Bệnh lá nuôi ác tính thời kì thai nghén (GTN gestational trophoblastic neoplasia) là nhóm bệnh lý tăng sinh ác tính của nguyên bào nuôi, bao gồm các thể mô bệnh học sau: chửa trứng xâm nhập (Invasive mole), ung thư nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma), U lá nuôi vị trí nhau (PSTT placental site trophoblastic tumour), U lá nuôi dạng biểu mô (ETT epithelioid trophoblastic tumor). GTN không bao gồm chửa trứng toàn phần và chửa trứng bán phần, đây là nhóm các bệnh lý tăng sinh lành tính của nguyên bào nuôi. Ước tính 50% các trường hợp GTN phát sinh sau chửa trứng, 25% sau sảy thai hoặc chửa ngoài tử cung, 25% còn lại sau mang thai đủ tháng hoặc sinh non. Tỉ lệ mắc GTN sau sảy thai ước tính 1 trên 15.000 ca mang thai trong khi tỉ lệ mắc sau mang thai đủ tháng là 1 trên 150.000 ca mang thai. Theo ghi nhận ung thư Hà Nội năm 2010, tỷ lệ mắc ung thư nguyên bào nuôi ở phụ nữ là 3,1100.000 người.
HƯỚNG DẪN CHẨN ĐỐN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH LÁ NI ÁC TÍNH THỜI KÌ THAI NGHÉN Đại cương Bệnh ni ác tính thời kì thai nghén (GTN - gestational trophoblastic neoplasia) nhóm bệnh lý tăng sinh ác tính ngun bào ni, bao gồm thể mơ bệnh học sau: chửa trứng xâm nhập (Invasive mole), ung thư ngun bào ni (Choriocarcinoma), U ni vị trí (PSTT - placental site trophoblastic tumour), U nuôi dạng biểu mô (ETT - epithelioid trophoblastic tumor) GTN không bao gồm chửa trứng toàn phần chửa trứng bán phần, nhóm bệnh lý tăng sinh lành tính ngun bào ni Ước tính 50% trường hợp GTN phát sinh sau chửa trứng, 25% sau sảy thai chửa ngồi tử cung, 25% cịn lại sau mang thai đủ tháng sinh non Tỉ lệ mắc GTN sau sảy thai ước tính 15.000 ca mang thai tỉ lệ mắc sau mang thai đủ tháng 150.000 ca mang thai Theo ghi nhận ung thư Hà Nội năm 2010, tỷ lệ mắc ung thư nguyên bào nuôi phụ nữ 3,1/100.000 người Nguyên nhân yếu tố nguy Các yếu tố nguy GTN tiền sử chửa trứng, tuổi mang thai cao (> 40 tuổi) thuộc chủng tộc người châu Á, người Mỹ gốc Ấn, châu Phi Chẩn đoán 3.1.Lâm sàng - Biểu lâm sàng đa dạng phụ thuộc vào tiền sử thai kỳ, giai đoạn bệnh - Các dấu hiệu gợi ý GTN sau chửa trứng: tử cung tăng kích thước, chảy máu tử cung bất thường, có trường hợp chảy máu nặng cần nút mạch cắt tử cung, vô kinh số trường hợp, u buồng trứng hai bên dai dẳng sau điều trị, nốt di âm đạo - Bệnh giai đoạn muộn có triệu chứng thủng tử cung khối u xâm lấn, triệu chứng di phổi ho máu, đau ngực, khó thở, di não đau đầu, chóng mặt, co giật, liệt nửa người, tăng áp lực nội sọ xuất huyết não Di gan gặp - Trong số trường hợp, triệu chứng khơng điển hình gây chậm trễ việc chẩn đốn, đặc biệt trường hợp GTN khơng phát triển từ chửa trứng Vì vậy, chẩn đốn GTN nên đặt tất bệnh nhân có hCG tăng dai dẳng sau mang thai, kể chửa tử cung - Khám thực thể: tử cung tăng kích thước, sờ thấy u buồng trứng hai bên, phát nhân di âm đạo, cổ tử cung - Thiếu máu gặp trường hợp chảy máu kéo dài - Biểu nhiễm độc thai nghén như: phù, tăng huyết áp, protein