NGUYÊN TÁC BÀO CHÉ MỘT só DẠNG THUOC DUNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP Thành phần, cấu tạo, nguyên tắc bào chế số dạng thuôc dùng đường hô hấp Thành phần, cấu tạo, nguyên tắc bào chế số dạng thuốc dùng cho đường hơ hấp III U CÀU CHẤT LƯỢNG THC DÙNG QUA ĐƯỜNG HÔ HÁP ■ TÀI LIỆU THAM KHAO 285 285 286 298 299 CHÚ GIẢI CÁC CHỦ VIẾT TẢT Chừ viết tát API Aưc NỘÌ clung Active pharmaceutical ingredient - Thành phần dược phẩm có hoạt tính BFS Area under curve - Diện tích đường cong Blow fill seal - Thổi đóng hàn kín khép kín BHA Butyl hydroxy anisol BHT Butyl hydroxy toluen British pharmacopoeia - Dược điển Anh Nồng độ cực đại BP Cmax CMC D/N DĐVN EP GMP HDPE HLB HPMC LDPE MAT MEC MRT Carboxy methyl celulose Dầu nước Dược điên Việt Nam European pharmacopoeia - Dược điển châu Âu Good manufacturing practice - Thực hành sản xuất tốt Hight density polyethylene - Polyethylen tỷ ưọng cao Hydrophyte lipophyle balance - Giá trị cân dầu - nước Hydroxy propyl methyl celulose Low density polyethylene - Polyethylen tỳ trọng thấp Mean absorption time - Thời gian hap thu trung bình Minimun effective concentration - Nồng độ tối thiểu có tác dụng MSC Mean residence time - Thời gian lưu trú trung bình Maximum safe concentraion - Nồng độ toi đa an toàn N/D Nước dầu Na CMC Natri carboxy methyl celulose PC Polycarbonat PEG PET Polyethylen glycol Polyethylen terephthalat PG Propylen glycol Polypropylen Polystyren pp PS PVC PVP SAN SKD Tpiax ƯSP Polyvinyl clorid Polyvinyl pyrolidon Styren-butadien-acrylonitril Sinh khả dụng Thời gian đạt nồng độ cực đại United States pharmacopeia - Dược điên Mỳ 10 Các chất chống oxy hoá Đảm bảo độ ổn định hoá học với thành phần dược chất dễ bị oxy hoá Các chất tăng độ nhớt kết dính sinh học Tầng kết dính sinh học, tăng thời gian lưu thuốc khoang mũi, trì trạng thái phân tán cùa hon dịch thuốc Các chất tăng thấm (chitosan, alkylsacarid cyclopentadecalacton) Tăng khà thấm dược chất qua màng hấp thu, tăng sinh khả dụng thuốc Các chất tạo mùi, điều vị Cải thiện vị khó chịu cùa thuốc thải đến họng Các chất đẩy (propellants) Giúp giải phóng đưa thuốc vào khoang mũi dạng giọt nhỏ, tăng hiệu điều trị Các dạng thuốc lỏng (dung dịch thuốc, hỗn dịch thuốc) dùng mũi đựng bao bì/ thiết bị thuận tiện cho người bệnh dùng thuốc Phổ biến la chai/lọ nhỏ giọt (dropper bottles) chất dẻo/ thuỷ tinh có phận bóp nhỏ giọt chai/lọ xịt mũi (nasal sprays) có bơm đẩy ' ■ ' Hình 7.7 Thuốc nhỏ mũi (a), thuốc xịt mũi (b) cách dùng Tư dùng thuốc nhỏ mũi khuyến cáo có hiệu tư nằm ngừa mặt lên mơ tả hình 7.7 (a), giọt thc nhỏ vào sau van mũi trước vùng xương xoắn, thuốc loang vùng hô hấp nhờ hoạt động tế bào lông nhu động Nhỏ thuốc tư ngồi ngừa mặt lên (tư kinh điển) khơng khuyến cáo tư giọt thuốc lăn tới phía sau vịm họng nuốt vao đường tiêu hố Cách dùng thuốc xịt mũi hiệu mô tả hình 7.7 (b) với khuyến cáo giừ nghiêng chai/lọ thuốc 30 - 45° so với phương nằm ngang để đưa thuốc vào mũi Vê kỹ thuật bào chế thuốc dùng mũi thực kỹ thuật bào chế