Chương 1 thuốc chẹn beta giao cảm Chương 1 thuốc chẹn beta giao cảm Chương 1 thuốc chẹn beta giao cảm Chương 1 thuốc chẹn beta giao cảm Chương 1 thuốc chẹn beta giao cảm Chương 1 thuốc chẹn beta giao cảm
https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Unknown date Unknown author CHƯƠNG 1: THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM CHƯƠNG 1: THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM TS.BSNT Phan Đình Phong ThS.BSNT Trần Tuấn Việt ThS.BSNT Trần Huyền Trang ThS.BSNT Nguyễn Văn Hiếu BSNT Nguyễn Thế Nam Huy BSNT Nguyễn Duy Tuấn BSNT Lê Mạnh Tăng Mục lục ẩn GIỚI THIỆU CHUNG DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM DƯỢC LỰC HỌC CHỈ ĐỊNH THUỐC CHẸN BETA TRONG TIM MẠCH 4.1 Suy tim 4.2 Bệnh lý động mạch vành 77 50 4.3 Tăng huyết áp 31 71 4.4 Rối loạn nhịp tim 67 80 4.5 Một số định khác s/1 03 CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG up 5.1 Chống định m /g ro 5.2 Thận trọng sử dụng ok co 5.3 Tác dụng không mong muốn fa ce bo TÀI LIỆU THAM KHẢO s:/ /w w w GIỚI THIỆU CHUNG ht Thuốc chẹn beta giao cảm (beta-adrenergic blockers) hay gọi thuốc chẹn beta (beta blockers), nhóm thuốc hoạt động theo chế đối kháng thụ thể giao cảm β (β-adrenergic) Thuốc chẹn beta sử dụng thực hành lâm sàng propranolol vào năm 1965, phát minh James Black, dược sĩ người Scotland đánh dấu bước tiến lớn điều trị nội khoa bệnh lý tim mạch. Sau 50 năm phát triển, hệ thuốc chẹn beta đời với mức độ chọn lọc thụ thể ngày cao, với chứng thuyết phục qua thử nghiệm lâm sàng nhiều đối tượng bệnh lý tim mạch suy tim, bệnh lý động mạch vành, rối loạn nhịp tim… cho thấy vai trị to lớn khơng thể thiếu thuốc chẹn beta kỷ nguyên tim mạch đại. cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Hình 1.1: Các mốc lịch sử phát minh thuốc chẹn beta https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học (Nguồn: Thuốc chẹn beta lâm sàng tim mạch Phạm Mạnh Hùng (2020) Nhà xuất Đại học quốc gia Hà Nội) DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM Trong 30 loại chẹn beta phát minh phát triển nay, số ứng dụng thực tế điều trị lâm sàng Hầu hết thuốc hấp thu tốt qua đường uống, với đỉnh tác dụng từ – 3h. Các thuốc chẹn beta khác có mức độ hịa tan lipid khác Các thuốc hòa tan lipid propranolol hay metoprolol chủ yếu chuyển hóa gan, nhóm thuốc tan nước chủ yếu đào thải qua thận (Hình 1.2) Một số đặc điểm 80 31 71 77 50 dược động học thuốc chẹn beta trình bày bảng 1.1. 03 67 Hình 1.2 Đặc điểm chuyển hóa số thuốc chẹn beta Các thuốc tan chủ yếu up s/1 nước đào thải chủ yếu qua thận Trong thuốc tan chủ yếu lipid chuyển m /g ro hóa phần lớn gan (Nguồn: Lionel H Opie, Bernard J Gersh (2013) Drugs for the fa ce bo ok co Heart 8e) s:/ /w w w Bảng 1.1 Đặc điểm dược động học số thuốc chẹn beta giao cảm Gắn protein (%) Thời gian tác dụng đỉnh (giờ) Thời gian bán thải (giờ) Đường đào thải Acebutolol 25 – 8 – 10 Gan (thận) Carvedilol 95 1,0 – 1,5 – 10 Gan ht Thuốc Labetalol 50 2–4 3–6 Gan (thận) Metoprolol 10 – 2 3–6 Gan Timolol 10 1–2 4–5 Gan Propranolol 90 1–2 – Gan Esmolol 55 – phút (truyền tĩnh mạch) phút Gan Atenolol 15 2–4 6–9 Thận Bisoprolol 30 2–4 – 12 Thận (Gan) Nadolol 30 3–4 14 – 24 Thận Sotalol – 4 10 – 15 Thận Nebivolol 98 1,5 – 4 12 – 19 Thận, ruột Một yếu tố có ảnh hưởng quan trọng đến dược động học thuốc, bao gồm thuốc chẹn beta, tính tan lipid Đặc điểm chung thuốc tan lipid(propranolol, metoprolol, carvedilol, timolol) gồm: Được hấp thu nhanh hoàn toàn từ hệ tiêu hóa Được chuyển hóa qua gan Gắn mạnh với protein huyết tương Được phân phối rộng tới mô phần mềm khắp thể cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Có thời gian bán thải ngắn https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Trong chất tan nước đào thải qua thận atenolol, nadolol, sotalol, carteolol, acebutolol có thuộc tính dược lý ngược lại Đặc tính gắn với protein huyết tương ảnh hưởng tới việc dùng thuốc bệnh nhân suy gan Những thuốc gắn kết với protein huyết tương cao cần thận trọng bệnh nhân suy gan thuốc gắn kết an toàn DƯỢC LỰC HỌC Về bản, thụ thể beta giao cảm chia làm ba loại: Thụ thể beta 1: có mặt chủ yếu tim Thụ thể beta 2: có mặt mạch máu, trơn phế quản tim Thụ thể beta 3: có mặt tế bào mỡ Tác dụng thuốc chẹn beta phụ thuộc vào nồng độ thuốc, mức độ chẹn chọn lọc thụ thể beta, hoạt tính giao cảm nội tác dụng kèm theo Nồng độ thuốc: Ở nồng độ thấp, thuốc chẹn beta ức chế thụ thể mức độ khác Một số thuốc tác động thụ thể beta tương đương thụ thể beta (ví dụ: propranolol), số thuốc ưu thụ thể beta (ví dụ: nebivolol, metoprolol, bisoprolol). Chẹn chọn lọc thụ thể beta: Dưới tác dụng chọn lọc ưu thụ thể beta 1, thuốc nhóm tác động chủ yếu tim gây ảnh hưởng lên trơn phế quản, làm giảm tác dụng không mong muốn gây co thắt phế quản Tuy nhiên tính chọn lọc giảm sử dụng thuốc liều cao Hầu hết thuốc chẹn beta sử dụng lâm sàng thuốc đối kháng “đơn thuần”, thuốc gắn vào thụ thể beta 50 ức chế hoạt hóa thụ thể tác nhân kích thích. 