CHƯƠNG 3 THUỐC CHẸN KÊNH CANXI .pdf CHƯƠNG 3 THUỐC CHẸN KÊNH CANXI .pdf CHƯƠNG 3 THUỐC CHẸN KÊNH CANXI .pdf CHƯƠNG 3 THUỐC CHẸN KÊNH CANXI .pdf CHƯƠNG 3 THUỐC CHẸN KÊNH CANXI .pdf CHƯƠNG 3 THUỐC CHẸN KÊNH CANXI .pdf
https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Unknown date Unknown author CHƯƠNG 3: THUỐC CHẸN KÊNH CANXI Trần Hải Yến Bùi Vĩnh Hà Lê Ngọc Thạch Nguyễn Duy Tuấn Nguyễn Thế Nam Huy Nguyễn Thị Thúy Hoa Trần Đình Tuyên Mục lục ẩn GIỚI THIỆU CHUNG PHÂN LOẠI THUỐC CHẸN KÊNH CANXI 2.1 Phân loại theo cấu trúc hoá học 2.2 Phân loại theo vị trí tác động 2.3 Phân loại theo thời gian tác dụng CƠ CHẾ TÁC DỤNG 3.1 Tổng quan ion canxi kênh canxi thể 3.2 Cơ chế tác dụng thuốc chẹn kênh canxi TÁC DỤNG CỦA THUỐC 4.1 Tác dụng chọn lọc tim mạch máu 4.2 Vai trò thuốc chẹn kênh canxi hội chứng động mạch vành mạn tính 4.3 Tác dụng bảo vệ động mạch cảnh 4.4 Thuốc chẹn beta giao cảm thuốc chẹn kênh canxi DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC CHỈ ĐỊNH 6.1 Tăng huyết áp 6.2 Bệnh động mạch vành 6.3 Nhịp nhanh thất 6.4 Các định khác CHỐNG CHỈ ĐỊNH TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN ĐẶC ĐIỂM CỦA MỘT SỐ THUỐC CHẸN KÊNH CANXI THƯỜNG DÙNG 9.1 Verapamil 9.2 Diltiazem 9.3 Nifedipine – hệ DHP 9.4 Amlodipine 9.5 Felodipine 9.6 Dihydropyridines hệ thứ hai khác 9.7 Dihydropyridines hệ thứ ba 10 TÓM TẮT TÀI LIỆU THAM KHẢO GIỚI THIỆU CHUNG Ion canxi nguyên tố thiết yếu sống Trong thể, 98% canxi nằm xương răng, 2% lại ion canxi máu để thực chức thần kinh, cơ, đơng máu… Các ion canxi đóng vai trò quan trọng hoạt động co loại có tim, trơn thành mạch máu. Thuốc chẹn kênh canxi (CCB) nhóm thuốc ức chế chọn lọc kênh canxi nằm màng tế bào trơn mạch máu tim, làm gián đoạn di chuyển dòng canxi vào tế bào Thuốc chẹn kênh canxi nhóm thuốc khơng đồng mặt hóa học, phân loại thành phân nhóm dihydropyridine (DHP) dihydropyridine (non-DHP). Sự khác biệt DHP non-DHP vị trí gắn kết khác kênh canxi mức độ chọn lọc khác mạch máu lớn dẫn đến tác dụng dược lý khác Tác dụng thuốc chẹn kênh canxi hệ tim mạch chủ yếu thông qua khả làm giãn mạch giảm sức cản mạch ngoại biên, làm hạ huyết áp, chống cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 đau thắt ngực Ngồi ra, chất non-DHP cịn có tác dụng ức chế nút xoang, nút nhĩ thất nên làm giảm nhịp tim https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Cha đẻ verapamil – thuốc chẹn kênh canxi Albrecht Fleckenstein (Hình 3.1), nhà khoa học người Đức Ban đầu, Fleckenstein tập trung vào nghiên cứu thay đổi sinh lý liên quan đến đau co Về sau, ông chuyển sang nghiên cứu thay đổi chuyển hoá điện sinh lý tim Vào năm 1960, Fleckenstein đồng nghiệp ông phát khả làm giãn mạch vành hai hợp chất prenylamine verapamil, chất có tác dụng ức chế hoạt động kích thích – co Từ ơng phát tính chất đặc biệt nhóm thuốc mới, gọi “chất đối kháng canxi” công bố vào năm 1968-1969 Ban đầu, hiệu làm giãn mạch thuốc chẹn kênh canxi mạch máu ngoại biên chưa phát thập niên 1970, Lewis cộng (1978) lần mô tả giảm huyết áp động mạch trung bình nhóm bệnh nhân dùng verapamil Trong thời gian đó, thuốc đối kháng ion canxi khác giới thiệu với tác dụng điều trị nhịp nhanh thất đau thắt ngực Sau đó, vị trí gắn kết cụ thể kênh canxi thuốc chẹn kênh canxi xác định (Glossmann cộng sự, 1984). Hơn nửa kỷ trôi qua kể từ thí nghiệm quan trọng ban đầu thực với chất đối kháng ion canxi, nhiều thuốc thuộc nhóm thuốc chẹn kênh canxi nghiên cứu phát triển Với tác dụng việc kiểm soát huyết áp, đau thắt ngực hay số rối loạn nhịp tim, thuốc chẹn kênh canxi ứng dụng rộng rãi thực hành lâm sàng trở thành nhóm thuốc tảng lĩnh vực tim mạch học. Hình 3.1 Albrecht Fleckenstein (1917-1992), cha đẻ thuốc chẹn kênh canxi PHÂN LOẠI THUỐC CHẸN KÊNH CANXI 2.1 Phân loại theo cấu trúc hoá học Bảng 3.1: Phân loại thuốc chẹn kênh canxi theo cấu trúc hố học Nhóm Nhóm hố học Tên hoạt chất Thế hệ 1: Nifedipine DHP Dihydropyridine Thế hệ 2: Amlodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine, nicardipine, nimodipine, nitrendipine NonDHP Phenylalkylamine Verapamil Benzothiazepine Diltiazem 2.2 Phân loại theo vị trí tác động Bảng 3.2 Phân loại thuốc chẹn kênh canxi theo vị trí tác động Nhóm Đặc điểm I Chỉ chẹn kênh loại L: Khơng tác động nút nhĩ thất, nút xoang cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Dihydropyridines: Nifedipine, felodipine, isradipine, nicardipine, nisoldipine, nitrendipine, amlodipine https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Chẹn kênh loại L số chẹn kênh loại T: – Có thêm tác dụng nút nhĩ thất nút xoang II – Giảm sức co bóp tim Phenylalkylamine: Verapamil Benzothiazepine: Diltiazem Chẹn chọn lọc kênh loại T III Mibefradil (hiện rút khỏi thị trường) (Nguồn: Cardiac Drug for therapy, 8e 2015, p142) 2.3 Phân loại theo thời gian tác dụng Bảng 3.3 Phân loại thuốc chẹn kênh canxi theo thời gian tác dụng Thời gian tác dụng Dài Ngắn Dạng bào chế đặc biệt Thời gian bán hủy dài Gắn lipid Amlodipine Lacidipine Verapamil Verapamil SR Diltiazem Verapamil COER Lercanidipine Nifedipine Diltiazem SR Manidipine Nicardipine Nifedipine GITS Barnidipine Felodipine Nicardipine SR Isradipine Felodipine ER COER: control-onset extended-release (phóng