dung dịch thuốc (xem chương dung dịch thuốc) kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc (xem chương hỗn dịch thuốc) Thành phần, cấu tạo, nguyên tắc bào chế số dạng thuốc dùng cho đường hơ hấp Các thuốc hít vào đường hơ hấp hít qua miệng vào đường thở 286 Đê đưa dược chất vào đường hô hấp, thuốc phài sử dụng dạng đám mù (aerosol), trừ dược chất khí Trong dược học, đám mù hệ hai pha tiểu phân răn giọt chất lỏng cỏ kích thước nhị phân tán khơng khí pha khí khác, nhìn thấy hỗn dịch ổn định Muon có sàn phẩm thuốc hít (inhalable product) dạng đám mù, cần phải có dụng cụ/thiết bị để tạo mù thuốc ' Đê tạo mù thuốc hít, người ta sử dụng dụng cụ khí dung tạo mù để hít từ dung dịch hỗn dịch thuốc nước, chứa dược chat on định nước Các dược chât có thề tạo mù từ dung dịch hay hỗn dịch nước (nonaqueous solutions/suspensions) với ống/bình hít định liều có chất đẩy khơng có chât Các dược chất tạo mù dạng bột khơ để hít băng dụng cụ hít bột khơ thuốc bột đề hít pêJhuoc hít tới bề mặt lớn đường khí phía phế nang, dụng c^thiet bị phải tạo đám mù tiểu phân/các giọt có kích thước động học thích hợp đe dịng khí hít vào tải đến đích Các dụng cụ/thiết bị cố cùa dạng thuốc hít đưa tối đa khoang 5-10 mg dược chât cho lân hít Vì vậy, dược chất dùng theo đường hít vào phơi phải dược chât có tác dụng dược lý (hoạt tính) liều nhỏ 2.1 Thuốc khí dung \ i » , t 2.1 T.- Dụng cụ khí dung Sl, • T • I , > Dụng cụ dung dùng đê tạo mù thê tích tương đối lớn dung dich thuốc hoạc hon dich thuoc, có chưa dược chât khơng thích hợp đê bào chế dạng ống hit đinh heu dụng cụ hít bột khơ dược chất có tác dung điều tri với mức liều lớn Hình 7.8 Ảnh minh hoạ dụng cụ khí dung Dụng cụ khí dung cỏ ưu diêm khác với dạng ống hít định liều dụng cụ hít bột khơ thc có thê hít vào lúc người bệnh hít thở bình thường miệng qua ống ngậm (mouthpiece), thích hợp với bệnh nhân tre nho cao tuổi Hiện có ba loại dụng cụ khí dung lưu thơng thị trường dụng cụ khí dung dịng khí nén (jet nebulizer), dụng cụ khí dung sóng siêu âm (ultrasonic nebulizer) dụng cụ khí dung rây rung (vibrating-mesh nebulizer) 287 2.1.1.1 Dụng cụ khỉ dung dịng khí nên Là dụng cụ chế tạo sử dụng khí nén (khơng khí oxy) từ binh khí nén máy nén khí để chuyển thuốc lỏng (thường dung dịch thuốc) thành đám mù Dịng khí tốc độ cao thổi qua miệng hẹp, đường kính khoảng 0,3 - 0,7 mm, tạo áp suất âm (nguyên lý Bernoulli), kéo chất lỏng bình chứa theo ống dẫn lên nhờ hiệu ứng Bernoulli phân tán thành giọt mù (hình 7.9) Đám mù thổi theo ống dẫn đến mặt nạ chụp mũi miệng ống ngậm miệng hay ống thông mũi vào đường hô hấp người bệnh i , t '.