BỘ Y TẾ KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUỐC Tập 2 Chủ biên GS TS Võ Xuân Minh PGS TS Nguyễn Văn Long Mã sô D20 Z04 (Tái bản lần hai) NHÀ XUẤT BÀN Y HỌC HÀ NỘI 2016 Chủ biên GS TS Võ Xuân[.]
BỘ Y TẾ KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUỐC Tập Chủ biên: GS.TS Võ Xuân Minh PGS.TS Nguyễn Văn Long Mã sô: D20-Z04 (Tái lần hai) NHÀ XUẤT BÀN Y HỌC HÀ NỘI-2016 Chủ biên: GS.TS Võ Xuân Minh PGS.TS Nguyễn Văn Long Các ’ PGS.TS Phạm Ngọc Bùng PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ PGS.TS Nguyễn Văn Long GS.TS Võ Xuân Minh TS Vũ Văn Thảo Tham gia tổ chức thảo TS Nguyễn Mạnh Pha ThS Phí Văn Thâm ® Bản quyền thuộc Cục Khoa học công nghệ Đào tạo - Bộ Y tê' LỜI NÓI ĐẦU Thực Nghị định 43/2000/NĐ-CP ngày 30/8/2000 phủ quy định chi tiết hướng dản triển khai Luật giáo dục, Bộ Giáo dục Đào tạo Bộ Y tê dã phê duyệt, ban hanh chương trình khung cho đào tạo Dược sĩ Đại học Bộ Y tế tổ chức thâm định sách tài liêu dạy - học môn sở chun mơn theo chương trình nhằm bước xây dựng sách chuẩn công tác đào tạo Dược sĩ đại học cùa Ngành Y tế Cùng với phát triển ngành khoa học kỹ thuật khác, năm qua, kỹ thuật bào chế có bước tiến dáng kể Từ thập kỷ 70 kỷ 20, sinh dược học bào chế dời đánh dấu bước chuyển biến chất từ bào chê quy ước sang bào chế đại Nhiều kỹ thuật bào chế dạng thuốc đời, dáp ứng nhu cầu dùng thuốc ngày cao người bộnh Đổ giúp sinh viên cập nhập kiến thức, Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội biên soạn giáo trình “Kỹ thuật bao chê'và sinh dược học dạng thuốc'’, bước đầu bổ sung hiểu biết sinh dược học bào chế, số kỹ thuật dạng thuốc Bộ sách bao gồm 13 chương chia làm tập, dược sấp xếp theo hệ phân tán dạng thuốc Mỗi chương trình bày bật nội dung: mục tiêu, nội dung chuyên môn; dảm bảo yêu cầu kiến thức, tính xác khoa học, cập nhật tiến khoa học kỹ thuật vận dụng thực tiễn Phần câu hỏi lượng giá kèm chương biên soạn thành tập riêng Một sớ kiến thức chuyên sâu trình bày chun dề sau đại học Ngồi việc dùng làm tài liêu học tập cho sinh viên, sách bổ ích cho bạn đồng nghiệp ngành Bộ sách Hội đồng chuyên thẩm định sách giáo khoa tài liệu dạy - học chuyên ngành Dược Bộ Y tế thẩm định dược Bộ Y tế ban hành làm tài liệu dạy - học thức Ngành Y tế giai đoạn Cục Khoa học Công nghệ Đào tạo xin chân thành cảm ơn giảng viên Bộ mòn Bào chê' Trường Đại học Dược Hà Nội bỏ nhiều công sức để biên soạn sách Vì lần dầu tiên xuất nên chắn sách không tránh khỏi thiếu sót Cục Khoa học Cơng nghệ Đào tạo mong nhận ý kiến dóng góp bạn dồng nghiệp sinh viên dể sách ngày có chất lượng tốt cục KHOA HỌC CÔNG NGHỆ VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ MỤC LỤC Lời nói dầu CHƯƠNG THUỐC PHUN MÙ 11 PGS.TS Phạm Ngọc Bùng I Đại cương 11 Định nghĩa vài nét lịch sử phát triển 11 Ưu nhược điểm dạng thuốc phun mù 13 Phân loại thuốc phun mù 13 II Thành phần cấu tạo thuốc phun mù 14 Chất đẩy Bình chứa ■ Van ■ 20 20 Đầu phun 23 Minh hoạ cấu tạo số loại bình thuốc phun mù 25 III Thiết kế công thức thuốc phun mù 26 Xây dựng công thức thuốc 26 Lựa chọn chất đẩy, bình chứa, van, đầu phun 32 IV Kỹ thuật sản xuất thuốc phun mù 33 Thiết bị kỹ thuật bào chế quy mò nhỏ 34 Sản xuất thuốc phun mù quy mô công nghiệp 35 Dụng cụ tạo thuốc phun mù khoa phòng điều trị 36 V Kiếm tra chất lượng thuốc phun mù 37 Kiểm nghiệm nguycn phụ liệu 37 Kiểm tra trình sản xuất 38 Kiểm nghiệm thành phần thuốc phun mù 39 VI Một số ví dụ cơng thức thuốc phun mù 42 CHƯƠNG THUỐC MÕ 43 PGS.TS Nguyễn Văn Long I Đại cương Định nghĩa 43 43 Phân loại 43 Hệ trị liệu qua da 45 u cầu đơì với thuốc mỡ < Cấu trúc, nhiêm vụ chức sinh lý da 47 47 n Thành phần