Di truyền học k ôn nội trú

Vì đột biến khác nhau, đó số đột biến quan trọng trùng lắp lại tạo nên khối u khác với độ ác tính khác Cùng K có nhiều dịng K khác nhau, chất tập hợp đột biến khác Theo góc độ di truyền học nhà ung thư học, chất K bệnh gen Genetic disease thuật ngữ dùng để nói bệnh di truyền, nhiên thân từ “Genetic” thuộc gen, chất K bệnh gen Nguyên nhân gây K thương tổn DNA – vật chất cấu tạo nên gen Quá trình phát triển khối u liên quan đến gen? Đó tập hợp chuỗi tổn thương gen Đầu tiên với TB bình thường có đột biến gen A  tăng sinh nhanh chóng Sau lại đột biến gen B gây tăng sinh giai đoạn sớm Sau xảy thêm đột biến gen C làm khối tân sinh có khả xâm lấn Sau với nhiều đột biến xảy đột biến gen sửa chữa DNA, gen điều chỉnh sợi Chromatine, làm tăng tượng bất tương xứng NST gen  TB trở nên tương xứng, phát triển trở thành khối K xâm lấn, di Lấy ví dụ tiến triển K chuyến xe bus Trên chuyến xe cần tài xế (driver) hành khánh (passenger) Mỗi xe bus hãng khác driver có đồng phục, cách thức phục vụ khác SL gen driver ít, đặc trưng cho loại K, có gen quan trọng: gen sinh ung gen ức chế khối u (còn gọi gen đè nén u) Khi đột biến xảy với gen tài xế, kéo theo nhiều hành khánh khác chuyến xe đó, khơng biết người lên xe xuống xe, biết có nhiều hành khách nên “passenger gen” có nhiều phát sinh ngẫu nhiên, khơng đặc trưng, thân khối u đột biến driver gen gây Theo quan niệm năm 2019, quan niệm khối K khơng cịn phân biệt dỉver passenger, tất passenger gen đột biến có tiềm trở thành driver gen hay nói cách khác, K bên cạnh đột biến xác định (driver) đột biến mà đến xem passenger gen có “bằng lái” mà trở thành driver mới, gây nên khối u Tạm thời hiểu theo quan niệm cũ Tất chức làm cho TB bị tăng sinh mức bị ức chế/apotosis/tiêu diệt Ngoài chức khác ảnh hưởng đến gen khác cách trực tiếp gián tiếp thông qua chế di truyền thượng di truyền ảnh hưởng đến dịch mã: mã hóa cho Trên hình ảnh minh họa cho driver gen passenger RNA không mã hóa tạo gen thành miRNAs, Con heo mẹ (driver) mang đột biến BRCA1 – gen quan miRNAs lúc sau trọng đóng vai trị driver gen Khi BRCA1 bị đột biến có tên oncomirs (RNA khối K vú bên cạnh cịn nhiều gen quan trọng khác bị sinh ung) đột biến (không đặc hiệu) bị kéo theo BRCA1 Hiện nay, hướng nghiên cứu trội K tập trung vào oncomirs hứa hẹn Trong điều kiện bình thường, chế điều hịa cho thể xoay quanh cụm từ “gen expression” (sự biểu gen) Sự biểu gen thông qua điều: phiên mã từ gen thành mRNA, dịch mã từ mRNA thành protein Các protein đóng vai trị quan trọng, ví dụ checkpoint protein giúp điều hịa chu trình TB Nếu chu trình TB phát triển bật, checkpoint protein giữ lại Những yếu tố tăng trưởng yếu tố thụ thể đóng vai trò quan trọng Những yếu tố phiên mã bị đột biến tămg phiên mã nhiều Ngoài cịn có yếu tố gây chết TB theo chu trình Những gen liên quan đến việc nhân đơi sửa chữa DNA tác động lên gen hay gen tác động lên độ ổn định NST Đối với chế thượng di truyền, gen điều hịa q trình methyl hóa DNA hydroxymethyl hóa DNA gen làm cho ổn định chromatin điều hòa sau dịch mã phân tử Histone Tuy nhiên, gây bệnh chế xoay quanh gen Từ thay đổi biểu gen, tất đường khác bị ảnh hưởng, đường bị ảnh hưởng gây chế: -làm cho gen tính đồng -làm thay đổi marker epigenome (không học phần sâu) Với bất thường biểu gen gây kiểm sốt chu trình TB (Loss of cell cycle control), tăng