Tên luận án nghiên cứu bào chế miếng dán giảm đau tại chỗ chứa cao ớt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐỨC CƯỜNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MIẾNG DÁN GIẢM ĐAU TẠI CHỖ CHỨA CAO ỚT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ĐỨC CƯỜNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MIẾNG DÁN GIẢM ĐAU TẠI CHỖ CHỨA CAO ỚT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 9720202 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Đỗ Quyên PGS TS Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI, NĂM 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi phần kết đề tài Nghiên cứu ứng dụng phát triển công nghệ cấp Quốc gia mã số KC.10.35/16-20 GS.TS Nguyễn Thanh Bình chủ nhiệm, PGS.TS Đỗ Quyên thư ký tơi thành viên thực nhiệm vụ đề tài Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa khác cơng bố cơng trình Nguyễn Đức Cường i LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Đỗ Quyên PGS TS Nguyễn Thạch Tùng người thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi q trình thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Đăng Hòa, GS.TS Phạm Thị Minh Huệ, PGS.TS Vũ Thị Thu Giang, TS Nguyễn Trần Linh gợi ý q báu giành cho tơi q trình nghiên cứu Tơi xin cảm ơn tồn thể thầy giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội, Bộ môn Giải phẫu – Trường Đại học y Hà Nội, Bộ môn Sinh lý bệnh – Học viện Quân y giúp đỡ trình học tập thực đề tài Tơi xin cảm ơn phối hợp giúp đỡ em sinh viên K69, K70 Trường Đại học Dược Hà Nội q trình thực luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học - Trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập nghiên cứu Trường Tôi xin cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Quân y 103; Lãnh đạo, cán bộ, nhân viên khoa Dược – Bệnh viện Quân y 103 động viên tạo điều kiện để tơi hồn thành luận án Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đồng nghiệp ln động viên, giúp đỡ tơi để tơi hoàn thành luận án Hà Nội, Ngày tháng năm 2023 Tác giả Nguyễn Đức Cường ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN .ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vii DANH MỤC CÁC BẢNG ix DANH MỤC CÁC HÌNH xii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 CAO THUỐC 1.1.1 Định nghĩa, phân loại 1.1.2 Kỹ thuật bào chế cao thuốc 1.2 MIẾNG DÁN TRÊN DA TÁC DỤNG TẠI CHỖ 1.2.1 Định nghĩa phân loại 1.2.2 Đặc điểm sinh lý da ảnh hưởng đến hấp thu dược chất từ miếng dán 1.2.3 Ưu nhược điểm miếng dán 10 1.2.4 Thành phần miếng dán 11 1.2.5 Kỹ thuật bào chế miếng dán 15 1.2.6 Yêu cầu chất lượng phương pháp đánh giá miếng dán thấm qua da 17 1.3 TỔNG QUAN VỀ CÂY ỚT 26 1.3.1 Đặc điểm thực vật, phân bố công dụng 26 1.3.2 Thành phần hóa học Ớt 27 1.3.3 Capsacin capsaicinoid 28 1.3.4 Chiết xuất capsaicinoid từ Ớt 31 1.3.5 Một số nghiên cứu lớp cốt miếng dán da chứa capsaicin 36 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 39 2.1.1 Nguyên liệu 39 iii 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 41 2.1.3 Nội dung nghiên cứu 42 2.1.4 Động vật thí nghiệm 43 2.1.5 Địa điểm nghiên cứu 43 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44 2.2.1 Thẩm định phương pháp định lượng 44 2.2.2 Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế cao định chuẩn Ớt 48 2.2.3 Phương pháp đánh giá cao định chuẩn Ớt 53 2.2.4 Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế miếng dán 54 2.2.5 Phương pháp đánh giá miếng dán 56 2.2.6 Nghiên cứu tương tác tá dược tăng thấm tới cấu trúc da 60 2.2.7 Phương pháp đánh giá tác dụng giảm đau, chống viêm miếng dán động vật thí nghiệm 62 2.2.8 Xử lý số liệu 64 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 