niệu, dấu hiệu cường giáp (run tay, đổ mồ hôi, nhịp nhanh,… ) 3.2 Cận lâm sàng 3.2.1 Định lượng hCG - hCG có giá trị chẩn đoán, đánh giá đáp ứng điều trị theo dõi sau điều trị - Định lượng hCG nên thực tất bệnh nhân nghi ngờ GTN bao gồm bệnh nhân tiền sử chửa trứng, tiền sử mang thai trước Tất phụ nữ độ tuổi sinh sản, dù khơng có tiền sử mang thai, có di khơng rõ ngun phát, cần định lượng hCG - Trong GTN, hCG thường tăng cao 100 UI/L, tăng 100.000 UI/ L - Cần loại trừ nguyên nhân tăng hCG khác như: thai thường, sảy thai, chửa tử cung, tăng hCG khối u khác tử cung: u tế bào mầm buồng trứng,… 3.2.2 - Chẩn đốn hình ảnh Siêu âm khơng thấy hình ảnh thai nhi, thấy hình ảnh “bão tuyết” kinh điển, thấy nang hồn thể buồng trứng hai bên, đo kích thước/ thể tích tử cung, Ung thư ngun bào ni biểu khối lịng tử cung, khơng đồng nhất, có vùng xuất huyết, hoại tử, tăng sinh mạch rõ xung Doppler, xác định mức độ xâm lấn khung chậu - X quang ngực để đánh giá di phổi sử dụng để đếm số lượng tổn thương di phổi đánh giá điểm nguy theo FIGO - Cắt lớp vi tính ngực phát di 40% trường hợp có X quang ngực âm tính Đây khơng phải phương tiện áp dụng để đánh giá điểm nguy theo FIGO sử dụng để đánh giá đáp ứng trình điều trị - Chụp cắt lớp ổ bụng - Chụp cắt lớp cộng hưởng từ tiểu khung - Chụp cắt lớp vi tính cộng hưởng từ sọ não trường hợp lâm sàng nghi ngờ di não tỷ lệ hCG dịch não tủy/ huyết > 1/60, có di phổi - Nếu có tổn thương di nghi ngờ xác định lâm sàng, xét nghiệm máu, X quang ngực, phương tiện chẩn đoán nên thực hiện: cắt lớp vi tính tồn thân, PET-CT 3.2.3 Xét nghiệm giải phẫu bệnh Nạo buồng tử cung, sinh thiết tổn thương di âm đạo, cổ tử cung, tổn thương di khác không khuyến cáo nguy chảy máu 3.2.4 Các xét nghiệm khác - Các xét nghiệm thường quy trước điều trị: Công thức máu, nhóm máu, chức đơng máu, HIV, viêm gan virút, điện tâm đồ, siêu âm tim v.v - Bộ xét nghiệm hồn chỉnh chuyển hóa: glucose máu, protein toàn phần, albumin, chức gan (AST,ALT, bilirubin), chức thận (ure, creatinine)… - Protein niệu - Lactogen nghi ngờ U ni vị trí nhauhoặc u ngun bào nuôi dạng biểu mô - Chọc dịch não tủy: bao gồm định lượng b HCG dịch não tủy Nếu tỷ lệ b HCG dịch não tủy/ huyết > 1/60 gợi ý bệnh tiềm ẩn hệ thần kinh trung ương - Xét nghiệm chức tuyến giáp: đánh giá tình trạng cường giáp nên thực bệnh nhân có hCG > 100.000 mUI/mL - Các xét nghiệm khác tùy theo trường hợp cụ thể 3.3 Chẩn đoán phân biệt - Chẩn đoán phân biệt với bệnh tăng hCG sản khoa mang thai bình thường, sảy thai tự nhiên, chửa tử cung - Chẩn đoán phân biệt với trường hợp tăng hCG khơng liên quan đến thai kì bệnh lý khối u tế bào mầm, u tuyến yên - Chẩn đoán phân biệt với nguyên nhân tử cung to khác u xơ tử cung, ung thư thân tử cung… 3.4 Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định GTN dựa vào triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng - Tiêu chuẩn chẩn đoán GTN sau chửa trứng FIGO 2000 + hCG hàng tuần không giảm (+/-10% so với giá trị trước đó) tuần