trưởng khơng kiểm sốt TB (Uncontrolled proliferation), rối loạn q trình biệt hóa (interrupted differentiation) TB khơng thể vào tượng apotosis Từ tượng trên, TB phân chia bình thường thành TB phân chia bất thường  khối u tân sinh, khơng kiểm sốt  khối u xâm lấn, di GEN SINH UNG VÀ GEN ỨC CHẾ KHỐI U Để gây K, gen sinh ung cần tăng hoạt Có nhiều chế làm tăng hoạt gen sinh ung: -đột biến điểm làm protein gen sinh ung trở nên bất thường, hoạt tính tăng cao so với protein bth -đột biến vùng điều hòa (thường vùng khởi động gen vùng enhance) làm mRNA tạo thành nhiều  SL protein nhiều  tăng hoạt gen sinh ung -gen chuyển đoạn  protein (novel protein) có hoạt tính cao bth -gen lặp đoạn  tăng SL protein, protein có nhiều chức so với protein bth Trong thể có mang gen biểu mức bth khơng sinh bệnh Do bth tồn dạng proto-oncogene (tiền gen sinh ung), bị tăng hoạt gọi oncogene (gen sinh ung) Chức protooncogene: -đóng vai trò thụ thể màng TB (tyrosine kinase) -thụ thể liên quan vận chuyển bên TB -telomerase (cuối trình bày) xem chìa khóa TB K -mã hóa cho protein điều hịa q trình chết TB -mã hóa cho yếu tố phiên mã làm gen khác biểu bất tường -liên quan tín hiệu dẫn truyền xuyên màng TB Vd: gen Ras K đại trực tràng Khi gen bị đột biến, chức kể bị tăng hoạt  TB trở thành TB K Trái lại với gen sinh ung, gen mất/giảm chức sinh K (một số sách gọi gen đè nén khối u) Chức gồm nhóm: -Caretaker: trì SL, cấu trúc NST, ổn định DNA -Gatekeeper: điều hịa chu trình TB, tăng sinh TB (Khi nhận thấy TB có Vd: OG xem tay ga xe máy, TSG thắng tay tăng sinh bất thường  thắng chân Khi OG không tăng, TSG không bị bất hoạt  đưa TB vào tượng kiểm sốt tốc độ xe apotosis xuất Thắng tay bị hư, thắng chân cịn sử dụng được, vặn nhẹ marker để hệ miễn tay ga lại  chưa bệnh tiến gần tới bệnh, môi dịch tiêu diệt) trường tác động thêm vào cịn lại tiến gần đến K OG tổn thương: tay ga vặn mạnh hơn, xe chạy nhanh, thắng chân cịn hoạt động tốt làm cho xe chạy chậm lại nhiên thời gian sau thắng mịn  trước sau K Đột biến xuất làm thắng chân bị hư  K Những TSG để gây K phải mất/giảm chức năng, để mất/giảm chức thường phải có đột biến NST Đối với OG cần đột biến bên gây K, số kiểu K di truyền theo tính trạng trội K DI TRUYỀN Một loại K xem có tính di truyền ghi nhận phả hệ gia đình có nhiều người mắc K xác định gen lưu hành người Có nhiều người gia đình mắc khơng xác định gen xếp vào K có tính gia đình Khơng có TC gia đình, khơng có phả hệ có Đối với K di truyền, chế: liên quan  K rải rác -Tăng hoạt OG -Bất hoạt TSG (thông qua two-hit models dị hợp tử) Những đột biến gen RET tìm thấy thể đây: Exon 10, vị trí mã hóa 609, 611, 618, 620: K giáp dạng nhú Exon 11, vị trí mã hóa 634: K giáp có tính gia đình Cơ chế đầu tiên: OG tăng hoạt Vd: gen RET liên quan đến hội chứng K di truyền đa tuyến nội tiết (Multiple Endocrine Adenomatosis Type MEN2) Gen làm nhiệm vụ mã hóa cho khu vực Tyrosine kinase, đột biến xảy ra, Tyrosine kinase bị kích hoạt, hoạt hóa yếu tố phiên mã khác  ức chế apotosis  TB tăng sinh ạt  hình thành K Nói TSG K có tính gia đình: Ví dụ gen RB1 liên quan u ngun bào võng mạc, ngồi lq K có tính gia đình liên quan đến K rải rác TP53 gen tiếng APC liên quan đến K đại trực tràng Sau tìm hiểu trường hợp: Case 1: RB1 u nguyên bào võng mạc Case 2: BRCA1, BRCA2 K vú K buồng trứng gia đình, ngồi cịn lq K tụy K tiền liệt tuyến