65 3.1 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG CAPSAICIN 65 3.1.1 Thẩm định phương pháp định lượng nghiên cứu bào chế cao định chuẩn Ớt 65 3.1.2 Thẩm định phương pháp định lượng nghiên cứu bào chế miếng dán capsaicin 0,025% 66 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ CAO ĐỊNH CHUẨN ỚT 68 3.2.1 Kết khảo sát mẫu nguyên liệu Ớt thu hái Việt Nam 68 3.2.2 Ảnh hưởng số yếu tố đến chiết xuất capsaicinoid từ Ớt 71 3.2.3 Kết nghiên cứu tối ưu trình chiết xuất capsaicinoid từ Ớt 73 3.2.4 Kết nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế cao định chuẩn Ớt 78 3.2.5 Kết xây dựng tiêu chuẩn sở cao định chuẩn Ớt 82 iv 3.2.6 Nghiên cứu độ ổn định cao định chuẩn Ớt 84 3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MIẾNG DÁN CAPSAICIN 0,025% 85 3.3.1 Kết nghiên cứu lựa chọn phương pháp bào chế miếng dán 86 3.3.2 Kết nghiên cứu bào chế miếng dán lớp capsaicin 0,025% 88 3.4 KẾT QUẢ XÂY DỰNG QUY TRÌNH SẢN XUẤT MIẾNG DÁN CAPSAICIN 0,025% QUY MÔ 1000 MIẾNG/ LÔ 99 3.4.1 Công thức 99 3.4.2 Danh sách thiết bị sử dụng sản xuất 100 3.4.3 Tóm tắt quy trình sản xuất 100 3.4.4 Thẩm định quy trình sản xuất miếng dán 102 3.4.5 Kết thẩm định quy trình sản xuất 105 3.4.6 Kết đánh giá tính kích ứng 109 3.5 KẾT QUẢ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA MIẾNG DÁN 110 3.5.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở 110 3.5.2 Kết đánh giá độ ổn định miếng dán 112 3.6 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ DƯỢC TĂNG THẤM ĐẾN CẤU TRÚC CỦA DA 118 3.7 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM CỦA MIẾNG DÁN 122 3.7.1 Kết đánh giá tác dụng giảm đau 122 3.7.2 Kết đánh giá tác dụng chống viêm 124 CHƯƠNG BÀN LUẬN 129 4.1 VỀ NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH BÀO CHẾ CAO ĐỊNH CHUẨN ỚT 129 4.1.1 Lựa chọn nguyên liệu 129 4.1.2 Lựa chọn phương pháp chiết dung môi chiết 131 4.1.3 Ảnh hưởng số yếu tố đến trình chiết xuất capsaicinoid 131 v 4.1.4 Về tối ưu hóa thơng số q trình chiết xuất 133 4.1.5 Về xây dựng quy trình bào chế cao định chuẩn Ớt 135 4.1.6 Về xây dựng tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định cao định chuẩn Ớt 136 4.2 VỀ NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH BÀO CHẾ MIẾNG DÁN 137 4.2.1 Về lựa chọn dạng thiết kế miếng dán 137 4.2.2 Về lựa chọn tá dược dính 138 4.2.3 Về cách phối hợp cao định chuẩn Ớt vào lớp cốt dính 140 4.2.4 Về lựa chọn phương pháp bào chế miếng dán 141 4.2.5 Về nghiên cứu bào chế miếng dán lớp capsaicin 0,025% 142 4.3 VỀ NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ MIẾNG DÁN 144 4.4 VỀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ MIẾNG DÁN 145 4.5 VỀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH MIẾNG DÁN 146 4.6 VỀ TÁC ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM VÀ TÍNH KÍCH ỨNG CỦA MIẾNG DÁN 147 4.6.1 Tác dụng giảm đau, chống viêm 147 4.6.2 Về đánh giá tính kích ứng 149 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 150 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 152 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 154 vi DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AFT-FTIR Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier-phản xạ toàn phần suy giảm (Attenuated Total Reflectance-Fourier Transform Infrared Spectroscopy) ATR Chế độ phản xạ toàn phần suy giảm (Attenuated Total Reflectance) BBD Thiết kế Box–Behnken CAP Capsaicin CFA Dung dịch Complete Freund DĐVN Dược điển Việt Nam DL Dược liệu DM Dung môi EP Dược điển châu Âu (European Pharmacopoeia) EtOH Ethanol GLY Glycerin HPLC Sắc kí lỏng hiệu cao (High performance Liquid Chromatography) LSCM