thuốc mỡ 50 Dược chất 50 Tá dược 50 III Kỹ thuật điều chế - sản xuất thuốc mỡ * Điều chế thuốc mỡ phương pháp hoà tan 70 70 Điều chế thuốc mỡ phương pháp trộn đơn giản 73 Điều chế thuốc mỡ phương pháp nhũ hoá 78 IV Kiểm tra chất lượng thuốc mỡ 83 Kiểm tra tính chất vật lý thuốc mỡ tá dược 83 Kiểm tra tính chất lưu biến thuốc mỡ 85 Xác định khả giải phóng hoạt chất 88 Các tiêu khác 89 V Sinh dược học thuốc mỡ 89 Đường hấp thu, chế giai đoạn hấp thu thuốc qua da 89 Các yếu tố ảnh hưởng tới thấm hấp thu thuốc qua da 91 CHƯƠNG CÁC DẠNG THUỐC ĐẶT 101 TS Vũ Văn Thảo I Đại cương Định nghĩa 101 Vài nét lịch sử phát triển 101 Phàn loại đặc điểm dạng thuốc đặt 102 Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn yếu tố ảnh hưởng 103 Yêu cầu chất lượng dạng thuốc đặt 107 II Tá dược thuốc đật 101 107 Các yêu cầu tá dược thuốc đặt 107 Phân loại tá dược 107 Một số tá dược thông dụng 107 III Kỹ thuật điều chế i - 114 Phương pháp đun chảy đổ khuôn 114 Phương pháp nặn 125 Phương pháp ép khn 126 IV Đóng gói bảo quản thuốc đặt 126 V Kiểm tra chất lượng thuốc đạt 127 Cảm quan 127 Độ đồng khối lượng 127 Kiểm tra độ tan rã 127 Định lượng dược chất viên 128 Xác định khả giải phóng dược chất 128 Những nghiên cứu invivo 128 CHƯƠNG THUỐC BỘT - COM 129 GS TS Võ Xuân Minh THUỐC BỘT 129 I Đại cương 129 Định nghĩa 129 Phàn loại 129 Ưu điểm thuốc bột 132 Nhược điểm thuốc bột 132 II Kỹ thuật nghiền - 132 Nghiền bột 132 Rây 137 Một số đặc tính tiểu phân dược chất rắn vận dụng bào chế 137 III Kỹ thuật bào chế thuốc bột 140 Nguyên tắc bào chế bột kép 140 Bào chế số bột kép dặc biệt 141 IV Đóng gói bảo quán thuốc bột Với bột không phân liều 146 146 Với bột phân liều 145 V Đánh giá chất lượng ! 147 vể cảm quan 147 Tiêu chuẩn Dược điển 147 CỐM THUỐC VÀ PELLET 148 I Thuốc cốm 148 Phương pháp bào chế 148 Đóng gói kiểm tra chất lượng 149 Một số Ýí dụ thuốc cốm 149 150 II- Pellet Phương pháp điều chế 150 Một số ví dụ pellet 151 CHƯƠNG 10 THUỐC VIÊN 15 'GS TS Võ Xuân Minh 152 VIÊN NÉN I Đại cương Khái niệm 152 trình phát triển Ưu điểm 153 Nhược điểm 153 II Kỹ thuật bào chế 153 Lựa chọn tá dược xây dựng công thứcdập viên 153 Lựa chọn phương pháp tạo hạt - dập viên 153 Bao viên 170 III Tiêu chuẩn chất lượng viên nén 171 Tiêu chuẩn Dược điển 171 Tiêu chuẩn nhà sản xuất 173 IV Các yếu tó ảnh hưởng đến sinh khả dụng viên nén 152 174 Ảnh hưởng đường dùng - cách dùng 174 Ảnh hưởng việc xây dựng công thức 178 Ành hưởng phương pháp - quy trình dập viên 179 V Một số ví dụ viên nén 181 VI Một số viên nén đặc biệt 183 Viên ngậm (lozenge) 183 Viên đặt lưỡi 185 Viên nhai 186 Viên sủi bọt 189 Viên tác dụng kéo dài 192 VIÊN TRÒN 195 I Đại cương 195 Định nghĩa 195 Phân loại 195 Ưu - nhược điểm 195 II Kỹ thuật bào chế 196 Các loại tá dược cách lựa chọn 196 Kỹ thuật bào chế 198 III Tiêu chuẩn chất lượng - đóng gói bảo quản 202 Tiêu chuẩn chất lượng 202 Đóng gói - Bảo quản 202 IV Một số ví dụ 203 CHƯƠNG 11 THUỐC NANG 205 * PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ I Đại cương 205 Khái niệm 205 Phân loại 205 Mục đích đóng thuốc vào nang 207 Ưu - nhược điểm nang thuốc 207 II Kỹ thuật bào ché thuốc nang Nang tinh bột Nang mềm gelatin Nang cứng gelatin Sinh khả dụng nang thuốc III Tiêu chuẩn chất lượng thuốc nang Độ đồng hàm lượng 208 208 208 212 214 216 216 Độ khối lượng ’ ' Độ rã • 216 216 Thử độ hịa tan 216 IV Một số ví dụ thuốc nang 216 CHƯƠNG 12 HỆ TIỂU PHÂN VÀ LIPOSOME 216 GS.TS Võ Xuân Minh I Hệ tiểu phàn micro (microparticle) 218 J 1 Vi nang (Microcapsule) Vi cầu (Microsphere) 218 221 II Hệ tiểu phân nano (nanoparticie) 222 Siêu vi nang (Nanocapsule) 222 Siêu vi cầu (Nanosphere) , III Liposome 223 224 Điều chế liposome phương pháp Bangham 226 Điều chế liposome phương pháp Batzri Kom 227 Điều chế liposome phương pháp Deamer Bangham 227 Điều chế liposome phương pháp bốc pha đảo 227 IV Đánh giá chất lượng hệ tiểu phân 228 V Một số ví dụ hệ tiểu phân 229 CHƯƠNG 13: TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ 231 PGS.TS Nguyễn Văn Long I Khái niệm ' 231 Tương tác, tương kỵ 231 Nguyên nhân 231 Kết tương kỵ 231 Các loại tương kỵ thường gặp 231 II Một số nguyên tác biện pháp hay áp dụng để khắc phục tưong kỵ bào chế 233 IIĨ Một sô tương tác, tương kỵ thường gặp bào chế 233 Tương kỵ vật lý 233 Tương kỵ hoá học 241 Một số tương kỵ tương tác tá dược với tá dược, 247 tá dược với dược chất kỹ thuật bào chế dạng thuốc Tài liệu tham khảo 10 251 1.2.1 Do thành phần đơn thuốc cơng thức có dược chất háo ẩm mạnh Khi gập thời tiết không thuận lợi, dộ ẩm cao (quá 60%), trình sản xuất (xay, rây, nghiền, trộn, ), dược chất hút nước từ môi trường xung quanh, làm cho khối bột trở nên ẩm ướt, chảy lòng Các dược chất háo ẩm mạnh hay gặp thực tế: - Các halogenid kiềm kiềm thổ amoni clorid, amoni bromid, calci clorid calci bromid - Các acid hữu gặp bột sủi bọt acid citric khan, acid tartric khan - Một số muối ephedrin sulfat, hioscyamin hydroclorid, physostigmin (hydrobromid, hydroclorid sulfat) - Các chế phẩm men - Các loại cao khô - Các chế phẩm đơng khị - Nhiều kháng sinh như: kali penicilin, streptomycin sulfat, gentamycin sulfat, neomycin sulfat, Biện pháp khắc phục: Nguyên tắc chung cần tránh hạn chế tiếp xúc dược chất háo ẩm Trên sở đó, tuỳ thuộc vào điều kiện cụ thể mà lựa chọn phương pháp khăc phục thích hợp Chẳng hạn như: - Dùng dược chất tá dược có sẵn đơn cơng thức có đặc tính hút ẩm để bao dược chất dễ hút ẩm - Dùng tá dược trơ, không tương kỵ với thành phần đơn công thức để bao dược chất dễ hút ẩm Ví dụ: tinh bột khô, lactose, magnesi oxyd, magnesi carbonat, kaolin, talc, Tuy nhiên cần ý lượng tá dược trơ dùng đê bao không nên vượt lượng dược chất cần bao - Thay đơn công thức phần tồn thành phần có tính hút ẩm mạnh chất khác có vai trị tương tự hút ẩm khơng hút ẩm Ví dụ: - Trong thuốc bột sủi bọt thường dùng cặp tá dược tạo khí CO2 acid citric natri hydrocarbonat Acid citric khan hut ẩm mạnh, người ta thay phần acid citric acid tartric acid succinic hút ẩm - Viên nén vitamin B| 0,01g Thành phần: 238 Thiamin hydrobromid 10kg Tá dược vd 1.000.000 viên Khối lượng trung bình viên: 0,098 - 0,1 gTá dược: Calci carbonat Tinh bột Talc Magnesi stearat Xát hạt ướt hồ tinh bột 10% Nhân xét: Vitamin Bị bền vững môi trường acid nêu dùng tá dược có tính kiêm calci carbonat làm tá dược độn, magnesi stearat làm tá dược trơn trình xát hạt dập viên, bảo quản, tác dụng nước, âm khơng khí, nhiệt, vitamin Bị giảm tác dụng nhanh chóng Mặt khác, cịn nhận thấy thiamin hydrobromid chất dễ hút âm gặp khó khăn q trình dập viên bảo quản, đặc biệt ngày thời tiết ẩm ướt địa phương có độ ẩm cao Đê khăc phục tương kỵ xảy ưên, ta khắc phục cách thay ca dược chât lân tá dược Cụ thể thay thiamin hydrobromid thiamin hydroclorid tốt thiamin mononitrat (chú ý tới hệ số quy đổi) Thay tá dược độn calci carbonat lactose dicalci phosphat vả thay magnesi stearat acid stearic aerosil Trong trường hợp khắc phục được, cần chuyển dạng thuốc bột sang dạng thuốc khác thích hợp dung dịch, potio, Trong sản xuất công nghiệp, gặp nhiều trường hợp cần có biện pháp khắc phục, ví dụ bột, cốm sủi bọt, bột hỗn hợp chất điện giải oresol Ngồi biện pháp nói trên, cần thiết phải tạo mơi trường thích hợp, quan trọng khống chế độ ẩm (dưới 25%) nhiệt độ (thường 15-20°C) q