Bệnh thường khởi phát sớm < tuổi Có dạng: -Rải rác: bị bênh mắt -Có tính gia đình: 80% bị mắt Ngồi ra, RB1 đóng vai trị gen bảo vệ DNA nên giảm/mất chức thường kèm theo u khác Khó chẩn đốn trường hợp có tính gia đình 95% khơng ghi nhận tiền gia đình Dùng Two-hit models để giải thích cho trường hợp Với K có tính gia đình: Đứa trẻ sinh có alen, alen bth, alen đột biến (đột biến TB mầm  XN máu phát được) (first hit) Qua thời gian ngắn, “thắng tay” hư kéo theo “thắng chân” hư theo  Vì K có tính gia đình thường xảy sớm đột biến đột biến tự phát alen xảy TB mầm nên gần quan mang đột lành ban đầu (second hit) biến nên có nhiều ổ K nguyên phát thường xuất  K bên K nguyên phát lần 2, K nguyên phát nhiều nơi Trường hợp K rải rác: khác cần vài tháng – vài năm Đó số đặc điểm để nhận biết K có tính di để xuất first hit truyền hay không để làm sở tham vấn di truyền sau sau thời gian lâu đề nghị BN xét nghiệm di truyền K liên quan TB mầm để xuất second hit cần biết điều kiện gợi ý dựa tiền gia đình Cơ chế thứ trường hợp K rải rác: dị hợp tử Khơng có nghĩa trở nên đồng hợp tử Có thể cần bên gen, bên biểu Đột biến xuất làm xuất -rb1, kết hợp trao đổi chéo làm rb1 đột biến chuyển qua bên kia, lặp đoạn làm tạo thành rb1, romosome bth  gen biểu từ alen (alen gây bệnh) Sự dị hợp tử làm giảm/mất TSG Ngoài K vú K buồng trứng tăng cao nhiều lần, K TLT, K tụy Nếu khảo sát gia đình mà có người K vú người nam cần tầm sốt BRCA1 BRCA2 đột biến có liên quan nhiều đến K TLT K tụy Những người gia đình mắc bệnh lý có liên quan làm tăng nguy mắc so với người mang gen khơng có tiền gia đình  ngồi đột biến BRCA1 BRCA2, có yếu tố khác đóng góp vào khả gây bệnh (mơi trường, thói quen sinh hoạt gia đình đó) Những đợt bệnh không lq đến BRCA1 BRCA2 lq đến gen khác LFS (lq đến nhiều K có K vú liên quan TP53), K dày rải rác có tính di truyền hay Peutz-Jeghers lq đến STK11, hội chứng Cowden lq đến K vú Lý giải K đại tràng K vú khởi phát trễ K nguyên bào võng mạc lại khởi phát sớm? Giả thiết: RB1 có nhiệm vụ Gatekeeper, quan trọng so với trường hợp lại (MLH1, MLH2 liên quan K đại trực tràng di truyền, BRCA1&2 lq đến Caretaker: sửa chữa DNA) Một ví dụ khác HC Li-Fraumeni thường khởi phát sớm trẻ em với u thượng thận sớm từ 1-6 tuổi TP53 Gatekeeper  Gatekeeper có đột biến hình thành K sớm nhiều so với Caretaker Case 2: gen BRCA1, BRCA2 Trong dân số chung, người sống đến độ tuổi định họ có 12% K vú Tuy nhiên, với người mang BRCA1: có người gia đình K vú 80% nguy K vú, người gia đình khơng mắc K vú 50% nguy K vú Mang BRCA2: tương ứng 70% 40% UNG THƯ RẢI RÁC K có tính gia đình Liên quan đến nhiều yếu tố khác Cách phát hiện: cha/mẹ bị ảnh hưởng, tần suất mắc K cao nhiều so với dân số chung (K tinh hoàn, bệnh Hodkin, K tuyến giáp, K CTC) Nếu có người anh/em mắc bệnh bệnh nói xảy với tỉ lệ cao Tóm lại K bệnh đa yếu tố Ngồi gen driver gen, passernger gen, môi trường chất sinh ung tương tác với gen nhạy cảm mang gen dễ bị đột biến mang gen bị đột biến trước mà cần tương tác làm cho đột biến biểu mạnh mẽ Từ tương tác hình thành nên khối u XN giúp kiểm tra đột biến TB mầm K có tính gia đình: -Vừa có hại vừa có lợi +Lợi: Lựa chọn điều trị dự phòng, đưa tham vấn DT phù hợp, đưa kế hoạch tầm soát sớm BN khơng lựa chọn điều trị dự phịng +Hại: tỷ lệ đột biến TB mầm lưu hành thấp, giá thành trọn gói cao, phát đột biến thân người