thích kéo dài kiểm soát nồng độ), ER: extended-release (tác dụng kéo dài), GITS: gastrointestinal therapeutic system (giải phóng chậm đường tiêu hố), SR: sustained release (giải phóng liên tục) Nguồn: Hypertension – A Companion to Braunwald’s Heart Disease 2nd 2013 CƠ CHẾ TÁC DỤNG 3.1 Tổng quan ion canxi kênh canxi thể Nồng độ ion canxi tự bào tương đóng vai trị quan trọng điều hồ hoạt động tế bào, có hoạt động co tế bào trơn thành mạch máu, tim hoạt động tạo nhịp hay dẫn truyền nút xoang nút nhĩ thất Ion canxi vào tế bào qua bốn đường chính: Các kênh canxi phụ thuộc điện Các kênh canxi gắn chất kết nối Các kênh canxi vận hành kho dự trữ (SOCs) Trao đổi Na+– ion Ca2+ Kênh canxi phụ thuộc điện chứa miền chuỗi tương đồng xếp song song với tiểu đơn vị lớn – tiểu đơn vị α1 có vai trị hình thành kênh canxi số tiểu đơn vị khác có liên quan (α2, β, γ δ) (Hình 3.2) Kênh canxi phụ thuộc điện chia thành sáu loại dựa thời gian tác dụng độ nhạy với điện thế, hai loại thường gặp kênh loại L (long-acting) loại T (transient) có tế bào trơn mạch máu, tim nút dẫn truyền (Bảng 3.4), loại N tìm thấy nhiều tế bào thần kinh Đặc điểm loại kênh sau: – Loại L (long – acting: tác dụng kéo dài): Có nhiều tế bào trơn tim tìm thấy tế bào nội tiết tế bào thần kinh Được hoạt hoá cường độ khử cực cao (ngưỡng hoạt động cao) Tác dụng kéo dài (tốc độ hoạt hoá chậm) – Loại T (transient: tạm thời): Có nhiều tế bào tạo nhịp tim, tâm nhĩ, có tế bào tim, trơn, tế bào thần kinh Được hoạt hoá cường độ khử cực yếu cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Tạm thời (bất hoạt nhanh) https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học – Loại N: Tìm thấy nhiều tế bào thần kinh: khởi phát dẫn truyền thần kinh Cần khử cực mạnh để hoạt hoá Bảng 3.4 Phân bố kênh canxi phụ thuộc điện loại T loại L Tế bào Chức Kênh canxi loại T Kênh canxi loại L Cơ trơn thành mạch Co mạch + ++ Nút xoang Tạo nhịp +++ + Cơ tim Co bóp tim +/- ++ 3.2 Cơ chế tác dụng thuốc chẹn kênh canxi a Vị trí tác động thuốc chẹn kênh canxi Thuốc chẹn kênh canxi hoạt động màng tế bào để ức chế vận chuyển ion canxi vào nội bào cách chẹn kênh canxi phụ thuộc điện Tất thuốc chẹn kênh canxi gắn vào tiểu phần α1 kênh canxi (Hình 3.2). Hình 3.2: Thuốc chẹn kênh canxi ức chế vận chuyển ion canxi vào nội bào qua kênh canxi Tại tiểu phần α1, thuốc chẹn kênh canxi có vị trí gắn khác (hình 3.3): Vị trí N: Nifedipine, DHP khác Vị trí D: Diltiazem Vị trí V: Verapamil Amlodipine gắn thêm vị trí D V Hình 3.3: Mơ hình phân tử kênh canxi với vị trí gắn thuốc chẹn kênh canxi (N: nifedipine, D: diltiazem V: verapamil) b Cơ chế tác dụng cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Trên tế bào tim: Quá trình khử cực màng tế bào tim bắt đầu dòng ion natri nhanh ngắn thông qua kênh natri đồng thời mở kênh canxi loại L, thời gian mở https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học kênh canxi kéo dài vài phần mười giây, làm cho lượng lớn ion canxi vào tế bào trì trạng thái khử cực lâu dài, tạo đường cao nguyên điện hoạt động Trong tế bào tim, ion canxi gắn với troponin C, làm tác dụng ức chế phức hợp troponin chức co bóp, cho phép sợi actin tương tác với sợi myosin, gây co bóp tim Bằng cách ức chế dịng ion canxi, thuốc chẹn kênh canxi làm giảm nồng độ ion canxi nội bào tâm thu dẫn đến tác dụng giảm co bóp tim (xem hình 3.4, 3.5) Trên tế bào trơn mạch máu Có hai chế khác gây co thắt trơn mạch máu Thứ nhất, khử cực màng tế bào mở kênh canxi phụ thuộc điện làm lượng lớn ion canxi vào tế bào Thứ hai, co thắt trơn phụ thuộc chất đồng vận không phụ thuộc vào khử cực màng tế bào dẫn đến hoạt hóa đường Protein G- Phospholipase C- Inosine Triphosphate (IP3), IP3 gắn với thụ thể đặc hiệu làm mở kênh canxi (Phospholamban) lưới nội sinh chất giải phóng ion canxi vào bào tương Ion canxi bào tương gắn với protein calmodulin, làm thay đổi cấu trúc calmodulin trở nên hoạt động, phức hợp hoạt hóa myosin light chain kinase, dẫn đến phosphoryl hóa chuỗi nhẹ myosin, tăng tương tác sợi actin myosin, gây co thắt trơn (xem hình 3.4, 3.5) Sau tác động, nồng độ ion canxi nội bào giảm ion canxi bơm trở lại lưới nội sinh chất ngoại bào nhờ kênh natri-ion canxi (xem hình 3.4) Hình 3.4 Vai trị kênh canxi điều hịa dòng ion canxi vào tế bào tim α: thụ thể alpha-adrenergic; β: thụ thể beta-adrenergic; cAMP: cyclic adenosine monophosphate; PL: phospholamban; SR: lưới nội sinh chất; TTr: tâm trương, TT: tâm thu (Nguồn: Lionel H Opie, Bernard J Gersh (2013) Drugs for the Heart 8e) Hình 3.5 Tác dụng thuốc chẹn beta giao cảm thuốc chẹn kênh canxi trơn tim cAMP: AMP vòng; SR: lưới nội sinh chất (Nguồn: Lionel H Opie, Bernard J Gersh (2013) Drugs for the Heart 8e) cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 c Tác dụng thuốc chẹn kênh canxi quan https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Trên trơn: làm giãn loại trơn, đặc biệt tiểu động mạch động mạch vành Trên tim: làm giảm co bóp tim, nhiên mức độ tác dụng thuốc khác Trên nút dẫn truyền: làm giảm nhịp tim, giảm dẫn truyền (non-DHP: verapamil, diltiazem) Trên mạch máu não: nimodipine có tính ưa mỡ nên thấm nhanh vào thần kinh trung ương, có lực cao với mạch máu não, dùng để chống co thắt mạch máu não