liên tiếp (ngày 1, 7, 14, 21) + hCG tăng >10% tuần liên tiếp (ngày 1, 7, 14) + hCG tồn sau tháng theo dõi - Với trường hợp GTN xuất không sau chửa trứng, chẩn đoán dựa định lượng hCG xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh, thường thực sau xuất triệu chứng Chẩn đoán GTN sau loại trừ nguyên nhân khác gây tăng cao hCG Không giống bệnh ung thư khác, chẩn đốn xác nhận mơ bệnh học khơng cần thiết việc sinh thiết tổn thương GTN có nguy gây chảy máu 3.5 Chẩn đốn giai đoạn Chẩn đoán giai đoạn cần thiết dựa vào khai thác tiền sử thăm khám lâm sàng kỹ lưỡng, định lượng hCG phương pháp chẩn đốn hình ảnh Bảng Phân loại giai đoạn theo Liên đoàn Sản Phụ khoa Quốc tế (FIGO 2000) Giai Tiêu chuẩn đoạn I II III IV Khu trú tử cung Tổn thương lan tử cung khu trú khung chậu Di phổi kèm theo không tổn thương âm đạo Di xa vị trí khác ngồi phổi Bảng Thang điểm tiên lượng cho GTN (FIGO 2000) Tiêu chuẩn Điểm Tuổi Tiền sử thai < 40 Chửa ≥ 40 Sảy, Đẻ - Khoảng thời gian trứng 12 từ có thai tới lúc điều trị (tháng) hCG trước điều trị < 103 103-104 104-105 (UI/L) Kích thước u lớn < cm 3–4 ≥ cm (bao gồm tử cung) Vị trí di > 105 cm Phổi Lách, Ống Não, thận tiêu hóa gan Số tổn thương di - 1-4 5-8 >8 Thất bại trước - - Một Hai thuốc hay với hóa trị nhiều thuốc Điểm nguy theo FIGO: Nguy thấp tổng điểm < Nguy cao tổng điểm ≥ Điều trị 4.1 Nguyên tắc điều trị Phương pháp điều trị GTN hóa trị Lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, phân loại nguy cơ, thể mô bệnh học Phẫu thuật xạ trị sử dụng số trường hợp cụ thể 4.2 Các phương pháp điều trị - Hố trị đóng vai trị điều trị GTN Chúng tơi trình bày chi tiết mục - Phẫu thuật đóng vai trị định điều trị GTN Cắt bỏ tử cung định trường hợp bệnh giai đoạn I Phẫu thuật cắt tử cung áp dụng trường hợp chảy máu tử cung không kiểm sốt Phẫu thuật cầm máu (có thể sử dụng phẫu thuật nội soi phương pháp phẫu thuật khác phù hợp với trường hợp sở điều trị) chảy máu tổn thương di quan gan, đường tiêu hóa, thận lách Chỉ định phẫu thuật thần kinh đặt có xuất huyết não tăng áp lực nội sọ Những trường hợp khối u kháng thuốc tồn dai dẳng sau hoá trị, tổn thương tái phát khu trú, đơn ổ loại bỏ phẫu thuật - Xạ trị có vai trị hạn chế điều trị GTN, định điều trị di não, hiệu so với methotrexate cịn gây tranh cãi Ngồi trường hợp bệnh tồn dai dẳng sau hoá trị, tổn thương khu trú, không phù hợp bệnh nhân không đồng ý phẫu thuật cân nhắc xạ trị - Ngồi phương pháp điều trị hố trị, phẫu thuật xạ trị, cần lưu ý điều trị hỗ trợ q trình điều trị hố chất sử dụng thuốc tăng bạch cầu dự phòng số phác đồ hoá chất nguy hạ bạch cầu cao, thuốc bisphosphonat trường hợp có di xương, điều trị giảm đau chăm sóc giảm nhẹ 4.3 Điều trị theo giai đoạn yếu tố nguy 4.3.1 Ung thư nguyên bào nuôi chửa trứng xâm nhập chẩn đoán nguy thấp (giai đoạn I giai đoạn II, III có điểm nguy ≤ 6) 4.3.1.1 Bệnh nhân có nhu cầu sinh tương lai - Đối với bệnh nhân mong muốn có tương lai, khuyến nghị điều trị methotrexate (MTX) tiêm bắp ngày