trình sản xuất đóng gói lọ, vỉ chống ẩm, kèm theo chất hút ẩm silicagel 1.2.2 Do có dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước Một số dược chất kêì tinh, ngâm nhiều phân tử nước, phối hợp với dạng thuốc bột có khả tách phân tử nước kết tinh trình học như: Nghiền, trộn, khối thuốc trở nên ẩm ướt Các chất hay gặp Na2HPO4.12H2O; Na2SO4.10H2O; MgSO4.7H2O; A12(SO4)3.K2SO4.24H2O Khăc phục cách thay muối ngậm nước kết tinh muối khan, với số lượng tương đương 1.2.3 Do có dược chất tạo hỗn hợp ơtecti ẩm nhão lỏng ỏ nhiệt độ thường Khi hai chất rắn trộn lãn với theo tỷ lệ định, có trường hợp tạo thành hợp có độ chảy thấp so với độ chảy thành phần Quá trình tạo hỗn hợp ơtecti phụ thuộc vào: 239 - Tỷ lệ số lượng chất - Nhiệt độ phối hợp Những hợp châì dẻ tạo hỗn hợp ơtecti thường có nhóm chức cetoh, aldehyd, phenol như: Acetanilid, aspirin, amidopyrin, antipyrin, bctanaphtol, cloralhydrat, menthol, long não, phenol, thymol, dẫn chất acid barbituric, acid salicylic va muối Nếu thành phần đơn, công thức thuốc bột, viên nén, viên nang cứng co chứa dược chất có thổ tạo thành hỗn hợp ơtecti có độ chảy thấp nhiệt độ thương thi khòng thu chế phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng Biện pháp khắc phục: - ' • - p' Nguyên tắc chung cần tránh tiếp xúc trực tiếp dược chất có thê tạo thành hỗn hợp ơtecti Tuỳ theo điều kiện cụ thể, áp dụng biện pháp sau: - Dùng dược chất bột có khả bao phủ, ngăn cách có sẩn thành phần thuốc đưa thêm tá dược thích hợp vào để bao riêng dược chất có khả gây tương kỵ, sau phới hợp với dạng thuốc bột, viên nhện nang cứng Đóng gói riêng dược chất gây tương kỵ, có hướng dẫn sử dụng đầy đù - , Có thể đóng viên nhện có vách ngăn - Áp dụng phương pháp bào chế chế tạo vi nang, vi cầu, để ngãn cách tiếp xúc dược chất, sau dưa vào dạng thuốc viên nén, viên nang cứng • Ví dụ: Viên "Hỗn hợp thần kinh": ■' Thành phần: Pyramidon 0,15 g Phenacetin 0,15 g Cafein 0,03 g Veronal 0,02 g Tá dược vđ viên Khi phối hợp pyramidon với phenacetin với tỷ lệ 69:31 tạo thành hỗn hợp ơtecti có điểm chảy 64"C Vì vậy, trình sản xuất, cần ý hai giai đoạn: Phối hợp dược chất, trộn sây cốm Hiện vài sở thay thê' hai dược chất pyramidon phenacetin chất hạ nhiệt, giảm đau khác không gảy tương kỵ analgin, paracetamol, Tuy nhiên, tác dụng ban đầu dạng thuốc khơng mong muốn Trong sản xuất công nghiệp, người ta áp dụng nhiều kỹ thuật để khắc phục tương kỵ mà giữ nguyên dạng thuốc mong muốn Chảng hạn như: Dùng kỳ thuật vi nang, pellet để bảo vệ dược chất dễ bị tương tác, dùng viên nén nhiều lớp để hạn chế tiếp xúc dược chất dễ tương kỵ nhằm tránh lương kỵ, dảm bảo dộ ổn định tuổi thọ thuốc 240 Tương ky hoá học Loại tương kỵ thường gặp dạng thước lỏng, kết cúa loại phân ứng sau: - Phàn ứng trao dổi - Phàn ứng kết hợp - Phản ứng oxy hoá khử - Phản ứng thuỷ phân 2.1 Tương kỵ hoá học xảy kết quâ phản úng trao đối 2.1.1 Biểu chung Xuất vẩn đục, kết tủa dung dịch thuốc 2.1.2 Nguyên nhân a Phản ứng trao đổi ion: Hay gặp pha chế theo đơn, phối hợp dạng thuốc lỏng muối tan cation kim loại kiềm thổ (Mg++, Ca++, ) với muối tan khác carbonat, sulfat, phosphat, citrat, salicylat, benzoat kim loại kiềm Biện pháp khắc phục:' ' ■ - Tăng thêm lượng dung mói cách thích hợp để hồ tan hợp chất tan tạo thành phản ứng trao đổi - Thay số dược chất tham gia vào phản ứng trao dổi dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự dược chất thay không gây tương kỵ - Nếu khơng áp dụng biện pháp nói trên, chế thành hai dung dịch khác b Phản ứng trao đổi phán tử: - Trong thực tế thường gặp loại tương kỵ pha chế, thiết lập cóng thức phối hợp muối kiềm acid hữu