71 77 Hoạt tính giao cảm nội tại: Mặt khác, bên cạnh tác dụng chẹn beta giao cảm, số 80 31 thuốc pindolol hay acebutolol cịn có tác dụng hoạt hóa thần kinh giao cảm nội 03 67 (ISA – Intrinsic Sympathomimetic activity) Những thuốc nhóm làm giảm nhịp ro up s/1 tim cung lượng tim so với thuốc khơng có ISA. m /g Một số nhóm thuốc chẹn beta hệ ngồi tác dụng chẹn beta giao cảm cịn có ce bo ok co tác dụng dược lý khác giãn mạch, chống oxy hóa… w w fa Bảng 1.2 Các hệ thuốc chẹn beta giao cảm Tính chất Thế hệ 1 Chẹn thụ thể beta khơng chọn lọc Propranolol, timolol Thế hệ Chẹn chọn lọc thụ thể beta Metoprolol, bisoprolol Thế hệ Chẹn thụ thể beta (chọn lọc không chọn lọc) kèm theo tính chất giãn mạch ht s:/ /w Thế hệ thuốc Thuốc đại diện Carvedilol, labetalol Nebivolol, betaxolol 3.1 Cơ chế hoạt động Tất thuốc chẹn beta có tác động đối kháng catecholamine thụ thể beta, làm giảm tác động catecholamine lên thụ thể, giảm sản xuất cAMP, ức chế dòng canxi vào giải phóng canxi thơng qua hệ lưới nội sinh chất. Những tác động làm giảm co bóp tim, giảm tần số tim giảm tính tự động nút xoang, giảm dẫn truyền nhĩ thất. cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Hình 1.3 Mơ hình chế tác dụng thuốc chẹn beta Ức chế thụ thể beta dẫn tới ức chế chế tăng nhịp tim co bóp tim thơng qua trung gian catecholamine Catecholamine hoạt hóa thụ thể beta dẫn tới tăng sản xuất cAMP từ ATP, hoạt hóa protein kinase A (PKA) làm mở kênh canxi vào màng tế bào làm tăng co bóp tim PKA làm giảm lực myosin actin, tăng hấp thu canxi lưới nội bào, làm tăng thư giãn tế bào tim Thuốc chẹn beta ức chế tác động catecholamine khiến làm giảm co bóp tim thư giãn tim 3.2 Tác dụng thuốc chẹn beta tim mạch Hiệu giảm tần số tim giảm co bóp tim ứng dụng điều trị đau thắt ngực giảm nhu cầu oxy tim, tác dụng giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất có hiệu cắt nhịp nhanh thất, kiểm soát tần số thất rung 77 50 nhĩ. 03 67 80 hoạt hóa mức trương lực thần kinh giao cảm. 31 71 Thuốc chẹn beta đóng vai trị quan trọng điều trị suy tim, nhờ tác dụng hạn chế m /g ro up s/1 Tác dụng mạch vành tưới máu tim: Q trình gắng sức kích thích hệ beta, dẫn đến giãn mạch vành thông qua thụ thể beta, đồng thời làm tăng fa ce bo ok co nhịp tim tăng co bóp tim, dẫn đến tăng nhu cầu tiêu thụ oxy tim Thuốc chẹn beta tác động làm giảm tác dụng giãn mạch vành đồng thời làm giảm nhịp tim, kéo dài thời gian tâm trương dẫn tới tăng thời gian tưới máu mạch w w vành, giảm co bóp tim, giảm nhu cầu tiêu thụ oxy tim s:/ /w Tác dụng tuần hoàn hệ thống: Hiệu hạ áp thuốc chẹn beta giao cảm ht bao gồm tác động nhiều chế khác Thuốc làm giảm co bóp tim dẫn tới giảm cung lượng tim khoảng 20% đồng thời gây phản xạ bù trừ tăng sức cản hệ thống Do 24h sau dùng thuốc huyết áp chưa thay đổi Sau 24h, huyết áp hệ thống bắt đầu giảm dần tác dụng giảm co bóp tim, giảm nhịp tim Mặt khác, chế hạ huyết áp hệ thống cịn liên quan tới chế khác: Ức chế thụ thể beta neuron thần kinh làm giảm giải phóng norepinephrine, dẫn tới ức chế co mạch. Tác động lên thần kinh trung ương làm giảm huyết áp Giảm hoạt động hệ renin – angiotensin (RAS) thụ thể beta trung gian giải phóng renin Tác dụng chống rối loạn nhịp: Chẹn beta giao cảm có nhiều chế chống rối loạn nhịp. Thuốc ức chế catecholamine ức chế rối loạn nhịp thông qua chế tăng mức catecholamine (ví dụ: bệnh lý nhồi máu tim cấp, suy tim, u tủy thượng thận, rối loạn lo âu, rối loạn nhịp liên quan tới gắng sức) nhạy cảm với catecholamine. Mặc khác, thuốc cịn làm giảm tính tự động ổ ngoại vị, giảm tần suất ổ ngoại tâm thu nhĩ thất, có tác dụng dự phịng tái phát nhịp nhanh kịch phát thất Thêm vào đó, thuốc chẹn beta ức chế dẫn truyền qua nút nhĩ thất, cắt vịng vào lại nhịp nhanh kịch phát thất kiểm soát tần số thất rung nhĩ, cuồng nhĩ, nhanh nhĩ. CHỈ ĐỊNH THUỐC CHẸN BETA TRONG TIM MẠCH 4.1 Suy tim cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Suy tim trình tiến triển khởi đầu từ sau biến cố làm tổn thương tim dẫn đến chức tế bào tim khả tạo co bóp hiệu Các