điều trị xuất huyết nhện TÁC DỤNG CỦA THUỐC 4.1 Tác dụng chọn lọc tim mạch máu Các nhóm thuốc chẹn kênh canxi có mức độ chọn lọc khác trơn mạch máu, tim nút dẫn truyền Các DHP có tính chọn lọc cao trơn mạch máu ngoại vi mạch vành, non-DHP lại có tính chọn lọc nút xoang, nút nhĩ thất mạch vành, đồng thời ức chế co bóp tim nhiều (Hình 3.6). Các DHP hệ sau (felodipine, isradipine, nisoldipine) có tính chọn lọc mạch máu cao: tỷ lệ 100/1, 1000/1 Các thuốc chẹn kênh canxi không ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin-aldosteron Bảng 3.5 So sánh tác dụng tim số thuốc chẹn kênh canxi Tên thuốc Giãn mạch vành Ức chế co bóp tim Ức chế tính tự động (nút xoang) Ức chế dẫn truyền nhĩ thất Diltiazem Verapamil 4 5 Nicardipine Nifedipine 1 Nimodipine 1 Nguồn: Dược lý học lâm sàng, 2004, trang 399 Thang điểm từ (không tác dụng) đến (tác dụng mạnh nhất) a Nhóm dihydropyridine: Tác dụng hạ huyết áp Các DHP chủ yếu chẹn kênh canxi loại L có nhiều màng tế bào trơn mạch máu tim Chẹn kênh L mạch máu làm giãn mạch, giảm sức cản thành mạch nên có tác dụng giảm huyết áp, đồng thời làm giảm co thắt động mạch vành Việc chẹn kênh L tim làm giảm khả co bóp tim, đồng thời làm giảm cơng tim, làm giảm nhu cầu oxy. Do DHP tác dụng chọn lọc lên trơn mạch máu mạnh so với tim nên DHP có tác dụng hạ áp mạnh tác dụng làm giảm co bóp tim Tuy nhiên cần ý đến tác dụng làm giảm co bóp tim DHP sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm trường hợp có bệnh tim từ trước. DHP khơng có tác dụng nút xoang nút nhĩ thất Tất DHP gắn vào vị trí (vị trí N – hình 3.3) tiểu đơn vị alpha-1, hình thành tính chất chung thuốc chẹn kênh canxi nhóm Nifedipine hệ DHP Dạng viên nang tác dụng ngắn có khả giãn mạch nhanh, hạ huyết áp mạnh giảm đau thắt ngực Tuy nhiên, tác dụng giãn mạch ngoại vi hạ huyết áp nhanh chóng dẫn đến tăng nhịp tim phản ứng hoạt hóa hệ giao cảm (adrenergic) (Hình 3.6) Phản ứng nhịp tim nhanh gây thiếu máu tim giải thích sử dụng liều cao DHP tác dụng ngắn gây tác dụng không mong muốn bệnh nhân đau thắt ngực khơng ổn định b Nhóm nondihydropyridine: Nhóm thuốc giảm nhịp tim Các non-DHP chẹn kênh L kênh T Các non-DHP chọn lọc tim nhiều mạch nên làm giảm co bóp tim mạnh DHP Kênh T có nhiều nút xoang nút nhĩ thất, non-DHP làm kéo dài thời gian dẫn truyền, làm chậm nhịp tim cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Verapamil diltiazem gắn với hai vị trí khác tiểu đơn vị alpha-1 kênh canxi (xem hình 3.3) hai thuốc có nhiều đặc tính chung Cả hai hoạt động https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học nút dẫn truyền (nút xoang, nút nhĩ thất) nên có hiệu điều trị nhịp tim nhanh thất Cả hai có xu hướng giảm tần số nhịp xoang Hình 3.6: Tính chọn lọc tim mạch máu thuốc chẹn kênh canxi (Nguồn: Lionel H Opie, Bernard J Gersh (2013) Drugs for the Heart 8e). AV: nút nhĩ thất; SA: nút xoang Đối với rối loạn nhịp tim nhanh thất, non-DHP có tác dụng ức chế nút nhĩ thất Trong nhịp nhanh vòng lại nút nhĩ thất, kênh canxi nút nhĩ thất mở thường xuyên thuốc gắn tốt hơn, ức chế nút nhĩ thất làm chặn đứng đường vòng vào lại 4.2 Vai trò thuốc chẹn kênh canxi hội chứng động mạch vành mạn tính Các loại thuốc chẹn kênh canxi có tác dụng ức chế kênh L có trơn thành mạch máu, có tác dụng làm giãn động mạch vành, làm giảm co thắt mạch vành gắng sức Thêm nữa, việc giảm hậu gánh tác dụng giảm huyết áp góp phần làm giảm cơng tim, giảm thiếu máu tim giảm đau ngực hội chứng động mạch vành mạn Ngoài ra, non-DHP làm giảm nhịp tim gắng sức, ức chế co bóp tim mạnh DHP tác dụng chọn lọc mạch máu Những tính chất này, thêm tác dụng giãn mạch ngoại vi, dẫn đến giảm đáng kể nhu cầu oxy tim (Hình 3.7). Hình 3.7 Cơ chế tác dụng chống thiếu máu tim thuốc chẹn kênh canxi Lưu ý giãn mạch nhanh chóng hoạt động số dihydropyridine tác dụng ngắn làm tăng nhu cầu oxy tim cách kích thích phản xạ giao cảm (Nguồn: Lionel H Opie, Bernard J Gersh (2013) Drugs for the Heart 8e) 4.3 Tác dụng bảo vệ động mạch cảnh Một số thử nghiệm cho thấy nifedipine amlodipine có tác dụng bảo vệ nội mô mạch máu thúc đẩy hình thành nitric oxide tế bào nội mạc cải thiện chức nội mạc. Một sốthuốc chẹn kênh canxi bao gồm: amlodipine, nifedipine lacidipine có tác dụng làm chậm xơ vữa động mạch cảnh làm giảm đột quỵ Tác dụng bảo vệ khơng có thuốc chẹn beta giao cảm Ngày có nhiều chứng cho thấy việc bảo vệ mạch máu liên quan đến cải thiện kết cục lâm sàng Trong nghiên cứu CAMELOT, amlodipine làm chậm xơ vữa động mạch vành giảm biến cố tim mạch nhiều enalapril. cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 4.4 Thuốc chẹn beta giao cảm thuốc chẹn kênh canxi https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Cả hai loại thuốc làm giảm co bóp tim có thuốc chẹn kênh canxi làm giãn mạch máu trơn khác nhờ việc ngăn chặn ion canxi vào nội bào tế bào trơn Do đó, thuốc chẹn kênh canxi gây giãn mạch hạ huyết áp mạnh thuốc chẹn beta giao cảm Tuy nhiên, chẹn beta giao cảm ức chế hệ reninangiotensin cách giảm giải phóng renin chống lại tình trạng cường giao cảm bệnh nhân suy tim thuốc chẹn kênh canxi khơng có tác dụng ức chế Sự khác biệt giải thích thuốc chẹn beta giao cảm mà thuốc chẹn kênh canxi thành phần quan trọng điều trị suy tim