Đám mù Ệ g dịch I dịch thuốc ♦ I : ( J I Khí nén Hình 7.9 Sơ đị mơ dụng cụ khí dung dịng khí Khi sử dụng dụng cụ khí dung dịng khí nén, q trình tạo mù dung mơi bay hơi, làm nhiệt độ dung dịch thuốc khí dung giảm khoảng 10 - 15 °C Trong lâm sàng, giảm nhiệt độ có thề gây co thắt phế quản bệnh nhân hen nhiệt độ dung địch khí dung giảm gây tủa dược chất giảm độ tan với dược chất tan Cần ý, dùng dụng cụ khí dung dịng khí nén, dù có kéo dài thời gian khí dung thể tích thuốc cịn lại dụng cụ khơng thề tạo mù (dead volume) khoảng ml Vì vậy, với thề tích thuốc khí đung nhỏ nên pha lỗng đến thể tích thích hợp với dung dịch natri clorid 0,9% vô khuẩn đề giảm thiểu lượng thuốc không thề tạo mù 2.1.1.2 Dụng cụ khỉ dung sóng siêu âỉĩì Là dụng cụ khí dung sử dụng lượng sóng siêu âm (ultrasonic) tân sơ cao cường độ sóng siêu âm đủ cao, dịng chất lịng hình thành buồng khí dung, tạo giọt lớn phát đám mù giọt nhị, theo ống ngậm miệng vào đường hơ hấp người bệnh (hình 7.10) 288 Dung dịch dịch ihc Nguồn sóng siêu ám tan so cao Hình 7.10 Sơ đồ mơ dụng cụ khí dung sóng siêu âm Cân lưu ý, dùng dụng cụ khí dung sóng siêu âm, nhiệt độ dung dịch khí dung có thê tăng lên 10 - 15 °C nên có thê ảnh hưởng đến chất lượng dung dịch thc có dược chất nhạy cảm với nhiệt Giơng dụng cụ khí dung dịng khí nén, cằn bổ sung thể tích thuốc khí dung thêm dung mơi pha lỗng để bù cho thể tích thuốc khơng thể tạo mù Cân ý số chế phẩm hỗn dịch Pulmicort Respules (budesonid) khơng thích hợp với loại dụng cụ 2.1.1.3 Dụng cụ khỉ dung rây rung Hỉnh 7.11 Sơ đồ mơ dụng cụ khí dung rây rung Là dụng cụ khí dung tạo đám mù cách cho chất lỏng qua nmg (vibrating mesh) Năng lượng rụng hình thành từ tinh thể áp điện (piezoelectric crystal) gắn chuyển đổi làm rung kim loại có 6000 lo cực nhỏ hình búp măng (hình 7.11) Dụng cụ tạo khí dung có ưu điểm tạo đám mù có kích thước giọt mịn, tạo mù nhanh, thể tích thuoc đọng lại so với loai dụng cụ khí dung dịng nén sóng siêu âm 2.7.2 Thành phần thuốc khí dung Thuốc khí du?g íhtườ?g pha chế dạng dunẸ dịch thuốc nước hỗn dịch thuôc nước, hiem dùng dung môi ethanol chat diện hoạt Dung dịch phải đăng trương, CO pH từ đến 8,5 Dung dịch nhược trương hay ưu trương gây co thăt phê quản phê nang Dung dịch có chất sát khuẩn, chất chống oxy hố tránh dùng muối sulíít, muối sulíìt gây co thắt phế quàn (chú y chi sử dụng tá dược thuộc danh mục mà quan quản lý dược phẩm quy định dung cho đương hô hâp) Tôt nhât không sử dụng chất sát khuẩn mà pha chế thuốc vơ 289 khuẩn, đóng đơn liều, thường - 2,5 ml cho đơn vị đóng gói nhỏ (tốt dùng bao bì chất dèo, sản xuất cơng nghệ thổi - đóng - hàn khép kín thuận tiện cho việc đưa thuốc vào thiết bị dùng bao bì ống thuỷ tinh) Cũng bào chế thuốc khí dung dạng hồn dịch dùng dược chất dạng bột siêu mịn Thuốc khỉ dung hỗn dịch thích hợp với dụng cụ khí dung rây rung Nguyên tắc bào chế dung dịch thuốc hỗn dịch thuốc dùng để chạy khí dung tương tự bào chế dung dịch hỗn dịch thuốc đề cập chương & Một số cơng thức thuốc khí dung: - Dung dịch khí dung terbutalin sulfat: ' I -1' !’