Kính hiển vi đồng tiêu cự quét laser (Laser-Scanning Confocal Microscopy) MAE Chiết xuất hỗ trợ vi sóng (Microwave-Asissted Extraction) NMP N-Methyl pyrrolidon NL Nguyên liệu PIB Poly isobutylen PL Phụ lục PVA Polyvinyl acetat PVP Polyvinyl pyrrolidon vii RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation) RSM Phương pháp bề mặt đáp ứng (Response Surface Methodology) SCE Cao định chuẩn Ớt (Standardised Capsicum Extract) SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) T1/2 Thời gian bán thải TCCS Tiêu chuẩn sở TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TCT Transcutol TKHH Tinh khiết hóa học TLC Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa TRPV-1 Thụ thể thần kinh màng TRPV1 (Transient Receptor Potential V1) UAE Chiết xuất hỗ trợ siêu âm (Ultrasonication Assisted Extraction) VIS Viscomate viii KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Từ kết nghiên cứu luận án, rút số kết luận sau: Đã xây dựng quy trình bào chế cao định chuẩn Ớt đạt hàm lượng capsaicinoid 2,0 – 2,4% từ nguồn nguyên liệu Ớt (quả) trồng Việt Nam (có hàm lượng capsaicinoid tồn phần ≥ 0,4% tính theo capsaicin), với thông số kỹ thuật chiết xuất sau: phương pháp chiết hồi lưu, dung môi ethanol 95%, nhiệt độ chiết 80ºC, số lần chiết lần; thời gian chiết 2,3 giờ/lần; tỷ lệ dung môi/nguyên liệu: 8,6/1 Đã xây dựng thẩm định quy trình bào chế cao định chuẩn Ớt quy mơ phịng thí nghiệm với kg nguyên liệu/ mẻ Đã xây dựng tiêu chuẩn sở cao định chuẩn Ớt bao gồm tiêu: hình thức, định tính, định lượng tỷ lệ cắn khô Đã đánh giá độ ổn định chế phẩm, cao định chuẩn Ớt có ổn định điều kiện thực thời gian 12 tháng Đã xây dựng cơng thức tối ưu quy trình bào chế miếng dán capsaicin 0,025% dạng cốt thiết kế lớp, với công thức sau: cao định chuẩn Ớt (tương ứng 0,025% capsaicin), Glycerin (40%), Viscomate (6%), nhôm hydroxyd (0,2%), acid tartaric (0,12%), N-methyl pyrrolidon (5%), nước RO, lớp bảo vệ, lớp đế Đã nâng cấp quy trình bào chế miếng dán giảm đau chỗ capsaicin 0,025% quy mô 1.000 miếng/mẻ Đã xây dựng tiêu chuẩn sở miếng dán nghiên cứu gồm tiêu chí: tính chất, độ bám dính, độ đồng khối lượng, định lượng, khả giải phóng, tính kích ứng, giới hạn vi sinh vật Bước đầu đánh giá độ ổn định miếng dán hai điều kiện thường lão hóa cấp tốc, kết cho thấy miếng dán ổn định thời gian nghiên cứu 12 tháng Đã chứng minh miếng dán capsaicin 0,025% có tác dụng giảm đau, chống viêm chỗ động vật thực nghiệm, hiệu tương đương với miếng 152 dán đối chiếu Wellpatch Đã chứng minh miếng dán không gây kích ứng da mơ hình thử nghiệm thỏ thời gian 72 Kiến nghị Tiếp tục hồn thiện cơng thức, quy trình bào chế tăng độ ổn định, tuổi thọ cao định chuẩn Ớt miếng dán giảm đau chỗ capsaicin 0,025% Nâng cấp, hồn thiện quy trình sản xuất chế phẩm nghiên cứu quy mô lớn 153 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Nguyễn Đức Cường, Nguyễn Chí Đức Anh, Đỗ Thị Phương Chi, Nguyễn Tiến Đạt, Đào Minh Hạnh, Đỗ Quyên, Nguyễn Thanh Bình, Nguyễn Thạch Tùng (2019); “Thẩm định phương pháp định lượng HPLC để ứng dụng đánh giá độ ổn định capsaicin”; Tạp chí Y – Dược học quân sự, số 5-2019, trang 5-12 Nguyễn Đức Cường, Nguyễn Chí Đức Anh, Phạm Tiến Đạt, Đặng Quang Anh, Đỗ Quyên, Nguyễn Thanh Bình, Nguyễn Thạch Tùng (2020); “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế miếng dán giảm đau chỗ capsaicin 0,025%”; Tạp chí Dược học, 7/2020, số 531, năm 69, trang 62-66 Duc-Cuong Nguyen, Quang-Anh Dang, Tien-Dat Nguyen, Van-Trung Bui, Sang-Cheol Chi, Quyen-Do, Nguyen-Thach Tung (2023); “DoE-based formulation, physicochemical properties, and anti-inflammatory investigation of a topical patch preparing by