Hình 3.8: So sánh ảnh hưởng huyết động chẹn beta giao cảm thuốc chẹn kênh canxi Chú thích: CO: Cung lượng tim; D: Diltiazem; HR: Tần số tim; N: nifedipine; SV: thể tích nhát bóp; V: Verapamil (Nguồn: Lionel H Opie, Bernard J Gersh (2013) Drugs for the Heart 8e) DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC Các thuốc chẹn kênh canxi thường dùng đường uống hấp thu hoàn toàn đường uống Sinh khả dụng thấp chuyển hoá qua gan lần đầu mạnh Gắn mạnh vào protein huyết tương Bảng 3.6: Dược động học dược lực học số thuốc chẹn kênh canxi Phân nhóm Non DHP Dược động học dược lực học Tên thuốc Thời gian tác dụng Hấp thu phân bố Verapamil Thời gian khởi phát tác dụng dạng uống giải phóng nhanh từ 1-2h, dạng truyền bolus tĩnh mạch từ 3-5 phút Thời gian tác dụng dạng giải phóng nhanh 68h Hấp thu tốt qua đường uống, gắn protein 90% Sinh khả dụng đường uống 2035%, thời gian đạt nồng độ đỉnh dạng giải phóng nhanh 1-2h, dạng giải phóng chậm thay đổi tùy loại từ 5-11h Chuyển hóa Chuyển hóa qua gan thơng qua hệ enzyme CYP, sản phẩm chuyển hóa norverapamil (chiếm 20% hoạt tính verapamil) Thải trừ Thời gian bán thải dạng giải phóng nhanh từ 2,87,4h (liều đơn), từ 4,512h (đa liều), dạng giải phóng chậm 12h, trường hợp suy gan 1416h Thải trừ qua nước cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 tiểu, phân Diltiazem Amlodipine Thời gian khởi phát tác dụng dạng giải phóng nhanh đường uống 3060 phút, dạng bolus tĩnh mạch phút Tác dụng hạ áp có ý nghĩa xuất sau liều từ 2448h, thời gian tác dụng 24h Hấp thu 98% dạng giải phóng nhanh, dạng giải phóng chậm 9395%, gắn protein 7080%, sinh khả dụng đường uống 40%, thời gian đạt nồng độ đỉnh dạng giải phóng nhanh 2-4h, dạng kéo dài 11-18h Hấp thu tốt, gắn protein 93%, sinh khả dụng 64-90%, thời gian đạt nồng độ đỉnh 6-12h Chuyển hóa qua gan qua hệ CYP-450 Thời gian bán thải dạng viên giải phóng nhanh 34,5h, dạng viên giải phóng chậm 6-9h Thải trừ qua nước tiểu, phân Chuyển hóa qua gan (90%) thành dạng khơng hoạt tính Thời gian bán thải 3050h, tăng có suy gan Thải trừ qua nước tiểu (10% thuốc chưa chuyển hóa, 60% thuốc chuyển hóa) Chuyển hóa qua gan thơng qua CYP3A4 thành dạng bất hoạt Thời gian bán thải người lớn khỏe mạnh từ 25h, xơ gan: 7h, người già: 7h Thải trừ qua nước tiểu (6080% dạng bất hoạt), phân DHP Nifedipine Thời gian khởi phát tác dụng dạng giải phóng nhanh khoảng 20 phút Gắn protein 92-98%, sinh khả dụng dạng viên nang 40-77%, dạng kéo dài 65-89% https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học CHỈ ĐỊNH cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Các định chẹn kênh canxi liệt kê bảng 3.7 https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Bảng 3.7 Các định thuốc chẹn kênh canxi Hội chứng ĐMV mạn x Hội chứng ĐMV cấp Dược chất THA Cơn co thắt Prinzmetal Amlodipine x x Felodipine x Isradipine x Lacidipine x Nicardipine x Nitrendipine x Manidipine x Nifedipine x x x Phenylalkylamine Verapamil x x x x Benzothiazepine Diltiazem x x x x Nhóm DHP x Chú thích: THA: Tăng huyết áp; ĐMV: Động mạch vành; (x): Có định 6.1 Tăng huyết áp Thuốc chẹn kênh canxi (đặc biệt nhóm DHP tác dụng kéo dài) sử dụng rộng rãi điều trị tăng huyết áp, làm giảm biến cố tim mạch tử vong. Thuốc chẹn kênh canxi nhóm thuốc khởi trị tăng huyết áp bên cạnh nhóm thuốc khác ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, lợi tiểu thiazide. Ưu tiên sử dụng phối hợp thuốc chẹn kênh canxi với thuốc ƯCMC ƯCTT từ đầu, ngoại trừ trường hợp (Hình 3.9): Tăng huyết áp độ nguy thấp (HA tâm thu 80 tuổi) thể trạng yếu. Suy tim có phân suất tống máu thất trái giảm. Hình 3.9 Vai trị thuốc chẹn kênh canxi điều trị tăng huyết áp (ESC 2018) ƯCMC: Ức chế men chuyển, ƯCTT: Ức chế thụ thể, THA: Tăng huyết áp Thuốc chẹn kênh canxi thuốc hiệu điều trị tăng huyết áp cho bệnh nhân lớn tuổi, thuốc đặc biệt có hiệu chủng tộc người da đen Thuốc chẹn kênh canxi có tác dụng giảm đột quỵ não cao loại thuốc hạ áp khác, hiệu tương tự thuốc hạ huyết áp khác điều trị THA người có bệnh động mạch vành hiệu suy tim. Một số báo cáo cho thấy thuốc chẹn kênh canxi có hiệu thuốc chẹn beta việc làm chậm trình xơ vữa động mạch cảnh giảm phì đại thất trái giảm protein niệu Trong tăng huyết áp với bệnh thận, non – DHP làm giảm protein niệu tốt DHP Thuốc có ưu điểm hạ huyết áp tốt mà không gây tăng lipid máu hay kháng insulin không tác động vào chức giao cảm Hầu hết nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) cho thấy lợi ích thuốc chẹn kênh canxi sử dụng DHP (đặc biệt amlodipine) Một số lượng nhỏ RCT so sánh thuốc non-DHP (verapamil diltiazem) với thuốc khác không cho thấy khác biệt đáng kể hiệu Nên sử dụng thuốc chẹn kênh canxi dạng phóng thích kéo dài lợi ích dùng lần/24h giảm tác dụng không mong muốn Nicardipine liều 5-15 mg/h truyền tĩnh mạch dùng tăng huyết áp cấp cứu 6.2 Bệnh động mạch vành a Hội chứng động mạch vành mạn (Bệnh tim thiếu máu cục đau thắt ngực ổn định) Thuốc chẹn kênh canxi giúp cải thiện triệu chứng đau ngực thiếu máu tim chưa chứng minh giảm biến cố tử vong bệnh nhân có bệnh ĐMV mạn tính Trong điều trị đau thắt ngực ổn định, thuốc chẹn beta và/hoặc thuốc chẹn kênh canxi lựa chọn đầu tay để kiểm soát nhịp tim triệu chứng (chỉ định nhóm