xen kẽ với axit folinic - Phác đồ thay với trường hợp không điều trị MTX Dactinomycin - Đối với bệnh nhân có điểm nguy có đặc điểm nguy cao sau cần điều trị hóa trị liệu kết hợp: ung thư ngun bào ni có di căn, ung thư ngun bào ni khơng có di khơng phải ung thư ngun bào ni có di xa có hCG lớn 150.000 IU/l, tất trường hợp có hCG lớn 410.000 IU/l 4.3.1.2 Bệnh nhân khơng cịn nhu cầu sinh - Bệnh nhân chửa trứng xâm nhập, ung thư nguyên bào nuôi khu trú tử cung (giai đoạn I), khơng có nhu cầu bảo tồn khả sinh sản điều trị phẫu thuật cắt tử cung toàn Hóa chất dự phịng sử dụng không thường quy, thường định cho trường hợp khơng đạt mức hCG bình thường sau phẫu thuật Phác đồ hóa chất sử dụng cho trường hợp MTX kết hợp axit folinic Dactinomycin - Ngoài bệnh nhân bị chảy máu tử cung nhiều gánh nặng khối u lớn cân nhắc phẫu thuật kết hợp hóa chất - Các trường hợp chửa trứng xâm nhập ung thư ngun bào ni nguy thấp cịn lại thường điều trị hóa chất đơn 4.3.2 Ung thư nguyên bào nuôi chửa trứng xâm nhập chẩn đoán nguy cao (giai đoạn IV giai đoạn II, III có điểm nguy > 6) - Đối với bệnh nhân mắc ung thư nguyên bào nuôi chửa trứng xâm nhập có nguy cao, hóa trị phối hợp ưu tiên so với điều trị đơn chất Phác đồ thường dùng kết hợp etoposide, methotrexate, Dactinomycin với cyclophosphamide vincristine (EMA-CO) - Đối với bệnh nhân mắc ung thư nguyên bào nuôi chửa trứng xâm nhập nguy cao di não nên hội chẩn phẫu thuật thần kinh trước điều trị Phác đồ thường dùng EMA-CO, sử dụng liều MTX cao (1000 mg/m2 24 giờ) so với liều sử dụng thường quy Cân nhắc xạ não bệnh nhân Đối với bệnh nhân khơng muốn tiến hành xạ trị, truyền MTX nội tuỷ - Đối với trường hợp ung thư nguyên bào nuôi chửa trứng xâm nhập di căn, nguy cao lựa chọn phẫu thuật tuỳ trường hợp cụ thể - Cũng trường hợp nguy thấp, tất trường hợp ung thư nguyên bào nuôi chửa trứng xâm nhập nguy cao cần theo dõi hCG huyết bắt đầu điều trị sau vào ngày trước chu kỳ hóa trị 4.3.3 U ni vị trí (PSTT) u ni dạng biểu mơ (ETT) - Hệ thống tính điểm tiên lượng FIGO không áp dụng cho bệnh nhân có u ni vị trí thai (PSTT) u nuôi dạng biểu mô (ETT) Do đó, bệnh nhân mắc phân nhóm GTN không phân loại theo nguy thấp nguy cao Các thể điều trị theo giai đoạn FIGO - Đối với hầu hết bệnh nhân PSTT ETT giai đoạn I ưu tiên điều trị cắt tử cung đơn Cắt bỏ tổn thương chỗ, bảo tồn tử cung lựa chọn bệnh nhân mong muốn bảo tồn khả sinh sản - Đối với bệnh nhân chẩn đoán PSTT ETT giai đoạn I xuất sau 48 tháng kể từ lần mang thai trước, ưu tiên điều trị cắt bỏ tử cung sau hóa trị liệu liệu pháp miễn dịch Phác đồ hoá trị: etoposide phối hợp với cisplatin với etoposide, MTX Dactinomycin (EP/EMA), sau pembrolizumab Nếu bệnh nhân khơng thể dung nạp EP/EMA, dùng pembrolizumab đơn trị - Hiện khơng có hướng dẫn thống rộng rãi bệnh nhân PSTT ETT giai đoạn di kết hợp phẫu thuật hóa trị liệu Phác đồ đa hóa trị thường sử dụng bao gồm EMA-CO EMA- EP 4.3.4 Bệnh ni ác tính tồn dai dẳng - GTN dai dẳng định nghĩa gia tăng ổn