partially neutralized polyacrylate-based adhesive hydrogel”; Materials Today Communications, 35(2023) https://doi.org/10.1016/j.mtcomm.2023.105606 154 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Đỗ Huy Bích (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, Hà Nội, tr 505-508 Bùi Hồng Cường; Nguyễn Trần Linh; Lưu Cơng Bình (2020), "Tối ưu hóa quy trình chiết xuất bào chế cao đặc phương thuốc Tiêu dao", Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc,11 (1,2), tr 23-28 Trường Đại học Dược Hà Nội - Bộ môn Bào chế (2021), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Tập 2, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Tài Chí (2004), Nghiên cứu kỹ thuật bào chế sinh khả dụng hệ thống trị liệu hấp thu qua da, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Nguyễn Tài Chí (2004), "Nghiên cứu ứng dụng tế bào khuếch tán để khảo sát khả thấm qua da dược chất TTS - nitroglycerin", Tạp chí Dược học, 337, tr Võ Văn Chi (2012), Từ điển thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 405407 Nguyễn Thanh Hải (2010), Dạng thuốc phân phối qua da, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thanh Hải, Từ Minh Koóng (2005), "Nghiên cứu khả thấm dehydroepiandrosteron từ hệ trị liệu qua da", Tạp chí Dược học, 355, tr.14 Nguyễn Văn Hân, Đỗ Hữu Nghị (2017), Kỹ thuật chiết xuất dược liệu, Đại học Dược Hà Nội, tr 21-33 10 Trường Đại học Dược Hà Nội - Bộ môn Bào chế (2017), Kỹ thuật bào chế dạng thuốc từ dược liệu, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 1-9 11 Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất y học, Hà Nội, tr PL9, PL-15, PL-249, PL-268, PL-280 TIẾNG ANH 12 Ahern G P et al (2005), "Extracellular cations sensitize and gate capsaicin receptor TRPV1 modulating pain signaling", Journal of Neuroscience, 25(21), pp 5109-16 13 Al-Hanbali O A et al (2019), "Transdermal patches: Design and current approaches to painless drug delivery", The Acta Pharmacologica Sinica, 69(2), pp 197-215 14 Ali F R et al (2017), "Design, development, and optimization of dexibuprofen microemulsion based transdermal reservoir patches for controlled drug delivery", BioMed Research International, 2017, pp 1-15 15 Anderson-Cook R H.; Douglas C M.; Christine M (2016), Response surface methodology: Process and product optimization using designed experiments, 4th Edition, Vol 4, John Wiley & Sons 16 Baamonde A et al (2005), "TRPV1 desensitisation and endogenous vanilloid involvement in the enhanced analgesia induced by capsaicin in inflamed tissues", Brain Research Bulletin, 67(6), pp 476-81 17 Babbar S et al (2009), "Pharmacokinetic analysis of capsaicin after topical administration of a high-concentration capsaicin patch to patients with peripheral neuropathic pain", Therapeutic Drug Monitoring, 31(4), pp 50210 18 Bae H et al (2012), "Extraction efficiency and validation of an HPLC method for flavonoid analysis in peppers", Food Chemistry, 130(3), pp 751758 19 Banerjee S et al (2014), "Aspect of adhesives in transdermal drug delivery systems", International journal of adhesion and adhesives, 50, pp 70-84 20 Barbero G F et al (2008), "Ultrasound-assisted extraction of capsaicinoids from peppers", Talanta, 75(5), pp 1332-7 21 Barbero G F et al (2006), "Determination of capsaicinoids in peppers by microwave-assisted extraction-high-performance liquid chromatography with fluorescence detection", Analytica Chimica Acta, 578(2), pp 227-33 22 Barbero G F et al (2014), "Evolution of total and individual capsaicinoids in peppers during ripening of the Cayenne pepper plant (Capsicum annuum L.)", Food Chemistry, 153, pp 200-2006 23 Barbero G F et