I, mức độ chứng A) (Khuyến cáo ESC 2019 điều trị bệnh ĐMV mạn tính) Thuốc chẹn kênh canxi nhóm DHP khuyến cáo sử dụng phối hợp với thuốc chẹn beta triệu chứng đau thắt ngực khơng kiểm sốt cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 thuốc chẹn beta (chỉ định nhóm IIa, mức độ chứng C) Thuốc chẹn kênh canxi thay cho thuốc chẹn beta bệnh nhân không dung nạp với thuốc https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học chẹn beta Nên xem xét kết hợp thuốc chẹn beta với DHP từ đầu (chỉ định nhóm IIa, mức độ chứng B) Trường hợp nhịp tim nhanh > 80 nhịp/phút, lựa chọn thuốc chẹn kênh canxi non-DHP (Hình 3.10) Nếu nhịp tim chậm < 50 nhịp/phút, lựa chọn thuốc chẹn kênh canxi nhóm DHP Trường hợp huyết áp thấp, sử dụng liều thấp chẹn beta non-DHP theo dõi sát dung nạp, nhịp tim huyết áp Không dùng thuốc chẹn kênh canxi có suy tim, suy chức thất trái trừ trường hợp có kèm theo tăng huyết áp Hình 3.10: Chiến lược điều trị đau thắt ngực bệnh động mạch vành mạn tính. BB: chẹn beta; CCB: thuốc chẹn kênh canxi; DHP-CCB: thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine; LAN: Nitrat tác dụng kéo dài; non-DHP-CCB: thuốc chẹn kênh canxi nhóm non-dihydropyridine. a: Kết hợp chẹn beta với DHP-CCB nên cân nhắc bước đầu tiên; kết hợp chẹn beta thuốc chẹn kênh canxi với thuốc điều trị hàng thứ cân nhắc bước b: Phối hợp chẹn beta với non-DHP-CCB nên khởi đầu với liều thấp theo dõi sát khả dung nạp, đặc biệt tần số tim huyết áp c: Cần theo dõi sát sử dụng chẹn beta liều thấp non-DHP-CCB liều thấp đặc biệt tần số tim huyết áp d: Ivabradine không nên phối hợp với non-DHP-CCB e: Cân nhắc thêm thuốc hàng thứ với thuốc điều trị thử bước huyết áp không thay đổi b Đau thắt ngực không ổn định Trong số thuốc chẹn kênh canxi, có non – DHP (verapamil diltiazem) sử dụng cho điều trị đau thắt ngực không ổn định Ở bệnh nhân nhồi máu tim cấp khơng có ST chênh lên, cịn tái phát đau ngực mà có chống định với thuốc chẹn beta, non-DHP nên dùng khơng có yếu tố sau: rối loạn chức thất trái nguy sốc tim, khoảng PR lớn 0,24 giây block nhĩ thất độ hai ba mà khơng có máy tạo nhịp tim (Hướng dẫn điều trị hội chứng vành cấp – AHA 2014) Khơng nên sử dụng DHP cho ĐNKƠĐ mà không sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm đồng thời (do nguy kích thích phản xạ giao cảm). c Co thắt mạch vành Co thắt mạch vành xảy nhiều bệnh cảnh khác Trường hợp co thắt mạch vành đau ngực không ổn định, nghiên cứu cho thấy thuốc chẹn beta có hiệu nifedipine, chí sử dụng nifedipine mà khơng đồng thời phối hợp phong tỏa thụ thể beta giao cảm cịn có hại làm tăng phản xạ giao cảm tác dụng giãn mạch nifedipine Ở trường hợp co thắt mạch vành gây đau thắt ngực lạnh giảm thơng khí đau thắt ngực biến thể prinzmetal, tất thuốc chẹn kênh canxi có hiệu d Sau nhồi máu tim Thuốc chẹn beta giao cảm lựa chọn hàng đầu NMCT, trường hợp có chống định với chẹn beta giao cảm, thay verapamil diltiazem có khả bảo vệ tim với điều kiện khơng có kèm theo suy thất trái. 6.3 Nhịp nhanh thất Verapamil diltiazem ức chế nút nhĩ thất nên có tác dụng điều trị nhịp tim nhanh thất Nifedipine DHP khác khơng có tác dụng 6.4 Các định khác – Hội chứng Raynaud: Nifedipine (dạng có tác dụng kéo dài) – Dự phòng co thắt mạch não thứ phát sau xuất huyết nhện: nimodipine. – Đau nửa đầu: unarizine. CHỐNG CHỈ ĐỊNH cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Trong suy tim, non-DHP bị chống định tác dụng làm giảm co bóp tim DHP hệ (nifedipine) thuốc giãn mạch không định https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học suy tim ảnh hưởng đến sức co bóp tim DHP hệ (amlodipine, felodipine) ảnh hưởng đến co bóp tim, định THA có kèm suy tim có chống định nhóm thuốc khác phối hợp thuốc ƯCMC, chẹn thụ thể AT1. Các chống định DHP bao gồm: hẹp van ĐMC nặng, bệnh tim phì đại có tắc nghẽn đường thất trái, suy tim nặng, đau ngực không ổn định đe dọa NMCT. Các chống định non-DHP bao gồm: suy tim tâm thu, suy nút xoang, nhịp chậm, block nhĩ thất Bảng 3.8: So sánh chống định verapamil, diltiazem, DHP chẹn beta Chú thích: +++ chống định tuyệt đối, ++ chống định, + chống định tương đối, 0: không chống định Nguồn: Drug for the heart 8e, 2013, p.76 TÁC DỤNG KHƠNG MONG MUỐN Các tác dụng khơng mong muốn liên quan đến tình trạng giãn mạch bao gồm: nhức đầu, hoa mắt chóng mặt, tụt huyết áp, đỏ bừng mặt, phù mắt cá chân Các non-DHP gây nhịp tim chậm, block nhĩ thất, suy tim Các non-DHP hoạt động trơn mạch máu, có tác dụng giãn mạch so với DHP nên gây đau đầu phù chân (xem bảng 3.9) Phản xạ nhịp tim nhanh khơng phổ biến tác dụng ức chế nút xoang Giảm co bóp thất trái tác dụng khơng mong muốn đáng ý, đặc biệt bệnh nhân bị tim sung huyết từ trước Táo bón hay gặp với verapamil. Các DHP gây lợi tiểu mức protein niệu Nifedipine dạng tác dụng nhanh gây hạ huyết áp mạnh, thiếu máu não, phản xạ tăng nhịp tim gây NMCT Bảng 3.9: Tác dụng không mong muốn chẹn kênh canxi Cơ chế DHP Verapamil Diltiazem Liên quan đến tác dụng giãn mạch Hoa mắt ++ – – Đau đầu ++ +/- +/- Phù chân ++ +/- +/- Phì đại lợi Hiếm gặp Hiếm gặp Hiếm gặp Hồi hộp – trống ngực + – – Liên quan đến tác dụng chẹn kênh calci tế bào tim Rối loạn dẫn truyền – + + Suy tim – + + Nhịp chậm – + + Tác dụng khơng