https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học chế bù trừ suy tim: Hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm chế bù trừ giảm cung lượng tim đóng vai trị quan trọng q trình sinh lý bệnh suy tim Tăng trương lực hệ giao cảm dẫn tới làm tăng nồng độ norepinephrine tuần hồn, hoạt hóa receptor beta Tình trạng tăng hoạt hóa thụ thể beta dẫn tới tần số tim tăng, đồng thời tăng sức co bóp tim tăng cung lượng tim. Tăng nhu cầu oxy tim: Dưới tác động tăng nhịp tim sức co bóp tim nhằm trì cung lượng tim huyết áp. Tăng trương lực hệ giao cảm cịn kích thích thụ thể alpha làm co mạch ngoại biên. Tăng trương lực giao cảm mạn tính: dẫn tới hậu làm phì đại tim, hoại tử mạn tính, chết tế bào tim theo chương trình xơ hóa tim Phối hợp với chế cường hoạt hóa hệ renin – angiotensin suy tim, cường hệ giao cảm góp phần quan trọng trình tiến triển tái cấu trúc tim (remodeling), dẫn tới suy giảm chức tim tiến triển, xơ hóa tim, giãn thành tim Với chế tác dụng chẹn beta giao cảm đề cập phần trên, nhóm thuốc chẹn beta tác động thụ thể beta, đặc biệt thụ thể beta tim, giúp cải thiện chức co bóp tim, giảm nhịp tim, kiểm sốt huyết áp, hạn chế rối loạn nhịp suy tim. Các liệu từ nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc chẹn beta giao cảm đóng vai trò quan trọng tảng điều trị suy tim mạn tính Bảng 1.3 Các nghiên cứu thuốc chẹn beta bệnh nhân suy tim Thuốc Năm Quần thể nghiên cứu Mức độ suy tim Kết Suy tim, EF ≤ 35% EF trung bình 28%, NYHA III (83%) Tỷ lệ tử vong (↓ 32%, p < 0,0001) 3991 Suy tim, EF ≤ 40% EF trung bình 28%, NYHA II/III (96%) Tỷ lệ tử vong (↓ 34%, p = 0,0062) 2289 Suy tim, EF 70 Có triệu chứng suy tim, EF Tỷ lệ tử vong nhập viện biến cố tim mạch (↓ 14%; p = 0,039) Cỡ mẫu 2647 up 1999 ro Bisoprolol s:/ /w w w fa ce bo ok co m /g CIBIS -II s/1 03 67 80 31 71 77 50 Thử nghiệm COPERNICUS SENIORS ht MERIT-HF Metoprolol CR/XL Carvedilol Nebivolol 1999 2001 2005 2128 Tất thử nghiệm thuốc chẹn beta đề cập bảng cho thấy thuốc cải thiện rõ rệt tỷ lệ tử vong tái nhập viện suy tim, đặc biệt suy tim có phân suất tống máu giảm. Tuy nhiên, tất thuốc chẹn beta có hiệu suy tim Các chứng lâm sàng cho thấy, thuốc nhóm chẹn beta phê duyệt điều trị suy tim, bao gồm metoprolol, bisoprolol, carvedilol nebivolol Trong đó, nebivolol phê duyệt khuyến cáo điều trị suy tim Hội tim mạch châu Âu – ESC 2016 Cho tới thời điểm tại, Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ – ACC chưa đưa nebivolol vào danh mục thuốc chẹn beta khuyến cáo điều trị suy tim cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Đối với suy tim có phân suất tống máu (EF) bảo tồn, vai trò chẹn beta nhiều tranh luận Dựa chứng lâm sàng tại, thuốc chẹn beta cải thiện https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học chức thất trái tiên lượng bệnh nhân suy tim EF giảm nhịp xoang bệnh nhân suy tim có EF bảo tồn, thuốc chẹn beta không làm giảm tử vong nguyên nhân tử vong nguyên nhân tim mạch Do đó, ESC AHA đồng thuận khuyến cáo điều trị suy tim EF bảo tồn việc không sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm cách thường quy cho tất bệnh nhân với mục đích cải thiện tỷ lệ tử vong hay cải thiện tiên lượng bệnh. Cần thận trọng sử dụng thuốc chẹn beta trường hợp suy tim cấp bù, suy tim sung huyết Thuốc chẹn beta tác động ức chế hệ giao cảm, hạn chế phản xạ giao cảm bù trừ đợt cấp suy tim, khiến tình trạng suy tim nặng lên số trường hợp suy tim nặng shock tim Tuy nhiên, phân tích gộp năm 2015 khoảng 3000 bệnh nhân nhằm so sánh hai nhóm bệnh nhân đợt cấp suy tim tiếp tục điều trị ngừng thuốc chẹn beta giao cảm Kết nghiên cứu cho thấy nhóm ngừng điều trị có tiên lượng xấu hơn, chí cịn tăng tỷ lệ tử vong nội viện, tỷ lệ tử vong ngắn hạn tỷ lệ tái nhập viện. Khuyến cáo điều trị suy tim hành ESC AHA đồng thuận việc trì sử dụng chẹn beta đợt cấp suy tim, trừ trường hợp suy tim nặng rối loạn huyết động shock tim Bảng 1.4 Liều thuốc chẹn beta điều trị suy tim EF giảm theo khuyến cáo điều trị suy tim ESC 2016 AHA 2017 Liều khởi đầu/24h Liều tối ưu/24h* Bisoprolol 1,25 mg x lần 10 mg x lần Carvedilol 3,125 mg x lần 25 mg x lần** Carvedilol CR 10 mg x lần 80 mg x lần Metoprolol Succinate 12,5 – 25 mg x lần 200 mg x lần Nebivolol*** 1,25 mg x lần 10 mg x lần 31 71 77 50 Thuốc 67 80 *Liều tối ưu đưa theo khuyến cáo nhằm đem lại lợi ích tốt cho bệnh up s/1 03 nhân, nhiên thực tế lâm sàng cần cá thể hóa điều trị .co m /g ro **Bệnh nhân 85kg liều đích đến 50mg x lần/ 24h ce bo ok ***Nebivolol chấp thuận ESC 2016 /w w w fa 4.2 Bệnh lý động