al (2008), "Fast determination of capsaicinoids from peppers by high-performance liquid chromatography using a reversed phase monolithic column", Food Chemistry,107(3), pp 1276-1282 24 Boonkird S et al (2008), "Ultrasound-assisted extraction of capsaicinoids from Capsicum frutescens on a lab- and pilot-plant scale", Ultrasonics Sonochemistry, 15(6), pp 1075-9 25 British pharmacopoeia 2016 (2016), Stationery Office, Lon Don, pp 12311242 26 Brock J.; Christina N (2012), "Unravelling the mystery of capsaicin: A tool to understand and treat pain", Pharmacological reviews, 64(4), pp 939-971 27 Calixto G et al (2015), "Polyacrylic acid polymers hydrogels intended to topical drug delivery: preparation and characterization", Pharmaceutical Development and Technology, 20(4), pp 490-6 28 Cárcel-Esclapez M D.; García-Pérez J V.; Mulet A (2011), "Ultrasoundassisted extraction of natural products", Food Engineering Reviews, 03 (2011), pp 108-120 29 Chen L et al (2012), "Comparative study of antioxidant effects of five Korean varieties red pepper (Capsicum annuum L) extracts from various parts including placenta, stalk, and pericarp", Food Science and Biotechnology, 21(3), pp 715-721 30 Chinn Mari S et al (2011), "Solvent extraction and quantification of capsaicinoids from Capsicum chinense", Food and Bioproducts Processing, 89(4), pp 340-345 31 Christina-O'Neill J.; Brock K (2012), "Unravelling the mystery of capsaicin: a tool to understand and treat pain", Pharmacological reviews, 64(4), pp 939-971 32 Chu T et al (2020), "Chiral 4-O-acylterpineol as transdermal permeation enhancers: insights of the enhancement mechanisms of a transdermal enantioselective delivery system for flurbiprofen", Drug delivery, 27(1), pp 723-735 33 Cilurzo F et al (2012), "Adhesive properties: a critical issue in transdermal patch development", Expert opinion on drug delivery, 9(1), pp 33-45 34 Cilurzo F et al (2014), "An insight into the skin penetration enhancement mechanism of N-methylpyrrolidone", Molecular Pharmaceutics, 11(3), pp 1014-21 35 Chinese Pharmacopoeia (2015), Commission Chinese Pharmacopoeia, pp 1921-1924 36 David J et al (2007), "Inflammation-Induced reduction of spontaneous activity byadjuvant: A novel model to study the effect of analgesics in rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 320(1), pp 194201 37 Do T P et al (2021), "The design of experiment approach, rheology for optimization of a topical anti-inflammatory and analgesic cream", Current Drug Delivery, 18(9), pp 1303-1313 38 Döker O et al (2010), "Extraction of sesame seed oil using supercritical CO2 and mathematical modeling", Journal of Food Engineering, 97(3), pp 360-366 39 European Pharmacopoeia 8.0 (2014), Council of Europe, Strassbourg, pp 1194-1199 40 Fehrenbacher J C et al (2012), "Models of inflammation: Carrageenan- or complete Freund's Adjuvant (CFA)-induced edema and hypersensitivity in the rat", Current Protocols in Pharmacology, Chapter 5, p Unit 54 41 Fraenkel L et al (2004), "Treatment options in knee osteoarthritis: the patient's perspective", Archives of Internal Medicine, 164(12), pp 1299-304 42 Fukuda-Isa M et al (2018), "Design of Experiments (DoE) applied to Pharmaceutical and Analytical Quality by Design (QbD)", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 54(special), pp 1-16 43 Gangadhar-Baniekal H et al (2012), "Comparative Study of Color, Pungency, and Biochemical Composition in Chili Pepper (Capsicum annuum) Under Different Light-emitting Diode Treatments", HortScience, 47(12), pp 1729-1735 44 Gato Ka et al (2020), "Molecular state evaluation of active pharmaceutical ingredients