yếu acid barbituric, benzoic, salicylic, sulfonamid, kháng sinh có tính acid, chế phấm màu mang tính acid, hợp chất hữu thuộc nhóm amin, xà phịng : với acid có tính acid mạnh acid boric, hydrocloric, sulfuric, phosphoric Cần lưu ý rằng, nhiều trường hợp, acid hữu nói có thành phần củạ đơn thuốc công thức không sử dụng thành phần mà acid có siro hoa quâ kết phản ứng thùy phân dược chất có tính acid Trong cằc phản ứng trao dổi phân tử nói trên, acid yếu dược giải phóng, chất lan gây tượng kết tủa KTDC CDT-T16 241 Ví dụ: + Natri sulfadiazin + HC1 - > Sulfadiazin ị + NaCl kết lùa sulfadiazin xảy pH + Natri novobiocin + HC1 - > Novobiocin ị + NaCl kết tủa novobiocin xảy pH 6,8 + Natri pentotal + HC1 - > Pentotal acid ị + NaCl kết tủa pentotal acid xảy pH 9,8 Như thấy nhiều hợp chất cấu tạo gốc acid yếu với gốc base mạnh bị kết tủa mói trường acid yếu, trung tính, chí ca mơi trường kiềm yêu Trong thực tế, pha chế thuốc tiêm vây, người ta thương điều chinh pH dung dịch vê môi trường kiềm Biện pháp khắc phục: Điều chỉnh mơi trường biộn pháp thích hợp Chẳng hạn môi trường acid, cần chuyển sang môi trường trung tính kiềm cách: Thay dược chất có tinh acid mọt dược chất khác trung tính hơn, có tác dụng dược lý tương tự; cung trung hoắ môi trường kiềm yếu dung dịch natri bicarbonat — Phản ứng trao đổi hay gặp trường hợp dược chát cấu tạo gốc base yếu acid mạnh, môi trường kiềm xây két tủa hợp chất mang tính base yếu Trong thực tiễn pha chê - sản xuất, hay gặp trường hợp sau: 4- Các muối alcaloid như: Papaverin hydroclorid, strichnin sulfat, spartem sulfat + Các vitamin nhóm B thiamin hydroclorid, thiamin hydrobromid, pyridoxin hydroclorid, + Một số kháng sinh kanamycin sulfat, gentamicin sulfat, + Một số thuốc gây tê procain hydroclorid, lidocain hydroclorid, Trong pha chế theo đơn, gặp tương kỵ phối hợp muối alcaloid với loại dược chất sau: + Các dược chất có tính kiềm yếu như: Pyramidon, urotropin, bạc keo, + Các muối tạo gốc base mạnh với acid yếu muối kiềm acid carbonic, natri bicarbonat, muôi acetat, cacodilat, glycerophosphat, barbiturat, sulfonamid kim loại kiềm + Các chê phẩm bào chế có tính kiềm như: cồn tiểu hồi amoniac, nước vịi nhì Biện pháp khắc phục: Điều chỉnh pH dung dịch tạo môi trường trung tính acid nhẹ hai biện pháp sau: Thay dược chất tạo môi trường kiềm dược chất khác có 242 tác dụng dược lý tương tự không tạo môi trường kiém, điêu chỉnh môi trường bàng dung dịch ạcid loãng acid citric, hydrocloric, trước khí phơi hợp VỚI dược chất kỵ mơi trường kiêm Khi pha chế thuốc tiêm strichnin sulfat, spartein sulfat, thiamin hydroclond, pyridoxin hydroclorid, thành phần thường có thơm dung dịch acid hydroclorid lỗng nhằm mục đích acid hố mơi trường, nhằm làm bổn vững dược chất Ngoai ra, ống thủy tinh phải thùy tinh trung tính, thủy tinh kiềm có thê gây két tua trình bảo quản.' 2.2 Tương kỵ xảy phản úng kết hợp Biểu tương kỵ dạng thuốc lỏng vẩn đục kết tủa Trong thực tế, gặp tương kỵ phối hợp tanin chế phẩm bạo chế chứa nhiều tanin (các cao thuốc, cồn thuốc, siro thuốc chế từ dược liêu giàu tanin kola, ratanhia, búp ổi, vỏ măng, cụt, ) với nhóm dược chất sau: - Các muối alcaloid - Các glycosid - Một số muối chứa ion kim loại kiềm thổ kim loại nặng calci, kẽm, chì, nhơm - Một số tá dược, hợp chất có chất protein, chất keo gelatin, albumin Biện pháp khắc phục: - Do tính chất sớ tanat dễ tan mơi trường acid, số trường hợp, khắc phục tương kỵ cách acid hố mơi trường với acid thích hợp - Với tanat alcaloid tanat glycosid, hồ tan kết tủa alcol ethylic hay glycerin hổn hợp hai dung mõi - Nếu áp dụng hai biên pháp trên, pha chế thành hai dung