mạch vành ht s:/ Bệnh lý động mạch vành trình diễn biến động, mảng xơ vữa tiến triển lớn dần gây hẹp tắc động mạch vành, xen kẽ giai đoạn không ổn định nứt vỡ mảng xơ vữa mà hậu biến cố cấp tính nhồi máu tim cấp hay đau thắt ngực không ổn định dẫn đến tử vong Dựa tính chất tương đối “ổn định” không ổn định mảng xơ vữa mà biểu lâm sàng hội chứng động mạch vành mạn hay hội chứng động mạch vành cấp (Hình 1.4) Hình 1.4 Mơ hình diễn biến hội chứng động mạch vành mạn (ESC 2019) a Chỉ định thuốc chẹn beta hội chứng động mạch vành cấp cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Với tác dụng dược lý làm giảm tần số tim, giảm co bóp tim góp phần kiểm soát huyết áp, thuốc chẹn beta giúp làm giảm nhu cầu tiêu thụ oxy tim, đồng thời tăng https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học tưới máu tim kéo dài thời kỳ tâm trương Khơng vậy, thuốc chẹn beta cịn làm giảm tính tự động, tăng ngưỡng kích thích tim, ức chế thần kinh giao cảm, hạn chế rối loạn nhịp nguy hiểm có nguy biểu giai đoạn cấp nhồi máu tim nhịp nhanh thất, rung thất Thuốc chẹn beta cho có vai trị hiệp đồng ức chế kết tập tiểu cầu tổng hợp thromboxane, giảm tiến triển mảng xơ vữa mạch vành. Ngày nay, chứng lâm sàng chứng minh vai trò quan trọng thuốc chẹn beta điều trị hội chứng động mạch vành cấp Khuyến cáo Hội tim mạch châu Âu (ESC) Hội tim mạch Hoa Kỳ (AHA) thống sử dụng chẹn beta giao cảm sớm điều trị hội chứng động mạch vành cấp kèm theo suy tim EF < 40% Chẹn beta khuyến cáo sử dụng thường quy thời gian nằm viện bệnh nhân nhồi máu tim khơng có chống định. Tuy nhiên, lợi ích thuốc chẹn beta có nhiều thay đổi kỷ nguyên can thiệp mạch vành qua da (PCI) PCI đem lại lợi ích to lớn, ngăn ngừa từ đầu tổn thương tiên phát tim Bên cạnh đó, vai trị liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu, thuốc ức chế hệ thống renin – angiotensin, statin điều trị phục hồi chức tim mạch sau nhồi máu tim giúp cải thiện phục hồi mạnh mẽ tổn thương tim sau nhồi máu khiến hiệu thuốc chẹn beta dường khơng cịn q “mạnh mẽ” so với trước thời kỳ can thiệp động mạch vành Thuốc liều lượng: Trong hầu hết trường hợp cần sử dụng thuốc chẹn beta đường uống, ưu tiên thuốc chẹn chọn lọc thụ thể beta metoprolol, bisoprolol hay atenolol. Metoprolol 25 – 50 mg – 12h. Atenolol 25 – 50 mg 12h. 50 Trong số trường hợp cần định chẹn beta giao cảm đường tĩnh mạch, có 71 77 thể lựa chọn metoprolol atenolol Nếu bệnh nhân dung nạp liều tĩnh mạch, 67 80 31 nên bắt đầu sớm liều chẹn beta đường uống sau đó. ro up s/1 03 Metoprolol tartrate truyền tĩnh mạch chậm, khởi đầu mg (5 mg – phút), sau nhắc lại sau phút cho tổng liều khởi đầu 15 mg. co m /g Atenolol mg truyền tĩnh mạch nhắc lại liều mg sau phút. fa ce bo ok b Chỉ định thuốc chẹn beta hội chứng động mạch vành mạn w w Thuốc chẹn beta làm giảm tần số tim co bóp tim, giảm sức căng thành tâm thất s:/ /w làm giảm nhu cầu tiêu thụ oxy tim, đồng thời tần số tim giảm khiến thời ht gian tâm trương kéo dài dẫn tới tăng tưới máu tim kỳ tâm trương Do đó, thuốc chẹn beta coi lựa chọn kiểm soát triệu chứng đau ngực bệnh nhân hội chứng động mạch vành mạn. Khuyến cáo ESC năm 2019 nhấn mạnh vai trò chẹn beta giao cảm nhằm giảm tần suất mức độ nặng đau thắt ngực, đặc biệt nên ưu tiên trường hợp kèm theo triệu chứng suy tim Tuy nhiên, bên cạnh tác dụng kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực, chứng lâm sàng khẳng định vai trò chẹn beta cải thiện tiên lượng bệnh nhân có nhồi máu tim trước kèm theo suy tim Chưa có chứng rõ ràng trường hợp đau ngực ổn định chưa có nhồi máu tim. Lựa chọn thuốc chẹn beta điều trị hội chứng động mạch vành mạn: Do hiệu điều trị đau thắt ngực thuốc chẹn beta gần tương đương nhau, cần cân nhắc tới yếu tố khác bệnh lý kèm, tình trạng suy tim, giá thành, số lần dùng ngày chọn thuốc cho bệnh nhân Nên lựa chọn ưu tiên thuốc tác dụng chọn lọc beta (metoprolol, bisoprolol, atenolol) đặc biệt bệnh nhân có bệnh lý kèm bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh mạch máu ngoại vi, đái tháo đường trầm cảm 4.3 Tăng huyết áp Thuốc chẹn hệ beta giúp làm hạ huyết áp nghỉ gắng sức, hạ áp tăng huyết áp tâm thu hay tăng đồng thời huyết áp tâm trương Thuốc tác động vào nhiều giai đoạn chế bệnh sinh tăng huyết áp chế điều hòa huyết áp thể giúp giảm huyết áp hiệu trì kiểm sốt huyết áp tốt. cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Hình 1.5 Mơ hình mơ tả chế tác động điều hòa huyết áp Các nghiên cứu RCT phân tích gộp từ nhiều thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu thuốc chẹn beta so với giả dược giảm có ý nghĩa nguy tai biến mạch não, suy tim biến cố tim mạch khác bệnh nhân tăng huyết áp 77 50 Trong số nghiên cứu khác so sánh đối đầu hiệu thuốc chẹn 31 71 beta với nhóm thuốc hạ áp khác thường cho kết tương đương hạ áp 67 80 dự phòng số biến cố tim mạch Tuy nhiên, nghiên cứu RCT dựa tiêu chí s/1 03 tổn thương quan đích cho thấy vai trò chẹn beta nhiều hạn chế so với ro up thuốc hạ áp khác thuốc nhóm ức chế hệ RAS hay chẹn kênh canxi dự co m /g phòng tai biến mạch máu não, dày thất trái, tái cấu trúc mạch máu nhỏ… ce bo ok Tuy nhiên, chẹn beta giao cảm nhóm thuốc khơng tác dụng dược fa lý mức độ chọn lọc thụ thể Một số thuốc cịn có tác dụng giãn mạch (nebivolol, /w w w labetalol, carvedilol) Trong năm gần đây, việc sử dụng thuốc chẹn beta có s:/ tác dụng giãn mạch ngày tăng lên Các nghiên cứu nebivolol ht thuốc có tác dụng thuận lợi huyết áp trung tâm, độ cứng động mạch chủ, rối loạn chức nội mạc, ảnh hưởng xấu đến chức tình dục, không ảnh hưởng đến mức độ đề kháng insulin tỷ lệ đái tháo đường mắc Do đó, thuốc chẹn beta giữ vai trò điều trị bệnh tăng huyết áp dù có số hạn chế Thuốc chẹn beta coi nhóm thuốc để điều trị hạ áp Tuy nhiên, nên ưu tiên có định bắt buộc khác kèm Ví dụ: Suy tim có phân suất tống máu giảm, đau thắt ngực bệnh lý động mạch vành, sau nhồi máu tim, bệnh nhân cần kiểm soát nhịp tim, hay sử dụng thay nhóm ức chế men chuyển/ức chế thụ thể bệnh nhân tăng huyết áp nữ giới có kế hoạch mang thai. Thuốc liều lượng: Đối với tăng huyết áp nguyên phát: Metoprolol 25 – 50 mg/24h, tối đa không 400 mg/24h Nebivolol – 10 mg/24h, không 40 mg/24h Bisoprolol 2,5 – mg/24h, không 20 mg/24h Đối với tăng huyết áp bệnh nhân tách thành động mạch chủ: Esmolol: Khởi đầu bolus 1000 μg/kg sau truyền tĩnh mạch liên tục 150 – 300 μg/kg/phút Labetalol: Khởi đầu liều 20 mg thời gian phút sau 40 – 80 mg 10 phút (liều tối đa 300 mg) có đáp ứng Duy trì truyền liên tục với tốc độ – 10 mg/phút, tổng liều tối đa 300 mg 4.4 Rối loạn nhịp tim Thuốc chẹn beta hiệu điều trị nhịp nhanh thất nhịp nhanh thất, đặc biệt rối loạn nhịp thiếu máu cục tim tình trạng cường catecholamine Thuốc tác động nút xoang, nút nhĩ thất, hệ thống cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 lưới Purkinje, mô nhĩ tâm thất Cơ chế làm giảm AMP nội bào dẫn đến thay đổi tốc độ tái cực nút xoang ổ ngoại vị sinh tăng tính tự động, đồng https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học thời giảm dòng canxi vào nội bào làm tăng tính chịu kích thích tế bào tim khỏi tác động khởi kích ngoại lai (triggers). Trên điện tâm đồ biểu khoảng PR kéo dài, phức QRS khơng biến đổi Riêng sotalol gây khoảng QT dài. Hình 1.6 Tác động thuốc chẹn beta nút xoang, nút nhĩ thất, hệ thống dẫn truyền mô nhĩ, tâm thất (SAN: nút xoang nhĩ; AVN: nút nhĩ-thất; AVNRT: nhịp nhanh vòng vào lại nút nhĩ- 50 thất; ORT: nhịp nhanh vịng vào lại nhĩ-thất xi chiều) 31 71 77 a Cơn nhịp nhanh kịch phát thất 67 80 Trong mục đề cập đến nhịp nhanh kịch phát thất với hai chế vòng s/1 03 vào lại nút nhĩ thất (AVNRT) vòng vào lại nhĩ thất (AVRT) Đặc điểm chung ro up nhịp nhanh kịch phát thất có vai trị nút nhĩ thất chế m /g hình thành vịng vào lại để trì nhịp nhanh Do đó, tác động làm giảm dẫn ok co truyền qua nút nhĩ thất thuốc chẹn beta cắt nhịp nhanh, phục fa ce bo hồi nhịp xoang Thuốc dùng đường tĩnh mạch thường ưu tiên sử dụng. /w w w Thuốc chẹn beta giao cảm không tác động lên dẫn truyền qua đường dẫn truyền phụ – Parkinson – s:/ nhĩ thất Trong trường hợp rung nhĩ bệnh nhân có hội chứng Wol ht White, khơng nên sử dụng chẹn beta giao cảm (cũng digoxin thuốc chẹn kênh canxi nhóm verapamil, diltiazem) tạo điều kiện cho xung động dẫn toàn qua đường dẫn truyền phụ mà không qua nút nhĩ thất, dẫn đến đáp ứng thất nhanh, gây suy sụp huyết động. Thuốc liều lượng: Esmolol: 0,5 mg/kg tiêm bolus tĩnh mạch 0,05 – 0,3 mg/kg/phút truyền tĩnh mạch liên tục Metoprolol: 2,5 – 15 mg truyền tĩnh mạch tiêm bolus 2,5 mg Trong trường hợp trì nhịp xoang: Metoprolol 25 – 50 mg/24h Bisoprolol 2,5 – mg/24h b Rung nhĩ cuồng nhĩ Trong rung nhĩ cuồng nhĩ, thuốc chẹn beta giúp kiểm soát tần số thất cả nghỉ gắng sức chế làm kéo dài thời kỳ trơ nút nhĩ thất Chẹn beta không định nhằm chuyển nhịp rung nhĩ Hiệu trì nhịp xoang sau chuyển nhịp bệnh nhân rung nhĩ nhiều hạn chế, thuốc chủ yếu hiệu số trường hợp rung nhĩ cường catecholamine thông qua chế trung gian adrenergic, ví dụ: rung nhĩ gắng sức, cường giáp, hay sau phẫu thuật Trong