in adhesive patches for transdermal drug delivery", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 58 45 Giuffrida D et al (2013), "Characterization of 12 Capsicum varieties by evaluation of their carotenoid profile and pungency determination", Food Chemistry, 140(4), pp 794-802 46 Gonzalez-Zamora A et al (2013), "Characterization of different capsicum varieties by evaluation of their capsaicinoids content by high performance liquid chromatography, determination of pungency and effect of high temperature", Molecules, 18(11), pp 13471-86 47 Gunthorpe M J.; Szallasi A (2008), "Peripheral TRPV1 receptors as targets for drug development: new molecules and mechanisms", Current Pharmaceutical Design, 14(1), pp 32-41 48 Guo Jian C.; DongWei G.; Sheng R (2010), "Study on viscomate NP-800 based hydrogel patch of indometacin", Progress in Modern Biomedicine, 10(22), pp 4356-4362 49 Hou J et al (2010), "A method of extracting ginsenosides from Panax ginseng by pulsed electric field", Journal of separation science, 33(17-18), pp 2707-13 50 Hromádková Z.; Ebringerová A (2003), "Ultrasonic extraction of plant materials––investigation of hemicellulose release from buckwheat hulls", Ultrasonics Sonochemistry, 10(3), pp 127-133 51 ILevin-Cheryl Y.; Maibach H (2007), Transdermal drug delivery system: An over view, Dermatotoxicology, 6th edition, pp.1-16 52 Inoue K et al (2002), "Functional vanilloid receptors in cultured normal human epidermal keratinocytes", Journal of Separation Science, 291(1), pp 124-9 53 ISO (2010), Biological evaluation of medical devices, part 10: Tests for irritation and skin sensitization 54 Jay E et al (2010), "User testing of consumer medicine information in Australia", Health Education Journal, 70(4), pp 420-427 55 Jie B et al (2014), "Development and in vitro evaluation of a transdermal hydrogel patch for ferulic acid", Pakistan journal of pharmaceutical sciences,27(2), pp 369-375 56 K-Suresh D.; Srinivasan N (2010), "Issue distribution & elimination of capsaicin, piperine & curcumin following oral intake in rats", Indian Journal of Medical Research, 131(5), pp 682-691 57 Kasting G B et al (1997), "Percutaneous absorption of vanilloids: in vivo and in vitro studies", Journal of Pharmaceutical Sciences, 86(1), pp 142-6 58 Kawada T et al (1988), "Some Pungent Principles of Spices Cause the Adrenal Medulla to Secrete Catecholamine in Anesthetized Rats", Experimental Biology and Medicine, 188(2), pp 229-233 59 Keharom S., Mahachai, R., Techawongstein S and Chanthai S (2016), "Optimization studies on ultrasonic assisted extraction of the capsaicinoids from sweet-to-superhot chilli samples using response surface methodology", International Food Research Journal, 23 (4), pp 1676-1684 60 Kim J H et al (2014), "Preparation of a capsaicin-loaded nanoemulsion for improving skin penetration", Journal of Agricultural and Food Chemistry, 62(3), pp 725-32 61 Koch M.; Daniel M.; Christian A (2014), "Transdermal testosterone replacement therapy in men", Drug Design, Development and Therapy, 8, pp 101-112 62 Krishna D A (2003), Capsicum, 1st edition, Taylor & Francis group, London 63 Langer-Mark R P et al (2010), "Transdermal drug delivery", Nature biotechnology, 26 (11), pp 1261-1268 64 Leonelli C.; Mason T J (2010), "Microwave and ultrasonic processing: Now a realistic option for industry", Chemical Engineering and Processing: Process Intensification, 49(9), pp 885-900 65 Lewis G A.; Mathieu D (1998), Pharmaceutical experimental design, CRC Press pp 102-105 66 Li C et al (2011), "Correlation between rheological properties, in vitro release, and percutaneous