mong muốn khác Táo bón – + – Ỉa chảy +/- – – ĐẶC ĐIỂM CỦA MỘT SỐ THUỐC CHẸN KÊNH CANXI THƯỜNG DÙNG 9.1 Verapamil Verapamil thuốc chẹn kênh canxi có nhiều định (Bảng 3.8). a Cơ chế Verapamil ức chế khử cực vùng nút nhĩ thất, ức chế nhánh vòng vào lại (reentry circuit) – cho sở hầu hết nhịp tim nhanh thất kịch phát Tăng block nhĩ thất gia tăng thời kỳ trơ hiệu nút nhĩ thất làm giảm tốc độ đáp ứng tâm thất rung nhĩ cuồng nhĩ Verapamil không làm giảm nhiều nhịp tim nghỉ, lại có hiệu ức chế tình trạng nhịp cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 tim nhanh gắng sức Về mặt huyết động, verapamil làm giãn động mạch, cung lượng tim phân suất tống máu thất trái không tăng hiệu ứng tăng co bóp âm tính https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học (negative inotropic e ect) b Dược động học tương tác thuốc Các đặc điểm dược động học tương tác thuốc verapamil tóm tắt bảng 3.10. c Chỉ định lâm sàng Verapamil: Được định rộng rãi bệnh nhân đau ngực (bao gồm đau thắt ngực ổn định, ĐNKÔĐ, đau ngực co thắt mạch vành); nhịp nhanh kịch phát thất; THA. Tác dụng giảm đau ngực verapamil tương đương metoprolol Hiện kết hợp thuốc chẹn beta verapamil không khuyến cáo nguy gây nhịp chậm.Trong nghiên cứu INVEST bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành bị tăng huyết áp, verapamil so sánh với atenolol, bổ sung thuốc ức chế men chuyển trandolapril sau thiazide cần để đạt mục tiêu HA Các kết verapamil gây đau thắt ngực mắc đái tháo đường mới.Trong điều trị đau thắt ngực thể Prinzmetal, verapamil liều cao cần thiết Việc ngừng sử dụng verapamil đột ngột gây đau thắt ngực phản ứng (rebound) Tăng huyết áp: Verapamil chấp thuận điều trị cho tăng huyết áp nhẹ đến trung bình Hoa Kỳ Verapamil kết hợp với thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể (ARB) thuốc hạ áp tác dụng lên hệ thần kinh trung ương khác Trong trình kết hợp với thuốc chẹn alpha, tương tác gan dẫn đến hạ huyết áp mức Điều trị nhịp nhanh thất: Verapamil dùng để điều trị dự phòng nhịp tim nhanh thất tái tái lại, để kiểm soát tần số thất rung nhĩ mạn tính với digoxin (lưu ý tương tác) Đối với nhịp nhanh kịch phát thất, khơng có giảm co bóp tim, liều bolus từ đến 10 mg (0,1 đến 0,15 mg/kg) phút phục hồi nhịp xoang vòng 10 phút 60% trường hợp Tuy nhiên, thay phần lớn adenosine tiêm tĩnh mạch Verapamil sử dụng cho rung nhĩ khơng kiểm sốt trường hợp khơng có suy chức thất trái, liều truyền tĩnh mạch 0,005 mg/kg/phút (có thể tăng liều) bolus tĩnh mạch mg (0,075 mg/kg) sau tăng gấp đôi liều cần Tất trường hợp nhịp tim nhanh thất, bao gồm rung nhĩ cuồng nhĩ có kèm đường dẫn truyền phụ (hội chứng WPW) chống định với verapamil Ứng dụng khác verapamil: Trong bệnh tim phì đại, verapamil thuốc chẹn kênh canxi đánh giá tốt Thuốc làm giảm triệu chứng, giảm chênh áp đường thất trái, cải thiện chức tâm trương tăng khả gắng sức từ 20% đến 25% Khi so sánh hồi cứu với propranolol, verapamil dường làm giảm tử vong tăng khả sống sót sau 10 năm. Một số trường hợp bị nhịp nhanh thất vòng vào lại nhánh trái vô (Idiopathic fascicular left ventricular tachycardia – IFLVT) thường gặp người trẻ, bị kích thích gắng sức đáp ứng tốt với verapamil Tuy nhiên, verapamil gây tử vong cho nhịp nhanh thất phức QRS giãn rộng, đặc biệt tiêm tĩnh mạch Do đó, trừ chẩn đốn chắn, tránh dùng verapamil nhịp nhanh thất Sau nhồi máu tim, verapamil sử dụng chẹn beta bị chống định Verapamil 120mg ba lần 24h, đến 15 ngày sau giai đoạn cấp tính bệnh nhân khơng có tiền sử suy tim khơng có dấu hiệu suy tim sung huyết (với digoxin liệu pháp lợi tiểu) giảm tái nhồi máu tim tử vong khoảng 25% sau 18 tháng d Chống định ( Xem hình 3.11, bảng 3.8) Hình 3.11 Chống định thuốc chẹn kênh canxi nhóm non-DHP (Nguồn: Lionel H Opie, Bernard J Gersh (2013) Drugs for the Heart 8e) Các chống định verapamil bao gồm: Quá mẫn với verapamil thuốc chẹn kênh canxi khác Sốc tim, suy tim sung huyết, huyết áp thấp có triệu chứng Suy tim thứ phát sau nhịp nhanh thất khơng phải chống định, suy tâm thu thất trái từ trước lại chống định. Nhịp nhanh thất hội chứng nút xoang bệnh lý; hội chứng tiền kích thích; liều thuốc chẹn beta, digitalis, quinidine disopyramide. Trong hội chứng Wol -Parkinson-White (WPW) có rung nhĩ, verapamil tiêm tĩnh mạch bị chống định nguy dẫn truyền trước qua đường dẫn phụ. cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Verapamil bị chống định nhịp nhanh thất (phức QRS rộng) ức chế tim mức, gây tử vong Ngoại lệ cho quy tắc nhịp nhanh https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học thất gắng sức nhịp nhanh thất nhạy cảm với verapamil Block nhĩ thất độ cao e Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn thuốc liên quan đến tác dụng gây giãn mạch đau đầu, đỏ bừng mặt chóng mặt Những triệu chứng giảm bớt chế phẩm tác dụng dài Táo bón tác dụng không mong muốn hay gặp, đặc biệt bệnh nhân lớn tuổi Ở người lớn tuổi, verapamil dẫn đến chảy máu tiêu hóa Tác dụng khơng mong muốn gặp bao gồm đau lợi, đau mặt, đau vùng thượng vị, nhiễm độc gan rối loạn tâm thần thoáng qua f Liều dùng verapamil Tổng liều uống ngày thông thường 180-360 mg 24h, không 480 mg Dùng lần hai lần 24h với dạng công thức tác dụng kéo dài ba lần 24h cho chế