đó, thuốc chẹn beta xem định ưu tiên hàng đầu nhằm dự phòng rung nhĩ bệnh nhân sau phẫu thuật Kết từ nghiên cứu cho thấy thuốc chẹn beta làm giảm tỷ lệ rung nhĩ từ 40 20% bệnh nhân sau phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành từ 60 30% bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim. Trong giai đoạn cấp rung nhĩ, cân nhắc sử dụng chẹn beta giao cảm kết hợp với nhóm thuốc khác digoxin, chẹn kênh canxi nhóm verapamil hay diltiazem nhằm kiểm soát nhanh tần số thất Trong giai đoạn kiểm soát tần số dài hạn, chẹn beta cho thấy lợi ích vượt trội so với digoxin Tuy nhiên, thực tế lâm sàng, cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 đồng thời kết hợp nhóm thuốc để trì tần số tim ổn định khoảng tối ưu 70 – 80 nhịp/phút. https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Đối với trường hợp rung nhĩ kèm theo suy tim, đặc biệt suy tim có phân suất tống máu giảm, kiểm sốt tần số thất chẹn beta ưu tiên hàng đầu Mặc dù, rung nhĩ, hiệu chẹn beta cải thiện tiên lượng bệnh nhân suy tim tỏ hạn chế so với nhịp xoang Các thử nghiệm liên quan đến thuốc chẹn beta bệnh nhân rung nhĩ kèm theo suy tim phân suất tống máu giảm không cho thấy giảm tỷ lệ tử vong nguyên nhân so sánh với giả dược Tác dụng vốn chứng minh rõ ràng bệnh nhân suy tim kèm theo nhịp xoang Như điều thú vị hiệu cải thiện tiên lượng bệnh nhân suy tim thuốc chẹn beta dường bị “mất đi” có xuất tình trạng rung nhĩ Quan điểm quán sở chứng từ nhiều nghiên cứu RCT Mặc dù vậy, khuyến cáo ưu tiên thuốc chẹn beta lựa chọn kiểm soát tần số thất bệnh nhân rung nhĩ có kèm suy tim thuốc cải thiện triệu chứng rõ rệt dung nạp tốt hầu hết bệnh nhân Tương tự rung nhĩ, thuốc chẹn beta định cuồng nhĩ nhịp nhanh nhĩ đơn ổ nhằm kiểm sốt tần số thất cuồng nhĩ có đáp ứng thất nhanh, để kiểm soát tần số thất kéo dài triệt đốt RF bệnh nhân khơng có nguyện vọng triệt đốt. Thuốc liều lượng: Bisoprolol: điều trị lâu dài liều dùng từ 1,25 – 20 mg uống lần/24h Carvedilol: điều trị lâu dài liều dùng từ 3,125 – 50 mg uống lần/24h Metoprolol: kiểm soát tần số tim giai đoạn cấp liều dùng 2,5 – 10 mg bolus tĩnh mạch, kiểm soát dài hạn dùng tổng liều 100 – 200 mg/24h Esmolol: kiểm soát tần số tim giai đoạn cấp 0,5 mg/kg bolus tĩnh mạch thời gian phút sau trì 0,05 – 0,25 mg/kg/phút c Rối loạn nhịp thất 77 50 Các rối loạn nhịp thất thường gặp ngoại tâm thu thất nhịp nhanh thất mà 80 31 71 chế thường khởi phát ổ ngoại vị nằm tâm thất. 03 67 Mặt khác, chẹn beta có hiệu tốt rối loạn nhịp thất liên quan tới cường up s/1 catecholamine sau gắng sức, sau nhồi máu tim cấp bệnh nhân rối loạn m /g ro nhịp thất nhạy cảm với catecholamine ngoại tâm thu thất từ đường thất phải co người trẻ tuổi Không vậy, thuốc chẹn beta chứng minh giảm tỷ lệ rung ce bo ok thất, tỷ lệ đột tử tử vong nguyên nhân bệnh nhân nhồi máu fa tim cấp, suy tim sung huyết Chẹn beta sử dụng phối hợp với thuốc /w w w chống rối loạn nhịp khác để dự phòng rối loạn nhịp thất Hai nghiên cứu đa trung s:/ tâm lớn CAMIAT EMIAT hiệu amiodarone bệnh nhân sau nhồi máu ht tim cho thấy thuốc chẹn beta có tác dụng hiệp đồng nhằm giảm nguy rối loạn nhịp thất tỷ lệ tử vong. Ở bệnh nhân hội chứng QT dài bẩm sinh, biến chứng nguy hiểm xoắn đỉnh dẫn đến tử vong Thuốc chẹn beta sử dụng từ năm 1970 nhằm giảm nguy xuất rối loạn nhịp thất nguy hiểm gây đột tử Trên thực tế thử nghiệm lâm sàng cho thấy thuốc làm giảm có ý nghĩa tần suất biến cố tim mạch tử vong Mặc dù vậy, rối loạn nhịp ngăn ngừa khoảng 70% số bệnh nhân rối loạn nhịp thất nguy hiểm xảy Nhóm bệnh nhân có triệu chứng nguy cao khơng đáp ứng với thuốc nên cấy máy phá rung tự động ICD để dự phòng đột tử Trong trường hợp đó, chẹn beta giao cảm định hiệp đồng với ICD nhằm giảm tần suất tái phát giảm số lần shock điện máy phá rung. Mặc dù mang lại nhiều hiệu kiểm soát rối loạn nhịp thất, đặc biệt rối loạn nhịp thất liên quan đến tăng trương lực giao cảm nhịp nhanh thất có chế vịng vào lại (ví dụ: nhịp nhanh thất có kèm theo bệnh tim cấu trúc sẹo nhồi máu tim), chẹn beta cho thấy hiệu tương đối hạn chế dự phòng tái phát cơn. Thuốc liều lượng: Metoprolol succinate: uống 25 – 100 mg/lần, – lần/24h Bisoprolol: uống 2,5 – 10 mg, lần/24h Atenolol: uống 25 – 100 mg/24h 4.5 Một số định khác Bệnh lý động mạch chủ: phình động mạch chủ, hội chứng động mạch chủ cấp Chẹn beta tách thành động mạch chủ vừa có tác dụng hạ huyết áp vừa có tác dụng kiểm soát nhịp tim, nhằm giảm thiểu nguy xảy biến cố nứt vỡ tử vong Thuốc chẹn beta thường sử dụng đường truyền tĩnh