permeation of tetrahydropalmatine", AAPS PharmSciTech, 12(3), pp 1002-10 67 Li Y et al (2019), "Permeation-enhancing effects and mechanisms of Oacylterpineol on isosorbide dinitrate: mechanistic insights based on ATR- FTIR spectroscopy, molecular modeling, and CLSM images", Drug delivery journal, 26(1), pp 107-119 68 M-Iftekhar U D.; Christian A.; Christian A K (2014),"Transdermal testosterone replacement therapy in men", Drug Design, Development and Therapy, 8, pp 101-112 69 M-Rafajlovska V.; Slaveska-Raicki R.; Klopcevska J (2011), "Extraction of oleoresin from pungent red paprika under different conditions", Mass Transfer in Chemical Engineering Processes, 111, p 132 70 Madan J R et al (2015), "Formulation and evaluation of transdermal patches of donepezil", Recent patents on drug delivery & formulation 9(1), pp 95-103 71 Mi Y A et al (2012), "Anti-inflammatory effect of bumblebee alcohol extracts in CFA-Induced rat edema", Toxicological research, 28(4), pp 249– 253 72 Morre D et al (1995), "Capsaicin inhibits preferentially the NADH oxidase and growth of transformed cells in culture", Proceedings of the National Academy of Sciences, 92(6), pp 1831-1835 73 Narisa K et al (2010), "Development of new formulation and study on ralease of capsaicin form transdermal patch", Journal of health research, 24(4), pp 151-154 74 Nazari F et al (2007), "Multivariate optimisation of microwave-assisted extraction of capsaicin from Capsicum frutescens L and quantitative analysis by 1H-NMR", Phytochemical analysis 18(4), pp 333-40 75 Negrei C C et al (2015), "Capsaicin, a hot topic in skin pharmacology and physiology ", Farmacia Journal, 63 (4), pp 487-491 76 OECD (2015), Guideline for testing of chemicals: acute dermal irritation/corrosion 77 Okamatsu-Ogura Y et al (2015), "Capsinoids suppress diet-induced obesity through uncoupling protein 1-dependent mechanism in mice", Journal of functional foods, 19, pp 1-9 78 Osborne D W.; Musakhanian J (2018), "Skin penetration and permeation properties of Transcutol(R)-neat or diluted mixtures", AAPS PharmSciTech, 19(8), pp 3512-3533 79 Pastore M N et al (2015), "Transdermal patches: history, development and pharmacology", British journal of pharmacology, 172(9), pp 2179-209 80 Patel H K et al (2013), "Topical delivery of clobetasol propionate loaded microemulsion based gel for effective treatment of vitiligo: ex vivo permeation and skin irritation studies", Colloids Surf B Biointerfaces, 102, pp 86-94 81 Peng X et al (2010), "Design and in vitro evaluation of capsaicin transdermal controlled release cubic phase gels", AAPS PharmSciTech, 11(3), pp 1405-10 82 Peppas Ni A.; Sahlin J J (1996), "Hydrogels as mucoadhesive and bioadhesive materials: a review", Biomaterials, 17(16), pp 1553-1561 83 Pershing L K., et al (2004), "Effects of vehicle on the uptake and elimination kinetics of capsaicinoids in human skin in vivo", Toxicol appl pharmacol, 200(1), pp 73-81 84 Qvist M H., et al (2002), "Application of confocal laser scanning microscopy in characterization of chemical enhancers in drug-in-adhesive transdermal patches", AAPS PharmSci, 4(1), p E3 85 Raza K et al (2014), "Lipid-based capsaicin-loaded nano-colloidal biocompatible topical carriers with enhanced analgesic potential and decreased dermal irritation", Journal of Liposome Research, 24(4), pp 2906 86 Rollyson W D et al (2014), "Bioavailability of capsaicin and its implications for drug delivery", Journal of Controlled Release, 196, pp 96105 87 Roy T Ghosh S (2013), "Animal models of rheumatoid arthritis correlation and usefulness with human rheumatoid arthritis", Indo American journal