định giá trị hCG mức cao liên tiếp khoảng thời gian hai tuần hai lần làm xét nghiệm - Bệnh đáp ứng tốt với điều trị ban đầu hCG cao định, tăng lên trở lại (hCG 12) có nguy xuất huyết não, phổi, màng bụng Với bệnh nhân có di não, tăng liều truyền MTX phác đồ EP/EMA EMA/EP tới 1000mg/m2 kéo dài truyền từ 12 lên 24 giờ; liều leucovorin 15mg tất cho 12 liều bắt đầu 32 sau truyền MTX 8.3 Ung thư nguyên bào nuôi nguy cao kháng Methotrexate TP/TE: Paclitaxel, Cisplatin/Paclitaxel, Etoposide (chu kỳ tuần) Ngày • Paclitaxel 135 mg/m2, truyền tĩnh mạch • Cisplatin 60–75 mg/m2, truyền tĩnh mạch Ngày 15 • Paclitaxel 135 mg/m2, truyền tĩnh mạch • Etoposide 150 mg/m2, truyền tĩnh mạch • Pegfilgrastim mg, tiêm da ngày ngày 16 BEP: Bleomycin, Etoposide, Cisplatin (Chu kỳ tuần) • Bleomycin 30 đơn vị, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15 ngày 2, 9, 16 • Etoposide 100 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-5 • Cisplatin 20 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch ngày 1-5 • Pegfilgrastim mg, tiêm da ngày 8; Filgrastim mcg/kg, tiêm da ngày 6-14 Đo chức hô hấp trước điều trị theo dõi chức hô hấp trước đợt điều trị dựa vào triệu chứng lâm sàng VIP: Etoposide, Ifosfamide, Cisplatin (Chu kỳ tuần) Ngày 1-5 • Etoposide 75 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch • Ifosfamide 1.200 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch dự phòng Mesna 120 mg/m2/ngày tiêm tĩnh mạch 15 phút trước ifosfamide, 1.200 mg/m2/ngày truyền tĩnh mạch 12 sau liều ifosfamide • Cisplatin 20 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch Ngày • Pegfilgrastim mg tiêm da; Filgrastim mcg/kg tiêm da ngày 6–14 ICE: Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide (chu kỳ tuần) Ngày • Carboplatin AUC truyền tĩnh mạch Ngày 1-3 • Ifosfamide 1,2 g/m2/ngày truyền tĩnh mạch dự phòng Mesna 120 mg/ m2/ngày tiêm tĩnh mạch nhanh 15 phút trước ifosfamide, 1.200 mg/ m2/ngày truyền tĩnh mạch 12 sau liều ifosfamide • Etoposide 75 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch Ngày • Pegfilgrastim mg tiêm da; Filgrastim 300mcg tiêm da ngày 6-14 TIP: Paclitaxel, Ifosfamide, Cisplatin (chu kỳ tuần) Ngày 1: • Paclitaxel 250 mg/m2, truyền tĩnh mạch Ngày 2-5: • Ifosfamide 1.500 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch dự phòng Mesna 300 mg/m2 tiêm tĩnh mạch 15 phút trước ifosfamide, sau từ truyền liều ifosfamide • Cisplatin 25 mg/m2/ngày, truyền tĩnh mạch 8.4 Phác đồ điều trị ung thư nguyên bào nuôi nguy cao kháng phác đồ đa hóa chất Thuốc ức chế PD-1/PD-L1 (ưu tiên: pembrolizumab nivolumab, avelumab) Pembrolizumab 200 mg, truyền tĩnh mạch chu kỳ tuần 400 mg truyền tĩnh mạch chu kỳ tuần Nivolumab 240 mg, truyền tĩnh mạch chu kỳ tuần 480 mg truyền tĩnh mạch chu kỳ tuần Avelumab 800 mg, truyền tĩnh mạch chu kỳ tuần Phác đồ hóa chất tảng capecitabine (Chu kỳ tuần) Capecitabine 1.250 mg/m2 uống lần/ngày liên tục tuần nghỉ tuần Gemcitabine ± cisplatin (chu kỳ tuần) Ngày 1, 8, 15