phẩm tác dụng ngắn (xem bảng 3.10) Có khác biệt lớn dược động học cá thể, cần phải chuẩn liều theo cá thể, liều 120mg 24h phù hợp cho người bị suy gan người lớn tuổi Liều thấp cần thiết bệnh nhân lớn tuổi, người mắc bệnh thận gan tiến triển dùng chẹn beta đồng thời Verapamil tiêm tĩnh mạch sử dụng cho loạn nhịp tim thất có adenosine thuốc chẹn beta tác dụng ngắn esmolol Bảng 3.10 Đặc điểm dược lý thuốc non-DHP Thuốc Liều dùng Dược động học Tương tác Verapamil Nồng độ đỉnh huyết tương sau 1-2h Viên nén 180480 mg ngày 23 lần (tăng dần liều) T/2: 3-7h Tăng nồng độ BN suy gan, thận Sinh khả dụng thấp (10% -20%), chuyển hóa qua gan cao thành norverapamil tác dụng dài Tương tác gan, ức chế CYP3A4 làm giảm phân hủy atorvastatin, simvastatin, lovastatin Thải 75% qua thận, 25% qua đường tiêu hóa Dạng phóng thích chậm (SR) Liều 1-2 lần/24h Nồng độ đỉnh 1-2h T/2: 5-12h Làm tăng nồng độ digoxin Như Diltiazem Viên nén 120360 mg ngày chia ba bốn lần Bắt đầu tác dụng: 1530 phút Đỉnh điểm: 1-2 h; T/2 h Sinh khả dụng 45% (gan) Các chất chuyển hóa hoạt động Mất qua đường tiêu hoá 65% Giống verapamil, ngoại trừ không ảnh hưởng đến nồng độ digoxin, tương tác gan Cimetidine bệnh gan làm tăng nồng độ máu Làm tăng nồng độ propranolol tăng Dạng kéo dài SR, CD, XR Liều 12 lần/24h Khởi phát tác dụng chậm hơn, T/2 kéo dài Như g Điều trị ngộ độc verapamil Có vài báo cáo lâm sàng điều trị ngộ độc verapamil Canxi gluconate tiêm tĩnh mạch (1 – g) phút giúp ích suy tim hạ huyết áp mức Nếu không hiệu quả, dùng thuốc cường giao cảm (catecholamine inotropic) glucagon Tiêm tĩnh mạch atropin 1mg isoproterenol sử dụng để rút ngắn dẫn truyền nhĩ thất Có thể cần đặt máy tạo nhịp tim h Tóm lược cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Trong số thuốc chẹn kênh canxi, verapamil có phạm vi định phê duyệt rộng nhất, bao gồm tất loại đau thắt ngực (gắng sức, co thắt mạch, không ổn https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học định), nhịp nhanh thất tăng huyết áp Bằng chứng gián tiếp cho thấy an toàn tốt dù có nguy bị block dẫn truyền suy tim So với atenolol bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh động mạch vành, sử dụng verapamil cho thấy mắc đái tháo đường hơn, đau thắt ngực bị trầm cảm tâm lý 9.2 Diltiazem Mặc dù nghiên cứu phân tử cho thấy kênh gắn kết diltiazem verapamil khác thực hành lâm sàng hai thuốc có chung phổ tác dụng chống định nên xếp vào nhóm non DHP Tương tự verapamil, định điều trị diltiazem bao gồm: đau thắt ngực, tăng HA, rối loạn nhịp thất, kiểm soát tần số thất rung- cuồng nhĩ Chỉ định điều trị rối loạn nhịp dùng với diltiazem đường tĩnh mạch Diltiazem an toàn, tác dụng khơng mong muốn nhìn chung tương tự verapamil, chí cịn hơn, đặc biệt tỷ lệ mắc táo bón Tuy nhiên, định điều trị verapamil rộng so với diltiazem Hiện chưa có nghiên cứu chứng minh diltiazem gây ức chế co bóp tim verapamil a Dược động học Các đặc điểm dược động học tương tác thuốc diltiazem tóm tắt bảng 3.10 b Chỉ định Hội chứng động mạch vành mạn: Hiệu điều trị diltiazem (liều 120-360 mg/24h) đau thắt ngực ổn định tốt propranolol Có nghiên cứu diltiazem (đường tĩnh mạch) có tác dụng giảm đau tốt nitrat (đường tĩnh mạch) Hội chứng Prinzmetal, liều 240-360 mg/24h có tác dụng giảm đau ngực giảm tái phát THA: Nghiên cứu NORDIL (Bắc Âu) 10.000 bệnh nhân cho thấy phối hợp diltiazem (nếu cần) với thuốc ức chế men chuyển để đạt HA mục tiêu có tác dụng dự phịng biến cố tim mạch tiên phát tương tự bệnh nhân điều trị chuẩn lợi tiểu chẹn beta phối hợp hai thuốc Trong nghiên cứu đa trung tâm khác, diltiazem có tác dụng hạ áp tốt atenolol, thiazide, doxazosin, captopril bệnh nhân da trắng lớn tuổi da đen Tuy nhiên, hiệu giảm phì đại thất trái sau năm diltiazem Điều trị rối loạn nhịp: tác dụng ức chế nút nhĩ thất, diltiazem dùng để kiểm soát tần số thất bệnh nhân rung nhĩ, cuồng nhĩ, cắt nhịp nhanh thất (trừ hội chứng W.P.W) Ở Mỹ, định áp dụng cho diltiazem đường tĩnh mạch Ngoài Mỹ, diltiazem đường uống (liều 90 mg x lần/24h) định để dự phòng tái phát nhịp nhanh thất Chống định với diltiazem hội chứng W.P.W. Ghép tim: dự phòng phát triển mảng xơ vữa mạch vành c Chống định Tương tự verapamil: suy nút xoang, block dẫn truyền, huyết áp thấp, suy tim sung huyết, hội chứng W.P.W, suy tim phân suất tống máu thất trái EF< 40% sau nhồi máu tim d Tác dụng không mong muốn Đường uống, nhìn chung gặp, bao gồm: đau đầu, chóng mặt, phù mắt cá chân (610%) Khi dùng liều cao (360mg/24h), táo bón tác dụng khơng mong muốn hay gặp Diltiazem dạng phóng thích chậm liều điều trị tăng HA gần không gặp tác dụng không mong muốn Rất trường hợp ghi nhận nhịp chậm block nhĩ thất cấp Đường tĩnh mạch, tác dụng không mong muốn tương tự verapamil bao gồm: tụt HA, block nhĩ thất độ cao (trên bệnh nhân có bệnh lý nút xoang từ trước) Diltiazem làm tăng tỷ lệ tử vong bệnh nhân suy tim trái sau nhồi máu tim Ngoài phát ban nghiêm trọng báo cáo e Liều dùng Đường uống: 120- 360 mg, chia làm lần/24h (loại tác dụng ngắn) 1-2 lần/24h (loại tác dụng kéo dài) Diltiazem SR dùng lần 24h Diltiazem XR dùng lần/24h để điều trị tăng HA. Đường truyền tĩnh mạch FDA phê chuẩn để điều trị rối loạn nhịp (cắt nhịp nhanh thất, trừ hội chứng W.P.W, kiểm soát