•' Terbutalin sulfat (loại pha tiêm) Natri clorid Dung dịch acid hỵdrocloric M Nước để pha thuốc tiêm vừa đủ ịjH ■, - Dung dịch chạy khí dung domase-alpha: , /, Domase-alphạ Calci clorid dihydrat Natri clorid Nước để pha thuốc tiêm vừa đủ Điều chỉnh pH đến khoảng 6,3 ' lOOmg' 580 mg 'ụ« vừa đủ pH ’ ' >r.lOOmly J n ' 1,00mg 0,15 mg 8,77 mg ml - Hỗn dịch khí dung Pulmicort Respules™ 0,25 mg/2 ml, 0,5 mg/2 ml, mg/2 ml (AstraZeneca): thành phân gơm có budesonid (bột siêu mịn), dinatri edetat, natri clorid, natri citrat, acid citric, polysorbat 80, nước pha tiêm 2.2 óng hít định liều 2.2.1 ồng hít định liều dùng chất đẩy Ị , , c n Bình chứa hỗn dịch/ dung dịch thuốc chất đẩy hoá lỏng Buồng định liều van Thân van Chặn miệng phun Miệng phun Hình 7.12 ống hít định liều sơ đồ cấu tạo 290 Ci.'.jj óng hít định liều (mettered dose-inhaler - MDĨ pressurized mettered-dose inhaler - pMDI) thiết bị tạo mù sử dụng chất đẩy (propellants) bay áp suất khí quyên giúp phân tán thuốc thành tiểu phân giọt mịn Thành phần cấu tạo ống hít định liều (hình 7.12) gồm cỏ: - Năp đậy đầu ngậm vào miệng để hít: Mở đậy lại sau lần dùng thuốc - Hệ van định liều (van chia liều): phận thiết kế để tạo liều thuôc lặp lại sau lần ấn mở van để thuốc phun - Bình chứa dung dịch hỗn dịch thuốc chất đầy hố lỏng: lọ thuy tinh bao băng chât dẻo kim loại dát mỏng đề tránh nứt vờ ống nhom, dung tích khoảng 10-15 ml, chịu áp lực khí hố lỏng chứa bên tạo Bình chứa cằn phải nhẹ thuận tiện đề mang theo người " Kh1 sv đụng ơng hít định liều trẻ em có thề gây sặc nên đơi người ta gắn them buông phân phối thuốc (spacer) đề giảm tốc độ luồng sương mù trước vào miẹng tre em Khi sử dụng, bệnh nhân phải thở ngậm miệng vào buồng phân phối thc, sau hít vào để tạo áp suất âm spacer trươc xịt thuốc , Hình 7.13 ồng hít định liều với buồng phân phối thuốc - Chất đẩy: , , Ihường cíc khí hố lỏng tạo áp suất tương đối định nên giúp thiêt bị phân ■ liều xác Trước đây, người ta thương dùng clorofluorocarbon (CFCs) chất đẩy an toàn cho thuốc hít Tuy nhiên, CFCs có tác động bât lợi đên môi trường, gây huỳ hoại tầng ozon, nên khơng dùng uừỉ‘ ^hl hố ỉỏng dùng thay CFCs hydrofluoroaikan (HFAs), gọi la hydrofluorocarbon (HFCs) Ngoài ra, isobutan, trans-l,3,3,3-tetrafluoropro-l-en (HFO 1234ze) 2,3,3,3-tetrafluoroprop-l-en (HFO 1234y0) đơi sử dụng Các khí nén nitrogen, dinitrogen monooxyd, hydrocarbon , không tạo áp suât bình hăng định (áp suất bình giảm sau lần sử dụng) nên khơng sử dụng ống hít định liều mà chi sử dụng số chế phàm phun mù có tác dụng chồ đường hô hấp (sát khuẩn, kliiì mùi ) chế phâm dùng ngồi 291 Ở áp suất nhiệt độ thường, HFA chất khí giảm nhiệt độ tăng áp suất HFA chuyển thành dạng lòng ' ■ Khoảng khơng bình chứa ln có áp suất bão hồ chất đầy hố lỏng tạo Khi ân van, thuôc chất đẩy phun nhanh khỏi hệ van dạng đám mù nhiệt độ, áp st mơi trường hgồi, chất đẩy giọt sương mù hố rât nhanh, làm giảm kích thước tiều phân đám mù, nên tiểu phân có thề hít vào sâu đường khí thở Mặt khác, khoảng khơng bình tăng lên nên đê thiet lập cân băng áp suât bình, phần chất đẩy lỏng hoá hơi, tái lập lại ap suat bình ban đâu săn sàng cho liêu thuốc lại ấn van để sử đụng Hẹ van VỚI áp suât hăng định cho phép tạo liều thuốc hít có hàm lượng kích thước giọt mù giống Hai chât dùng HFA-134a (trifluoromonofluoroethan, C2H2F4, điềm sôi -25,8 °C, áp suất 20 °C 5,65 at) HFA-227 (heptafluoropropan, C3HF7, diêm sôi -17,3 c, áp suât 20 °C ỉà 3,85 at) có đặc tính: khơng cháy, khơng phản ứng VỚI ozon, dê hố lòng giảm nhẹ nhiệt độ tăng áp suất, trộn lẫn với nước alcol nên thuận lợi cho việc bào chế cơng thức thuốc hít dạng dung dịch dược chát thay dịch dược chất, lại hoà tan chất diện hoạt thành phần gây thấm bào chế hỗn dịch để hít Có thể phối hợp loại HFA đề tạo áp suất bão hoà phù hợp - Thuốc nạp vào bình chứa: Thc nạp vào bình chứa bào chế dạng dung dịch hỗn dịch dược chât chát hoá lỏng Tuy nhiên, chất đẩy dung môi hồ tan nhiêu dược chât, có thề sừ dụng đồng dung môi ethanol isopropanol, dung môi làm chậm bay chất đẩy nên giọt sương mù có kích thước lớn Khi bào chế dạng hỗn dịch, phải sử dụng dược chất dạng bột siêu mịn, có kích thước tiêu phân dược chất cỡ - pm, dùng chất gây phân tán chất diện hoạt lecithin, acid oleic sorbitan trioleat với nồng độ từ 0,1 - 2,0 % kl/tt Các chât diện hoạt tan HFA nên cần phối hợp thêm ethanol Chất diện hoạt cịn có tác dụng làm trơn van nút bấm - Đóng thuốc vào bình: Các dung dịch thuốc hay hỗn dịch thuốc pha chế đóng vào bình phương pháp đóng áp suất đóng lạnh 'I 292 Hình 7.14 Sơ đồ phương pháp đỏng áp suất Hình 7.15 Sơ đồ phương pháp đóng lạnh 293 Đóng áp suất phương pháp áp dụng với chất đẩy khí hóa lỏng khí nén Thuốc đà pha chât nạp vào bình nhiệt độ phịng 20 °C, lăp hệ van vào bình, bơm nén thêm chất qua van vào bình (hình 7.14) Đóng lạnh phương pháp áp dụng với chất đẩy khí hóa hịng (phương pháp sử dụng) Dược chat, ta dược, chất đẩy làm lạnh đến -60 °C, roi nạp vào bình, thêm chất nhiệt độ đậy kín bình hệ van (hình 7.15) Ngồi cịn có phương pháp đóng - đậy van tức thời Một số cơng thức thuốc hít định liều lưu hành thị trường: - Biệt dược Aeroflu 125 HFA inhalation (công thức cho ống hít 120 liều): Fluticason propionat 6,27mg Salmeterol xinafoat 21,6 mg Sorbitan trioleat 0,175mg Ethanol - 44 mg HFA134a " ; , • 8,7 g - Biệt dược Berodual inhalation (cơng thức cho ống hít 120 liều): Ipratropium bromid 4,0mg Fenoterol hydrobromid 10,0mg Acid citric khan 0,215 mg Ethanol khan 2,663 g Nước tinh khiết ' 0,16 g HFA 134a 7,814 g 2.2.2 Ồng hít định liều khơng dùng chất đẩy Chốt khoá Đầu ngậm miệng Khoang định liều Ị_ Nút ấn giải phóng liều thuốc — Phân thán ỏng mao quản — Phấn thán Lò xo Hộp thuốc Hình 7.16 Sơ đồ bổ dọc ống hít Respimat Hiẹn có sơ ơng hít định liêu có cấu tạo mới, thuốc mù hình thành dựa nguyên lý học mà không dùng chất đẩy ống hít truyền thống Vi dụ sạn pham Respimat Boehringer Ingelhem ống hít cầm tay vận hành nhờ lò xo Nhiêu liều thuốc đựng lọ (catridge) lọ lắp vào lòng ong hit trươc sử dụng Khi xoay ơng hít rơi bâm nút giài phóng liều thuốc, dung 294 dịch lọ thuốc bơm theo ống mao quản tạo mù nhanh vòng 1,5 giây Thiêt bị cho giọt mù có kích thước nhỏ ống hít truyền thống (hình 7.16) Một vấn đề liên quan đến ống hít định liều người bệnh sử dụng thuốc khơng cách nên khơng có tác dụng điều trị Hướng dẫn người bệnh dùng thuốc cách u câu sơng cịn đê đảm bảo hiệu