bệnh mang tâm lý bất an dù chưa có triệu chứng (phải tư vấn tâm lý, di truyền)  chưa có giải pháp cụ thể Có thể gây bởi: -Đột biến điểm (RAS K đại trực tràng, PTEN K TLT, HER2 K vú, EGFR K phổi, ) -Chuyển đoạn NST gây hoạt hóa OG (NST Philadenphia K máu) -Telomerase đóng vai trị OG -Mất chức TSG (TP53) KRAS: liên quan PDAC (K tá tụy), CRC ( K vú, K Bàng quang: liên quan N-,K-,H-RAS Đột biến điểm gây hoạt hóa OG: RAS = (NRAS, HRAS, KRAS) Đều liên quan đến đường Negative-feedback để biểu cho trình dịch mã  tăng tân sinh TB Ở normal cell: chương trình Negative-feedback ức chế RAS, đột biến: protein RAS đột biến khơng cịn bị ức chế phân tử Erk  tăng dịch mã  rối loạn dịch mã nhiều gen khác (1 driver gen kéo theo nhiều passenger khác) RAS đóng vai trị nhiều apotosis điều hịa chu trình tế bào liên quan đến tồn tại, phát triển, di chuyển TB (slide tham khảo, không thi) Chuyển đoạn NST gây hoạt hóa OG NST Philadenphia K TB dịng tụy mạn tính Chuyển đoạn NST 9;22 đoạn q34;q11 gắn lại với tạo thành chimeric protein – protein giả định kết nối từ phần Gen ABL1 NST số trao đổi với BCR NST số 22  gắn lại tạo thành phức hợp BCR-ABL1 làm tăng Tyrosin kinase (NST Philadenphia) Một t/h khác: chuyển OG đến vị trí promoter có hoạt tính cao (chuyển OG MYC đến promoter có hoạt tính cao làm gen MYC biểu nhiều bệnh Lymphoma) Telome đoạn lặp lặp lại trình tự GGTTAG Đoạn lặp đầu mút NST, ngắn dần NST phân chia protein đóng vai trò tái lập đoạn gọi Telomerase (tạo khuôn để DNA polymerase tổng hợp chuỗi ngược lại Telome) Thực tế Telomerase hoạt động, hoạt động số TB TB mầm, TB gốc Trong TB bth Telomerase hoạt động Trong TB K, TB mầm : Telome dài, TB gốc đa năng: Telome ngắn chút TB bth vượt qua ngưỡng M1, chu trình TB đưa vào apotosis Đối với TB K, Telomerase hoạt hóa trở lại làm cho TB ngưỡng genomic instability gây bất ổn định gen làm TB trở nên (immortal)  K Chức TSG bị đột biến: chế giảm protein miRNA miRNA tổng hợp từ gen RNA khơng mã hóa, phân cắt phân tử Drosha-DGCRB, sau xuất khỏi nhân hoàn thiện protein gọi Dicer (Dicer làm tách biệt chuỗi miRNA ra) miRNA làm giảm số lượng mRNA từ làm giảm SL protein Cơ chế làm giảm mRNA: miRNA gắn lên chuỗi mRNA làm phân cắt chuỗi mRNA  protein không hình thành Một số trường hợp khác, miRNA gắn lên vài vị trí mRNA, làm ribosom khơng trượt tới đoạn này, làm giảm tượng dịch mã  giảm SL protein Một số t/h K rải rác liên quan virus: HCV, HBV, EBV, HPV -Làm thay đổi vi môi trường bên TB -Làm chuyển dạng TB -Gây ổn định gen: gắn gen lên gen người, vơ tình gắn trúng vị trí làm gen tiền sinh ung (pro-OG) hoạt hóa thành OG (Giới thiệu sơ lược) Hầu hết gen lq tới thụ thể màng TB (Tyrosine kinase) từ gây tượng apotosis, tăng sinh mạch máu, tăng sinh TB Các thuốc tương ứng ức chế kênh HER2; HER1,3,4; EGFR Quá trình hình thành khối u từ đột biến, tích tụ nhiều đột biến  K Bản chất K bệnh gen Là tích lũy nhiều đột biến gen, làm cho TB bị ổn định gen  hình thành phân chia bất thường Có nhóm gen: driver gen passenger gen Driver gen gồm có ProtoOG (như RET, RAS, EGFR) TSG (như Rb1, p53 Gatekeeper, BRCA1&2, MLH1, MSH2 Caretaker) Đột biến Proto-OG đột biến tăng hoạt Đột biến TSG liên quan đến bất hoạt loại chức TSG: kiểm sốt chu trình TB (Gatekeeper), sửa chữa DNA (Caretaker) thông qua chế : Two-hit models dị hợp tử Trong bất hoạt TSG gây đột biến điểm, đột biến NST, miRNA