tần số thất rung- cuồng nhĩ) không dùng để điều trị tăng HA cấp Liều 0,25 mg/kg truyền TM cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 vịng phút, tăng lên 0,35 mg/ kg đáp ứng không đầy đủ Liều trì 5-15 mg/h vịng 24h https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học Xử trí q liều tương tự verapamil Tóm lại: Diltiazem tác dụng khơng mong muốn gặp, hiệu tốt điều trị đau ngực ổn định (do tác dụng giãn mạch ngoại biên, giảm co thắt mạch vành gắng sức) Ngoài diltiazem gây ức chế nhẹ nút xoang giảm nhẹ sức co bóp tim 9.3 Nifedipine – hệ DHP a Giới thiệu chung Nifedipine có khả làm giãn mạch ngoại vi nhanh chóng, nhờ hạ tăng huyết áp nặng chấm dứt co thắt mạch vành Viên nang nifedipine có tác dụng ngắn giới thiệu châu Âu Nhật Bản Adalat, sau trở thành thuốc với tên biệt dược procardia bán chạy Mỹ Ở thời điểm ban đầu thuốc cho thuốc điều trị đau thắt ngực không ổn định, bệnh nhân co thắt mạch vành Tuy nhiên, tác dụng giãn mạch ngoại vi hạ huyết áp nhanh chóng dẫn đến tăng nhịp tim phản xạ hoạt hóa hệ giao cảm, gây thiếu máu tim, tác dụng không mong muốn nghiêm trọng dẫn tới chống định sử dụng thuốc đau thắt ngực không ổn định Ngày nay, viên nang nifedipine tác dụng ngắn định chọn lọc để điều trị co thắt động mạch vành tượng Raynaud Hiện DHP lựa chọn thuốc có tác dụng kéo dài b Dược động học dược lực học Xem bảng 3.6 c Chỉ định lâm sàng Tăng huyết áp Các nifedipine tác dụng kéo dài sử dụng rộng rãi hiệu hạ áp tốt tác dụng khơng mong muốn nghiêm trọng Nghiên cứu INSIGHT sử dụng nifedipine GITS cho thấy tỷ lệ tử vong biến cố tim mạch tương tự thuốc lợi tiểu bị đái tháo đường, gút bệnh động mạch ngoại biên tỷ lệ suy tim lại nhiều Liều dùng 30-60 mg (dạng giải phóng chậm – extended release) uống lần/24h, tăng liều sau 7-14 ngày, không vượt 90mg/24h (Adalat LA) 120mg/24h (Nifedipin XL, Procardia XL) Hội chứng động mạch vành mạn Nghiên cứu ACTION (n = 7800) bệnh động mạch vành ổn định, 80% bệnh nhân nhận điều trị chẹn beta, lợi ích việc phối hợp thêm nifedipine tác dụng kéo dài làm giảm tỷ lệ suy tim, phải chụp động mạch vành phẫu thuật bắc cầu chủ vành Trong nghiên cứu hồi cứu bệnh nhân THA (HA khởi điểm 151/85 mmHg giảm xuống 136/78 mmHg), suy tim xuất giảm 38% đột quỵ mức độ nặng giảm 32%, không thay đổi tử vong tim mạch Trong nifedipine dạng viên nang tác dụng ngắn làm tăng nhịp tim làm nặng thêm đau thắt ngực chế phẩm giải phóng chậm khiến nhịp tim khơng thay đổi, có tác dụng chống đau thắt ngực mức độ an toàn xấp xỉ với thuốc chẹn beta Liều khởi đầu 30-60 mg lần/24h (dạng giải phóng chậm), tăng liều sau 7-14 ngày, khơng vượt 120 mg/24h Cơn Prinzmetal: nifedipine làm giảm triệu chứng đau Thuốc không khuyến cáo hội chứng động mạch vành cấp Các định khác Hiện tượng Raynaud: 30 – 120 mg (dạng giải phóng chậm) đường uống lần/24h. Tăng áp động mạch phổi: uống 30 mg (dạng giải phóng chậm) 12h, tăng tới 120-240 mg/24h (cần theo dõi sát) d Chống định thận trọng Chống định: Quá mẫn với nifedipine thuốc chẹn kênh canxi khác Sốc tim, suy tim có triệu chứng lâm sàng suy chức thất trái, tụt huyết áp Hẹp van động mạch chủ khít, bệnh tim phì đại có tắc nghẽn đường thất trái. Đau ngực không ổn định, nhồi máu tim. Dạng giải phóng tức (ngậm lưỡi, uống) khơng cịn dùng cho điều trị tăng huyết áp cấp cứu hay khẩn trương cập nhật ebook sách y học https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 Phối hợp với thuốc chuyển hoá mạnh qua enzym CYP3A4 (rifampicin, rifabutin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepine) làm giảm hiệu https://www.facebook.com/groups/1036780317177509 cập nhật ebook sách y học nifedipine Thận trọng: Sử dụng thận trọng sử dụng vòng tuần sau NMCT Suy gan, suy thận Bệnh nhân xơ gan cần xem xét giảm liều Thận trọng phối hợp với quinidine Các thuốc ức chế CYP3A (ketoconazole, uconazole, clarithromycin, erythromycin, nước bưởi, saquinavir…) ức chế chuyển hố nifedipine làm tăng tác dụng dùng phối hợp Dạng giải phóng chậm có chứa lactose khơng nên dùng bệnh nhân bị bệnh lý không dung nạp với lactose Nifedipine tác dụng ngắn an toàn thuốc chẹn kênh canxi khác điều trị đau ngực, tăng huyết áp Tránh sử dụng dạng phóng thích nhanh bệnh nhân cao tuổi nguy tụt áp gây thiếu máu tim Bệnh nhân bệnh tim phì đại khơng có tắc nghẽn đường thất trái cần thận trọng sử dụng giảm hậu gánh làm nặng thêm triệu chứng Ở bệnh nhân có thai, nifedipine nên sử dụng lợi ích cho lớn nguy (nguy thai kỳ loại C) e Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng xảy liên quan đến giảm co bóp tim dùng bệnh nhân rối loạn chức thất trái Hiếm gặp tác dụng không mong muốn hạ huyết áp mức gây thiếu máu quan, cụ thể thiếu máu tim chí nhồi máu, thiếu máu não võng mạc, suy thận. Các tác dụng không mong muốn thường gặp liên quan đến tác dụng giãn mạch: phù mắt cá chân (nhưng suy tim) gặp 10-30% ; cần, điều trị cách giảm liều, dùng thuốc lợi tiểu thông thường phối hợp ức chế men chuyển Nifedipine tự có tác dụng lợi tiểu nhẹ Các tác dụng khơng mong muốn khác: hoa mắt, chóng mặt (23-27%), đỏ bừng mặt, đau đầu (10-23%), nóng ngực (11%), buồn nơn (11%) Các tác dụng khơng mong muốn gặp khác bao gồm: chuột rút, đau cơ, hạ kali máu (thông qua tác dụng lợi tiểu), ho (6%), táo bón (