mạch nhằm hạ huyết áp đến mức cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 mục tiêu nhanh khoảng huyết áp tâm thu từ 100 – 120 mmHg nhịp tim khoảng 60 – 80 nhịp/phút Có thể phối hợp với thuốc hạ áp khác ức https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học chế hệ RAS thuốc chẹn kênh canxi để kiểm soát huyết áp nhanh tốt hơn. Bệnh tim phì đại Hẹp van hai Cường giáp Đau nửa đầu Migraine Cơn cường giao cảm kịch phát Tăng áp lực tĩnh mạch cửa CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG 5.1 Chống định Chống định tuyệt đối: Nhịp tim chậm Block nhĩ thất độ cao Suy tim có rối loạn huyết động Sốc tim Cơn hen phế quản co thắt phế quản nặng Bệnh mạch máu ngoại biên nặng nề với triệu chứng đau thiếu máu nghỉ ngơi Trầm cảm nặng Chống định tương đối: Khoảng PR > 0,24 giây Huyết áp tâm thu < 100 mmHg Biểu giảm tưới máu chi 50 Hội chứng Raynaud 71 77 Đau ngực co thắt mạch vành 80 31 Đái tháo đường phụ thuộc Insulin với biểu hạ đường huyết thường xuyên. s/1 03 67 COPD mức độ nặng .co m /g ro up 5.2 Thận trọng sử dụng ce bo ok a Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính w fa Sử dụng chẹn beta bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) vấn đề /w w bàn luận nhiều, COPD bệnh đồng mắc phổ biến Việc sử dụng s:/ chẹn beta thường mức tối ưu lo ngại xấu chức phổi Dựa ht chứng lâm sàng tại, chẹn beta sử dụng cho bệnh nhân COPD có định tim mạch rõ ràng, COPD mức độ nặng Kết từ nhiều nghiên cứu tổng hợp meta – analysis đánh giá ảnh hưởng chẹn beta chức hô hấp cho thấy khơng có khác biệt FEV1, FVC nhóm sử dụng chẹn beta nhóm sử dụng giả dược bệnh nhân COPD mức độ nặng Tuy nhiên, chưa có nhiều chứng ủng hộ cho việc sử dụng thuốc chẹn beta bệnh nhân đợt cấp COPD Do khía cạnh lâm sàng, cần hạn chế tối đa định thuốc chẹn beta đợt cấp COPD Trong điều trị bệnh lý tim mạch, khuyến cáo ưu tiên sử dụng thuốc chẹn beta dạng chọn lọc beta Tùy thuộc thuốc khác mà tỷ lệ chọn lọc β1/β2 khác Dựa vào giúp giảm thiểu tối đa mức độ tác dụng không mong muốn hơ hấp Carvedilol nhóm thuốc có nhiều chứng mạnh mẽ điều trị suy tim phân suất tống máu giảm, nhiên không chọn lọc beta có tác dụng giãn mạch thơng qua chế ức chế thụ thể alpha Các chứng không ủng hộ sử dụng carvedilol bệnh nhân COPD thiếu nhiều liệu an tồn Tóm lại, dựa chứng nay, định thuốc chẹn beta bệnh nhân tim mạch có bệnh đồng mắc COPD cần thận trọng tác dụng không mong muốn thuốc đặc biệt chức hơ hấp Do nên ưu tiên sử dụng thuốc chẹn beta dạng chọn lọc beta cần phải theo dõi sát lâm sàng chức hô hấp, điều chỉnh liều thận trọng đánh giá tương tác thuốc với thuốc giãn phế quản sử dụng khác b Đái tháo đường Đái tháo đường bệnh lý đồng mắc thường gặp bệnh nhân có bệnh lý tim mạch, đặc biệt nhóm bệnh nhân tăng huyết áp, bệnh lý động mạch vành suy tim Hiện thuốc chẹn beta sử dụng rộng rãi có vai trị quan trọng điều trị bệnh lý tim mạch Tuy nhiên, định nhóm bệnh nhân kèm theo đái tháo đường số hạn chế định lo ngại khả kiểm soát đường huyết, đồng thời gia tăng nguy hạ đường huyết, rối loạn lipid máu tăng cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 mức đề kháng Insulin Tuy nhiên chẹn beta nhóm thuốc không đồng nhất, thuốc với mức độ chọn lọc tim khác có tác dụng khơng mong muốn https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học mức độ khác Không vậy, số chứng lâm sàng cho thấy tác dụng phụ thuộc vào liều điều trị, chế độ thuốc sử dụng phối hợp. Thuốc chẹn beta cho làm tăng nguy hạ đường huyết tác động đối kháng catecholamine, dẫn tới làm lu mờ triệu chứng báo hiệu (warning signs) hạ đường huyết run tay, nhịp nhanh… khiến cho bác sĩ khó phát sớm tình trạng hạ đường huyết Tuy nhiên, vấn đề thấy thực tế lâm sàng hầu hết bệnh nhân tim mạch điều trị thuốc chẹn beta nhóm chọn lọc thụ thể beta Kết từ nhiều nghiên cứu lớn MERIT – HF, CIBIS II, hay COPERNICUS chứng minh tính an tồn hiệu thuốc chẹn beta bệnh nhân suy tim Hướng dẫn điều trị ESC năm 2019 khuyến cáo thuốc chẹn beta giao cảm với thuốc nhóm ức chế men chuyển định đầu tay để điều trị suy tim có phân suất tống máu giảm kèm đái tháo đường nhằm làm giảm nguy nhập viện tử vong, với mức định loại I, mức chứng A Trong đó, bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo đái tháo đường, thuốc chẹn beta chưa chứng minh vai trị ưu việt kiểm sốt huyết áp Hướng dẫn điều trị năm 2018 ESC nhận định, chẹn beta ưu tiên hàng đầu để hạ huyết áp bệnh nhân đái tháo đường Trong trường hợp bệnh nhân có định dùng thuốc chẹn beta giao cảm, cân nhắc nebivolol tính chất