quà điều trị thuốc Khi sử dụng ống hít, bệnh nhân phải giữ đâu thẳng ngả sau cho vùng cồ họng không bị gập lại Trước khỉ hít, bệnh nhân phải thở trước, sau bấm van ống hít đồng thời với nhịp hít vào băng miệng, hít vào từ từ, hít sâu có thề, sau nín thở khoảng 10 giây, thở từ từ 2.3 Bột khô để hít Đây dạng bột khơ bào chế kỹ thuật đặc biệt sừ dụng với dụng cụ hít bột khơ Dược chât hít vào đường hô hấp dạng đám mù tiểu phân mịn Dược chat để hít đóng sẵn dụng cụ hit đóng vào nang cứng đóng vào cuộn vỉ rộp (foil blister discs) nạp vào dụng cụ hít trước dùng Dùng dụng cụ hít bột khơ có ưu điểm ống hít định liều khơng có chất đẩy thường khơng có thêm tá dược khác ngồi chất mang lactose Dùng dụng cụ hít bột khơ khơng cân phải phôi hợp nhịp nhàng bấm van với nhịp thở vào dùng ơng hít định liêu Dụng cụ hít bột khơ cho phép phân phối liều thuốc cao ống hít định liều, khơng bị giới hạn dung tích van định liều Tuy nhiên, hít bột khơ cỏ nhược điểm giải phóng bột thuốc từ dụng cụ hít phá vỡ tập hợp tiêu phân thuôc bị giới hạn khả hít thở cùa người bệnh, nhât người bị bệnh đường hơ hấp Tăng tốc độ dịng khơng khí hít vào (hít thở mạnh) làm phá vỡ tập hợp tiểu phân làm tăng khả bắt giư thuốc va chạm phần đường hô hấp Hơn nữa, bột khô để hít tiep xúc với mơi trường khơng khí có độ ẩm cao làm tăng tập hợp tiểu phân 2.3.1 Thành phần nguyên tắc bào chế bột khơ để hít Các tiêu phân bột thuốc để hít nên có đường kính khí động học với trung vị khoảng từ 1- pm, kịch thước thích hợp để hít vào sâu bên đường thở Vì vậy, dược chất để hít thường dùng dạng bột siêu mịn (micronized powder), bào chế phương pháp phun sấy, phun đông tụ, đồng kết tủa có siêu âm, sử dụng dung mơi siêu tới hạn làm bột siêu mịn với thiết bị thích hợp máy xay dịng lượng Tuy nhiên, bột siêu mịn có đặc tính trơn chảy lực hấp dẫn tĩnh, tự kết tụ, tự kết dính lại với Thêm vào đó, khả trơn chảy bột phụ thuộc vào hinh dạng, bề mặt thơ hay nhẵn, kích thước, tỳ trọng, độ ẩm tiểu phân dược chất Để cải thiện tính chất trơn chảy cùa tiểu phân, người ta trộn tiểu phân dược chất mịn (3 - pm) trơn chảy với tiểu phân “chất mang” a-lactose monohydrat kết tinh, manitol cỏ kích thước tiểu phân với trung vị cờ 50 - 150 pm Các tiểu phân lactose chât mang cho tiểu phân dược chất có kích thước nhỏ bám bê mặt Kỹ thuật bào chê vừa giúp phân liều đồng đóng nang, vừa giúp cài thiện giải phóng dược chất khỏi dụng cụ hít 295 Người ta cỏ thể cải thiện tính ừơn chảy cùa tiều phân dược chất cách phối hợp tiêu phân dược chất với tiểu phân chất mang, có kích thước nhỏ (3-5 pm) kết dính với (tạo cầu) thành hạt to (50 - 150 pm) Hỗn hợp tiểu phân dược chất - chất mang ’ Tiểu phân dược chất chất mang tạo cầu Hình 7.17 Hai cách kết hợp tiểu phân dược chất chất mang Trong trình bảo quản sử dụng, tiểu phân bột khơ để hít kêt tụ với làm giảm khả dịch chuyển chúng đường hơ hấp Có thể thêm chất chống kết tụ silic dioxyd keo khan để khắc phục tượng 2.3.2 Dụng cụ hít bột khơ phân liều trước Mỗi liều thuốc bột khơ nói đóng nang cứng