Pharmaceutical research, (2013), pp 6131-6142 88 Ruby P K et al (2014), "Critical attributes of transdermal drug delivery system (TDDS) - a generic product development review", Drug Development and Industrial Pharmacy, 40(11), pp 1421-8 89 Saksit C.; Jureerat J.; Chalerm R (2012), "Determination of capsaicin and dihydrocapsaicin in some chilli varieties using accelerated solvent extraction associated with solid-phase extraction methods and RP-HPLC- fluorescence", E -Journal of Chemistry, 9(3), pp 1550-1561 90 Salawi A.; Nazzal S (2018), "The physiochemical, mechanical, and adhesive properties of solvent-cast vitamin E/Soluplus(R) films", International Journal of Pharmaceutics, 552(1-2), pp 378-387 91 Santos L F et al (2018), "Biomaterials for drug delivery patches", European Journal of Pharmaceutical Sciences 118, pp 49-66 92 Saria A et al (1982), "Distribution of capsaicin in rat tissues after systemic administration", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 34(4), pp 273-5 93 Saxena A S et al (2011), "Stability indicating reverse phase high performance liquid chromatography method for the estimation of capsaicin", Pharmaceutical Methods, 2(2), pp 135 - 142 94 Scott R (1992), "Further validation of an in vitro method to reduce the need for in vivo studies for measuring the absorption of chemicals through rat skin", Fundamental and Applied Toxicology, 19(4), pp 484-492 95 Sevgi-Güngör M.; Sedef E.; Yıldız Ö (2012), "Plasticizers in transdermal drug delivery systems", Recent Advances in Plasticizers, pp 92-112 96 Sharma V P et al (2012), "Accumulation of capsaicin in seed, pericarp and placenta of Capsicum annuum L fruit", Journal of Plant Biochemistry and Biotechnology, 17(1), pp 23-27 97 ShengRong X J.; Guo D (2010), "Study on viscomate NP-800 based hydrogel patch of indometacin", Progress in Modern Biomedicine, 10(22), pp 4356-4359 98 Skerbova N (2020), "Spectrographic evaluation of patch test reactions by NIR FT raman spectroscopy", Subsurface Sensing Technologies and Applications, 4129, pp 218-230 99 Snekhalatha U et al (2013), "Evaluation of complete Freund's adjuvantinduced arthritis in a Wistar rat model Comparison of thermography and histopathology", Zeitschrift fuer Rheumatologie, 72(4), pp 375-82 100 Tan-Hock S.; Pfister W R (1999), "Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery systems", Pharmaceutical science & Technology Today, 2(2), pp 60-69 101 Tavano L et al (2011), "Niosomes vs microemulsions: new carriers for topical delivery of capsaicin", Colloids Surf B Biointerfaces, 87(2), pp 3339 102 United States Pharmacopeial 41 (2018), United States Pharmacopeial, pp 672-675 103 Weerapan K.; Chaiyasit W K (2009), "Pharmacokinetic and the effect of capsaicin in Capsicum frutescens on decreasing plasma glucose level", Journal of the Medical Association of Thailand Chotmaihet thangphaet, 92(1), pp 108-113 104 Wang Y.Y et al (2001), "In vitro and in vivo evaluations of topically applied capsaicin and nonivamide from hydrogels", International Journal of Pharmaceutics, 224(1-2), pp 89-104 105 Wen Z et al (2009), "Effect of chemical enhancers on percutaneous absorption of daphnetin in isopropyl myristate vehicle across rat skin in vitro", Drug delivery journal 16(4), pp 214-23 106 Yang D et al (2020), "A systematic approach to determination of permeation enhancer action efficacy and sites: Molecular mechanism investigated by quantitative structure-activity relationship", Journal of Controlled Release, 322, pp 1-12 TRANG WEB 107 https://www.syngenta.com.vn/cay-ot ngày truy cập 15/6/2020 108 http://www.hubeilc.com/ ngày truy cập 30/3/2021