dịch riêng Ví dụ: Thuốc trứng tanin Cơng thức: Tanin , Gelatin 3g 10 g Nước cất 15 g Glycerin 60 g Tương kỵ xảy phản ứng kết hợp tanin gelatin tạo thành tanatgelatin không tan tá dược, làm cho thành phẩm bị dục, nhão, không dạt yêu cầu chất lượng Biện pháp khắc phục: Có thể dùng lượng acid tartric natri borat (tạo thảnh acid glycero - boric) để phá kết tủa, dùng nhiệt cách đun từ từ hỗn hợp đến nhiệt độ 105 - 110°C thời gian khoảng 10 phút 243 2.3 Tương kỵ xảy kết q trình oxy hố khử Dạng tương kỵ xảy phối hợp chế phẩm chất có khả oxy hoá với chất khử nhiều trường hợp, dược chất dê bị oxy hoá ảnh hưởng cùa tá dược, mơi trường, Q trình oxy hố khử xảy có nhanh chóng tức thì, có chậm chạp, kết làm thay đổi tính chất tác dụng cùa chế phẩm Một số chất oxy hoá mạnh thường găp: lod, nước oxy già, acid nitric, arsenic, sulfuric đặc, muối clorat, iodat, permanganat, sắt (III), số chất khử mạnh (dễ bị oxy hố) nhóm chức sau: Các nhóm chức dễ bị oxy hố Ví dụ Các steroid có OH phenol Phenol HO Catecholamin (Dopamin, isoproterenol ) Catechol Ether R-O-R' Diethylether Thiol RCH2SH Dimecaprol Thioether R-S-R' Phenothiazin, clopromazin Acid carboxylic RCOOH Nitrit rno2 Amyl nitrit Aldehyd RCHO Paraldehyd Các acid béo (nhất acid béo không no) Trong thực tế sản xuất, gặp nhiều dược chất dễ bị oxy hoá như: Các vitamin (B, c, A, D, ), kháng sinh (gentamycin, kanamycin, ), corticosteroid (dexamethason, betamethazon, ), nhiều dược chất khác morphin, adrenalin, aminazin, Biện pháp khắc phục: - Về bản, cần tránh tiếp xúc trực tiếp dược chất, tá dược có tính khử với dược chất dễ bị oxy hoá ngược lại - Thay hợp phần ưong đơn thuốc cơng thức có khả gây tương kỵ - Đưa thêm vào thành phần chế phẩm chất chống oxy hố khơng có tác dụng dược lý riêng, nhằm ngăn chặn q trình oxy hố khử 244 — /\p dụng biện pháp kỹ thuật nhàm hạn chếtới mức thâp nhât kha xảy phản ứng Ví dụ: Thuốc tiêm vitamin c 10% Cơng thức: Acid ascorbic 10,0 kg Natri hydrocarbonat 4,8kg Natri metabisulíit 0,2 kg Nước cất pha tiêm vđ 100 lít Nhận xét: Acid ascorbic dễ bị oxy hố, dung dịch nhanh chóng chuyển sang màu vàng, nâu khơng cịn tác dụng Để khắc phục tương kỵ này, thiết kế còng thức, người ta thường dùng natri hydrocarbonat natri hydroxyd để chuyển acid ascorbic dạng ascorbat bền vững hơn, đồng thời dùng chất chống oxy hoá với nồng độ thích hợp natri metabisulfit, natri dithionit, monothiglycerol, natri edetat Tuy nhiên, trình sản xuất, khơng tn theo cách chặt chẽ quy trình sản xuất dẫn tới tương kỵ không mong muốn Đặc biệt trình tự hồ tan, thủ thuật khác nạp khí trơ, lọc, tiêt khuẩn 2.4 Tương kỵ xảy kết phản úng thuỷ phân Phản ứng thủy phân dược chất theo chế ion phân tử điều kiện định, đặc biệt ảnh hưởng nước, nước môi trường kiềm, enzym, Kết chế phẩm không đạt tiêu chuẩn chất lượng, thường biểu tính chất lý học vẩn đục, kết tủa hoá học: Giảm nồng độ dược chất, tàng sản phẩm kết phản ứng thủy phân dược chất Có thể tóm tắt số nhóm chức dễ bị thuỷ phàn sau: 245 Nhóm chức dễ bị thuỷ phân - Ester Ví dụ R-COO-R' Aspirin, số ancaloid, thuốc gây tẽ ROPO3Mx Dexamethason natri phosphat ROSO3Mx Estron sulfat rono2 Nitroglycerin Pilocarpin, spironolacton - Lacton RCONR2' - Amid Thiacinamid, cloramphenicol, thiamphenicol Penicilin, cephalosporin - Oxim , R2C=NOR Các steroid oxim Glutethimid, ethosuximid - Malonic ureat f R J&-NH ' X c=o R C-N Các barbiturat Ổ H - Peroxyd 0-0 Artemisinin, artesunat Biện pháp khắc phục: Theo nguyên tắc chung: - Thay dược chất dễ bị thủy phân dược chất khác, có tác dụng tương tự, có thể, chọn lựa dung mơi, tá dược thích hợp - Hạn chế tác nhân làm tãng nhanh tốc độ thủy phân