khoang cuộn vỉ rộp (foil blister discs) Khi dùng thuốc, viên nang đặt vào dụng cụ đê hít (ví dụ: Aerolizer/Cyclohaler Novartis/Teva) cịn vỉ rộp cuộn trịn dụng cụ hít (ví dụ: Accuhaler GlaxoSmithKline) Khi thao tác dụng cụ (xoay, bâm ), vỏ viên nang cứng mờ khoang vỉ rộp bị làm rách giài phóng bột khơ Người sừ dụng sè ngậm miệng vào đầu dụng cụ hít bột khơ vào đường hơ hấp Hình 7.18 Dụng cụ hít bột khơ Aerolizer/Cyclohaler cùa Novartis/Teva (1 Nắp chụp, Thân dụnặ cụ, Đầu ngậm miệng, Buồng đặt nang thuốc, Nút ấn có gắn đầu kim đe chọc thủng vỏ nang, Đường vào khơng khí) ' 296 Trong lúc giải phóng khỏi dụng cụ hít, dịng khơng khí hỗn loạn hình thành dụng cụ hít, với lưới chắn dụng cụ hít làm tăng va đập tiểu phân, làm cho tiêu phân dược chất tách khòi tiểu phân chất mang, đồng thời lưới chắn giúp ngăn vỏ nang vào miệng gây sặc Các tiểu phân chất mang có kích thước lớn bị bắt giữ họng đoạn ngồi cùa đường hơ hấp Trái lại tiều phân dược chất có kích thước nhị dịng khí hít vào sâu đường hơ hấp Ví dụ: Biệt dược Ventolin Accuhaler GlaxoSmithKline Thành phần liều: 7’j Salbutamol sulfat (bột siêu mịn) tương đương với 200 pg salbutamol Chất mang lactose 12,5 mg Mồi liều đóng vào khoang vỉ rộp Vỉ rộp gồm 60 khoang dính liền cuộn trịn dụng cụ Accuhaler 2.3.3 Dụng cụ hít bột khơ đóng sạn nhiều liều H*ện cỏ nhiêu dụng cụ hít bột khơ đóng sẵn nhiều liều thuốc nhà sản xuất duợc phàm khác ,đưa thị trường Trong dụng cụ hít loại có phận phân liêu bột khơ Ví dụ: Turbuhaler AstraZeneca, Easyhaier Orion Pharma Ví dụ: Biệt dược Pulmicort Turbuhaler AstraZeneca nạp sẵn 200 liều budesonid khơng có tá dược Dược chất làm thành dạng bột siêu mịn, kích thước khoang — pm Sau dược chât tập hợp lỏng lẻo thành hạt gần hình cầu, kích thước 50 - 150 pm rơi đóng khoang chứa dụng cụ Bột khô từ khoang tự chảy vào đĩa quay có hơ nhỏ phận chia liều thuốc thừa gạt lại Khi vặn núm xoaý làm xoay đĩa quay, liều thuốc đưa tới kênh hít người bệnh hít thuốc Đầu ngậm miệng kênh hít có cấu tạo xốy ốc để kill hit, lng bột xoáy nhẹ nhàng vào miệng bệnh nhân, tránh gây sặc tránh bị bám vào thành sau họng bị nuốt xuống dày (hình 7.19) Đấu ngậm miêng Kênh hít vào Một liều Bộ phận chia liều Thanh gạt Khoang chứa dược chất Đường khơng khí vào Núm xoay Hình 7.19 Sơ đồ dụng cụ hít bột khơ Turbuhaler cùa AstraZeneca 297 III YÊU CẨU CHÁT LƯỢNG THUỐC DÙNG QUA ĐƯỜNG HÔ HÁP - Các tiêu chất lượng chung: Giống dạng thuốc, bao gồm hình thức, sai số khối lượng sai số thề tích, pH (nếu có quy định với dạng lỏng), độ ầm (nếu có quy định vớì dạng bột khơ), định tính thành phần, định lượng hàm lượng dược chất hàm lượng tạp chất (nếu có quy định), vơ khuẩn giới hạn nhiễm khuẩn - Một số chi tiêu chất lượng đặc biệt áp dụng ống hít định liều: „ + Độ xác phân liều: Phun liều thuốc vào dung mơi thích hợp sau đem định lượng hàm lượng dược chất phương pháp thích hợp cân bình thuốc trước sau phun liều, tính sai số khối lượng mồi liều phun khơng q chênh lệch + Xác định kích thước tiểu phân: Sự phân bố tiểu phân