dung nạp tốt, ức chế chọn lọc beta-1, gây ảnh hưởng lên chuyển hóa tình trạng kháng insulin c Bệnh động mạch ngoại biên Bệnh động mạch chi hẹp – tắc hệ động mạch chi dưới, tiến triển mảng vữa xơ mà biểu lâm sàng thường đau cách hồi Trước đây, cịn nhiều lo ngại sử dụng chẹn beta gây co thắt mạch máu ngoại biên, gây giảm tưới máu trường hợp bệnh động mạch chi đặc biệt giai đoạn có thiếu máu chi trầm trọng Tuy nhiên, nghiên cứu gần cho thấy 77 50 không ghi nhận tác dụng bất lợi rõ ràng sử dụng thuốc chẹn beta 31 71 bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên thông qua tiêu chí thời gian đau, quãng 67 80 đường bộ, mức độ tưới máu chi sức cản mạch chi Kết từ nghiên cứu s/1 03 có đối chứng, đa trung tâm khác chứng minh tính an tồn chẹn beta bệnh m /g ro up nhân bệnh động mạch chi dưới, giai đoạn thiếu máu chi trầm trọng. co Tóm lại, có số tác dụng dược lý thuốc chẹn beta mạch máu ce bo ok tác động không làm ảnh hưởng xấu đến tiên lượng bệnh nhân bệnh động fa mạch ngoại biên, điều chứng minh qua nhiều nghiên cứu lâm sàng Tuy /w w w nhiên, cần theo dõi sát lâm sàng sử dụng, đặc biệt trường hợp ht s:/ bệnh giai đoạn thiếu máu chi trầm trọng nặng hơn. d Rối loạn lipid máu Thuốc chẹn beta có số tác động bất lợi chuyển hóa lipid máu, đặc biệt nhóm thuốc khơng chọn lọc beta Thuốc gây tăng triglyceride, giảm HDL cholesterol Do đó, cần thận trọng sử dụng bệnh nhân hội chứng chuyển hóa bệnh nhân có tiền sử rối loạn lipid máu nặng nề. 5.3 Tác dụng không mong muốn Nhịp tim chậm: Cân nhắc giảm liều nhịp chậm gây biểu mệt mỏi, giảm khả gắng sức. Block nhĩ thất: Do thuốc tác động dẫn truyền nhĩ thất Một số trường hợp sử dụng chẹn beta liều cao dẫn đến block nhĩ thất hoàn toàn, cần phải can thiệp điều trị theo dõi Block nhĩ thất phục hồi lại bình thường sau ngừng thuốc. Mệt mỏi giảm khả gắng sức Lạnh đầu chi: thường gặp bệnh nhân sử dụng chẹn beta không chọn lọc Một số trường hợp biểu hội chứng Raynaud, tình trạng khơng cịn sau dừng thuốc. Co thắt phế quản: Chủ yếu gặp nhóm thuốc chẹn beta khơng chọn lọc Một số thuốc làm giảm FEV1 sau sử dụng Không sử dụng bệnh nhân hen phế quản, thận trọng sử dụng bệnh nhân COPD nặng. Đái tháo đường xuất hiện: tác dụng không mong muốn chuyển hóa, đặc biệt làm rối loạn dung nạp đường huyết Tác dụng thường phụ thuộc nhiều vào loại thuốc liều điều trị Các thuốc chọn lọc thụ thể beta thường gây tác dụng khơng mong muốn rối loạn chuyển hóa. Tác động thần kinh trung ương: gây trầm cảm, ngủ mê, ảo giác Chủ yếu gặp thuốc có tính chất tan lipid, vượt qua hàng rào máu não tác động rối loạn tâm thần Khơng nên sử dụng bệnh nhân có tình trạng trầm cảm nặng. cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Rối loạn chức tình dục: giảm khả cương cứng Tác dụng không mong muốn cải thiện sử dụng nebivolol tính chất giải phóng NO làm cải thiện khả cương cứng, cải thiện chức tình dục https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Tăng cân: thường gặp vài tháng đầu Cơ chế thực gây tăng cân cịn nhiều tranh cãi, có vai trò thụ thể beta TÀI LIỆU THAM KHẢO Bertram G Katzung Basic & Clinical Pharmacology, Fourteenth Edition 2018, by McGraw-Hill Education Lionel H Opie, Bernard J Gersh Drugs for the Heart, 8th Ed 2013, by Elsevier Inc Kanu Chatterjee, Eric J Topol Cardiac Drugs, Second Edition 2015, by Jaypee Brothers Medical Publishers Phạm Mạnh Hùng (2020) Thuốc chẹn beta lâm sàng tim mạch, Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al 2016 ESC Guidelines for the management of atrial brillation developed in collaboration with EACTS Eur Heart J 2016; 37:2893 Fihn SD, Blankenship JC, Alexander KP, et al 2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons J Am Coll Cardiol 2014; 64:1929 Khan N, McAlister FA Re-examining the e cacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis CMAJ 2006; 174:1737 Ro M, Patrono C, Collet JP, et al 2015 ESC Guidelines for the management of 77 50 Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2016; 37:267 acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European 67 80 31 71 Kiernan MS, Wentworth D, Francis G, et al Predicting adverse events during angiotensin receptor blocker treatment in heart failure: results from the HEAAL co m /g ro up s/1 03 trial Eur J Heart Fail 2012; 14:1401 10 Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on /w s:/ ht w w fa ce bo ok Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America Circulation 2017; 136:e137 cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509