dược chất 246 - Chọn lựa biện pháp kỹ thuật thích hợp, chảng hạn dùng phương pháp lọc màng vô khuẩn thay cho phương pháp tiệt khuẩn dùng nhiột ẩm thời gian dài - Ví dụ: Thuốc nhỏ mắt atropỉn sillfat 0,5% Công thức: Atropin sulfat 0,5 g Natri borat 2,0 g Nước cất vđ 100 ml Trong dung dịch, natri borat tạo mỏi trường kiềm, làm cho atropin sulfat dẻ thuỷ phân: Atropin sulfat - ► Tropin + Acid tropic Nêu pH 6, trình pha chế, bảo quản nhiệt độ cao nhiệt độ thường, trình thủy phân dược chất xảy nhanh Có thể khắc phục tương kỵ cách thay natri borat chất phụ khác có tác dụng đăng trương dung dịch natri clorid, tốt dùng acid boric Thuốc tiêm phenobarbital (xem phần 1.1.1 tr 225) Một số tương ky tương tác tá dược với tá dược, tá dược với dược chất kỹ thuật bào chế dạng thuốc Tá dược sử dụng kỹ thuật bào chế, sản xuất dạng thuốc ngày nhiêu, phong phú, đa dạng chủng loại, nguổn gốc Tá dược ảnh hường tới trình giải phóng, hâp thu dược chất từ dạng thuốc, phải có thõng tin cân thiêt, tương tác, tương kỵ xảy tá dược với tá dược với dược chất có thành phần dạng thuốc 3.1 Chất bảo quản dùng cho dạng thuốc Để đảm bảo hiệu lực điều trị dạng thuốc suốt trình bảo quản, sử dụng, ngồi biện pháp kỹ thuật chung, nhiều dạng thuốc phải cho thêm vào chất bảo quản, nhằm mục đích tránh nhiễm khuẩn, nấm mốc cho chế phẩm, chẳng hạn như: thuốc viên nén, viên nang, hỗn dịch, nhũ tương, dung dịch uống, nhò mắt, thuốc tiêm, thuốc mỡ, kem, gel, Trong sử dụng chất bảo quản cho dạng thuốc, cần ý xảy tương tác, tương kỵ chất bảo quản với dược chất tá dược khác 247 Bảng 13.1.Tương tác tương kỵ xảy chất bảo quản với dược chất ta dữợc dạng thuốc Tương tác tương kỵ có thé với Tên dược chất tá dược Acid acrylic dãn chất Benzalkonium clorid (BC), hợp chất thuỷ ngân phenyl (TP), thiomersal (T), phenol (P) Các chất có tính kiềm Cetyl pừidin clorid (CC), muối chlohexidin (MC) Chất diện hoạt anion CC, BC Gôm arabic T, acid sorbic (AS) Atropin TP, MC Các muối borat MC Acid bromhydric muối TP Butacain sulfat MC Gôm adragant BC, CC, TP, T, Paraben(Pa), p, chlobutanol (CB) Dextran BC, cc, TP, T, p, Pa, CB Ephedrin TP, T Gelatin sản phẩm thuỷ phân kiềm BC, cc Kali iodid BC, cc, T Kali rodanat BC, cc, T Các acid dược chất có tính acid T Methylhydroxyethyl cellulose (MHEC) TP, AS, p, Pa, CB Methyl cellulose (MC) BC Natri alginat cc, TP, T, p Natri bicarbonat cc Natri carboxylmethyl cellulose (NaCMQ BC, cc, TP, T, MC, AS, p Chất diện hoạt khơng ion hố BC, cc Acid nitric nitrat BC, cc, T, MC, AS, p Tinh bột AS, Pa Oxytetracyclin BC, cc Các paraben BC, cc Natri penicilin BC, cc, AS Pilocarpin TP, MC Polyvinyl alcol (PVA) TP, T, p, TP 248 Polyvinyl pyrolidon (PVP) BC, TP, T, p Pa, CB Polyethylen glycol (PEG) BC TP, T, AS, p, Pa, CB Keo thân nước nguổn gốc thực vật BC, MC Các muối salicylat AS, p, Pa, CB Các protein bạc BC, CC, AS Cácsuỉfat TP, MC Natri sulphathiazol BC, CC, AS Natri sulphacetamid As, CB Các hợp chất lưu huỳnh TP Các tween (polysorbat) BC, CC, p Pa, CB Thuỳ ngân phenyl acetal, borat, niưat BC, CC Physostigmin salicylat MC Pluoresein natri BC, CC, MC, AS, CB Phosphat MC Homatropin TP Hợp chất amoni bậc (chất diện hoạt cation) TP,T Chữ viết tắt bảng: * AS: acid sorbic P: phenol BC: benzalkonium clorid, Pa: paraben CC: cetyl piridin clorid T: thiomersal CB: chlobutanol TP: hợp chất thuỳ ngân phenyl MC: muối chlohexidin Tuy nhiên, tương tác tương kỵ ó thể xảy hay không, tuỳ thuộc vào điều kiện pha chế - sản xuất, bảo quản nồng ộ chất phần ứng 3.2 Một sơ tá dược dùng cho viên nén, viên nang Ngày nay, tá dược dùng cho viên nén, viên nang phong phú, đặc biệt người ta quan tâm nhiều tới tá