mù đường hơ hấp đo trực tiếp phương pháp chụp ảnh phóng xạ giọt mù tiểu phân đánh dấu phóng xạ technetium-99m Đe xác định phân bố kích thước tiểu phân mù in vitro nguyên tắc có thề sử dụng phương pháp hiển vi nhiễu xạ laser phân tích theo tầng va chạm (cascade impactor, hình 7.20) phân tích kích thước khí động học tiểu phân mù thiết bị đại thích hợp khác Tỷ lệ tiểu phân có kích thước khoảng - pm hay - pm chì tiêu quan trọng cần lưu ý Hình 7.20 Sơ đồ hoạt động dụng cụ phân tích theo tầng va chạm Với dạng thuốc dùng qua đường hô hấp, mơ hình đánh giá sinh khả dụng in vivo động vật có nhiều hạn chế khác biệt lớn đặc điểm giải phẫu sinh lý đường hô hấp người động vật 298 TÀI LIỆU THAM KHẢO I' ,■ • (tĩ Bộ môn Bào Chế (2005), Kỹ thuật bào chế Sinh dược học dạng thuốc, Tập I, Nhà xuất Y Học Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam, In lằn thứ năm, Nhà xuất Y học Attwood D (2012), Physical Pharmacy, 2nd Edition, Pharmaceutical Press London Michael E Aulton and Kevin M G Taylor (2013), Aulton’s Pharmaceutics, The Design and Manufacture of Medicines, Fourth Edition, Churchill Livingstone, London, UK Edward J Bauer (2009), Pharmaceutical packaging handbook, Informa Healthcare USA Inc Yvonne Bouwman Boer and et al (2015), Practicle Pharmaceutics, Springer Alekha K Dash and et al (2014), Pharmaceutics Basic Principles and Application to Pharmacy Practice, Academic Press, Elsevier Mark Gibson (2009), Pharmaceutical Preformulation and FonnuỊíịtị^n CRC Press, Taylor & Francis Group, second edition Eric p Holowka (2014), Drug Delivery, Material Design and Clinical Perspective Springer (eBook) 10 David Jones (2008), Pharmaceutics — Dosage Form and Design, First Edition, Pharmaceutical Press, London - Chicago 11 Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.s (1996) Pharmaceutical dosage forms Disperse systems, vol 2, Marcel Dekker, Inc 12 Loftsson T (2014), Drug stability for pharmaceutical scientists, Elsevier 13 John F Marriott and et al (2010), Pharmaceutical Compounding and Dispensing, Second Edition, Pharmaceutical Press, London - Chicago 14 Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2014), Pharmaceutics, Remington Education, Pharmaceutical Press 15 The United States Pharmacopeia, (2018), 41st 299 NHÀ XUÂT BÀN Y HỌC Đja chỉ: số 352 - Đội cấn - Ba Đình - Hà Nội Email: xuatbanyhoc@fpt.vn Website: www.xuatbanyhoc.vn Số điện thoại: 024.37625934 - Fax: 024.37625923 BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC TẬP Chịu trách nhiệm xuất TỎNG GIẤM ĐÓC Chu Hùng Cường Chịu trách nhiệm nôi dung BSCKL Nguyễn Tiến Dũng Biên tập: Sửa in: Trình bày bìa: Kt vi tính: BS Nguyễn Thị Hạnh Nguyễn Thị Hạnh Nguyệt Thu Nguyễn Ân In 600 cuốn, khồ 19 X 27 cm Công ty TNHH MTV Nhà xuất Y học Địa chỉ: Sơ 352 Đội cấn - Ba Đình - Hà Nội Số xác nhận đăng ký xuất bản: 275 - 2021/CXBIPH/3 - 09/YH Quyết định xuất số: 27/QĐ - XBYH ngày 19 tháng 02 năm 2021 In xong nộp lưu chiểu năm 2021 Mã số sách tiêu chuẩn quốc tế - ISBN: 978-604-66-4771-3