dược dập thẳng Tuy nhiên, việc sử dụng hay hỗn hợp tá dược cho một hỗn hợp dược chất cần phải nghiên cứu cách cụ thể Bởi xảy tương tác tương kỵ tá dược với tá dược với dược chất, làm cho sinh khả dụng thuốc giảm, thay đổi tác dụng theo thiết kế ban đầu 249 Có thể tham khảo thơng tin vổ tương tác, khả phản ứng xảy tá dược dùng viôn nén, viên nang bảng sau: Bảng 13.2 Khả tương tác số tá dược viên nén VỚI dược chất tá dược khác trông thành phần Khả tương tác tương kỵ Tá dược Tinh bột Có thê’ lạo phức với benzocain, acid o-hydroxybenzoin acid salicylic, phẩm màu, iod, borax, natri laurylsulphat Lactose Biến dẩn sang màu nâu với amin bậc 1, bậc D - mannitol Tạo phức với sô' kim loại (Fe, Al, Cu) Carrageenan (polymer galactose có 20 - 30% sulfat) Với ion Ca** tạo muối tan, phản ứng với action đa diên tích, kết tủa protein lưỡng tính Acid alginic Với dược chất tá dược khác có lính kiềm Natri alginat Với dản chất cùa acridin, tím tinh thể, thủy ngân phenyl nitrat acetat; muối calci, alcol với nồng dộ 5%, kim loại nặng, chất điên ly nồng độ cao, Ví dụ: Dung dịch NaCl 5% Avicel (cellulose vi tinh thể) Chất điên ly, polymer cation Na CMC (natri methyl cellulose) Dung dịch acid mạnh, muối tan sắt vài kim loại khác, gơm xanthin, cation hố ưị, cation hoá trị (Mg, Zn, Hg) Tạo phức với sô' alcaloid, kháng sinh, tương kỵ với protein sữa carboxy EC (ethylcellulose, ethocel) Sáp, parafin MC (Methylcellulose) Chlorocresol, phenol, paraben, chất điên ly nồng dộ cao HPC (Hydroxy methylcellulose) Dẵn chất phenol, paraben HPMC (Hydroxy propylmethylcellulose) Các chất có tính oxy hố CAP (cellulose acetophtalat) Một sô' kim loại sô' base mạnh Aerosil Hấp phụ hợp chất amoni bậc dãn chất khác Bột talc Hấp phụ hợp chất amoni bậc dẫn chất khác Magnesi, calci stearat Tăng phàn ứng thủy phân phân hủy sô' dược chất bền môi.trường kiềm 250 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược - Hà Nội Kỹ thuật bào chế dạng thuốc, 2004, tập II, NXB Y học, 1991 Dược điển Việt Nam I, II & III, 1994 & 2002 NXB Y học, 1971 Tiếng Anh: Aulton E.M., (1998), Pharmaceutics: The Science of Dosage form Design, Churchill Livingstone Banker G.s and Rhodes C.J., (1996), Modem Pharmaceutics Second Edition, Marcell Dekker, Inc British Pharmacopoeia, 1993 & 1998 Florence A.T., Attwood D., (1990), Physicochemical principles of Pharmacy, Macmillan press London, Hong Kong Kenneth E Avis, et al., (1996), the Theory and Pharmaceutical Dosage Forms, volume 2, Marcel Dekker Inc Lachman L., Lienerman A.H., Kanig J.K (1996) the theory and Practice of Industrial Pharmacy Marcel Dekker Inc New York Marlin A, (1993), Physical Pharmacy, Fourth Edition, Lea & Febiger, London 10 The United States Pharmarcopoeia, 24, 2000 11 Winfield A.J., Richards R.M.E (1998), Pharmaceutics Practice Churchill Livingstone New York 251 NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC Địa chí: Sơ' 352 - Đội Cấn - Ba Đình - Hà Nội Email: xuatbanyhoc@fpt.com.vn Sơ' điện thoại: 04.37625934 - Fax: 04.37625923 KỸ THUẬT BÀO CHÊ VÀ SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUỐC Tập Chịu trách nhiệm xuất TỔNG GIÁM ĐỐC CHU HÙNG CƯỜNG Chịu trách nhiệm nội dung PHÓ TỔNG BIÊN TẬP BSCKI NGUYỄN TIẾN DŨNG Biên tập: Sửa in: Trình bày bìa: Kt vi tính: BS NGUYỄN TIẾN DŨNG NGUYỄN TIẾN DŨNG NGUYỆT THU BÙI HUỆ CHI In 1.000 cuốn, khổ 19 X 27 cm Công ty TNHH MTV Nhà xuất Y học Địa chỉ: số 352 Đội Cấn - Ba Đinh - Hà Nội số xác nhận đăng ký xuất bản: 2155-2016/CXBIPH/15105/YH Quyết định xuất số: 263/QĐ-XBYH ngày 20 tháng 07 năm 2016 In xong nộp lưu chiểu quý III năm 2016 Mã số sách chuẩn quốc tê' - ISBN: 978-604-66-2071-6