Khảo sát đặc điểm lâm sàng và các yếu tố liên quan đến nhiễm cytomegalivirus tái phát sau ghép thận ở bệnh nhân người lớn tại bệnh viện chợ rẫy

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - VÕ NGỌC ANH THƠ KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS TÁI PHÁT SAU GHÉP THẬN Ở BỆNH NHÂN NGƢỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI MÃ SỐ: CK 62 72 38 01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH VÕ NGỌC ANH THƠ KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS TÁI PHÁT SAU GHÉP THẬN Ở BỆNH NHÂN NGƢỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI MÃ SỐ: CK 62 72 38 01 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS CAO NGỌC NGA TS LÊ QUỐC HÙNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu khoa học riêng Các số liệu kết luận văn trung thực chƣa có báo cáo cơng trình khác Học viên ký tên VÕ NGỌC ANH THƠ MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC CÁC HÌNH vi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ vii DANH MỤC CÁC LƢU ĐỒ viii MỞ ĐẦU .1 CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tổng quan tác nhân gây bệnh CMV 1.2 Đặc điểm dịch tễ học nhiễm CMV .5 1.3 Cơ chế gây bệnh CMV 1.4 Biểu lâm sàng bệnh lý CMV 1.5 Cận lâm sàng chẩn đoán nhiễm CMV bệnh CMV 1.6 Điều trị bệnh CMV 14 1.7 CMV kháng thuốc 17 1.8 Nhiễm CMV tái phát sau ghép thận yếu tố nguy ảnh hƣởng đến nhiễm CMV tái phát sau ghép thận 21 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 Thiết kế nghiên cứu: 34 2.2 Dân số nghiên cứu 34 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 34 2.4 Cỡ mẫu .34 2.5 Tiêu chuẩn chọn bệnh tiêu chuẩn loại trừ .35 2.6 Phƣơng pháp chọn mẫu 35 i 2.7 Biến số 36 2.8 Định nghĩa biến số .38 2.9 Kỹ thuật đo lƣờng ngƣỡng nhạy đo lƣờng biến số 44 2.10 Trình tự thực .45 2.11 Thu thập phân tích số liệu 47 2.12 Đạo đức nghiên cứu 47 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 Xác định tỉ lệ nhiễm CMV tái phát yếu tố liên quan đến nhiễm CMV tái phát bệnh nhân sau ghép thận bệnh viện Chợ Rẫy từ 2015 đến 2018 51 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết cục điều trị bệnh nhiễm CMV bệnh nhân sau ghép thận 65 CHƢƠNG BÀN LUẬN 70 4.1 Tỷ lệ nhiễm CMV tái phát yếu tố liên quan đến nhiễm CMV tái phát sau ghép thận 70 4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết cục điều trị bệnh nhiễm CMV bệnh nhân sau ghép thận 83 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1) Mô tả trƣờng hợp tử vong bệnh CMV 2) Quyết định hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học 3) Phiếu thu thập liệu 4) Danh sách bệnh nhân nghiên cứu DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt CMV Cytomegalovirus Cytomegalovirus BKV BK polyomavirus BK virus EBV Epstein Barr virus Epstein Barr virus D Donor Ngƣời cho tạng R Recipient Ngƣời nhận tạng ghép D+ Donor positive Ngƣời cho có nhiễm D- Donor negative Ngƣời cho khơng có nhiễm R+ Recipient positive Ngƣời nhận có nhiễm R- Recipient negative Ngƣời nhận khơng có nhiễm Donor positive/ Recipient Trƣờng hợp ngƣời cho D+/R+ positive tạng ngƣời nhận tạng nhiễm CMV trƣớc Donor positive/ Recipient Trƣờng hợp ngƣời cho D+/R- negative tạng nhiễm CMV, ngƣời nhận tạng chƣa nhiễm D-/R+ Donor negative/ Trƣờng hợp ngƣời cho Recipient positive tạng chƣa nhiễm CMV, ngƣời nhận tạng nhiễm CMV Trƣờng hợp ngƣời cho D-/R- tạng, ngƣời nhận tạng chƣa có chứng nhiễm CMV RCTs CNI Randomized controlled Thử nghiệm lâm sàng clinical trials đối chứng ngẫu nhiên Calcineurin inhibitors Ức chế Calcineurin (Tacrolimus Cyclosporin) MMF Mycophenolat mofetin Mycophenolat mofetin EC-MPS Enteric-coated Các mycophenolates mycophenolate sodium dẫn chất từ acid mycophenolic OTK3 Muromonab-CD3 Kháng thể đơn dòng chống CD25 ATG Anti-thymocyte globulin Kháng thể đơn dòng chống CD25 mTOR SLE Mechanistic target of Thụ Rapamycin Rapamycin Systemic Lupus Lupus ban đỏ hệ thống Erythematomus thể đích i DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Bảng phân nhóm nguy dựa tƣơng hợp D/R định điều trị dự phòng tái phát CMV 25 Bảng 1.2 Nhiễm trùng hội có liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch 27 Bảng 1.3 Tỷ lệ tái phát CMV dựa phác đồ thuốc chống thải ghép phân nhóm D/R 33 Bảng 2.1 Chẩn đoán bệnh CMV CMV xâm lấn mô .42 Bảng 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu .51 Bảng 3.2 Đặc điểm thuốc điều trị ức chế miễn dịch , điều trị dự phòng CMV kết cục dân số nghiên cứu 52 Bảng 3.3 Phân tích đơn biến tác động yếu tố dân số đến khả nhiễm CMV tái phát dân số nghiên cứu .56 Bảng 3.4 Phân tích đơn biến tác động điều trị thuốc ức chế miễn dịch, điều trị dự phòng CMV đến khả nhiễm CMV tái phát dân số nghiên cứu 57 Bảng 3.5 Phân tích đơn biến tác động yếu tố cận lâm sàng đến khả nhiễm CMV tái phát dân số nghiên cứu 58 Bảng 3.6 Phân tích đơn biến tác động nồng độ thuốc ức chế miễn dịch đến khả nhiễm CMV tái phát dân số nghiên cứu 59 Bảng 3.7 Phân tích đa biến tác động yếu tố đến khả nhiễm CMV tái phát dân số nghiên cứu 63 Bảng 3.8 Đặc điểm dân số mắc bệnh nhiễm CMV sau ghép thận nghiên cứu .65 Bảng 3.9 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng dân số mắc bệnh nhiễm CMV sau ghép thận nghiên cứu .65 Bảng 3.10 Đặc điểm điều trị kết cục dân số mắc bệnh nhiễm CMV sau ghép thận nghiên cứu 68 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc CMV .4 .i Hình 1.2 Bản đồ tỷ lệ nhiễm CMV giới Hình 1.3 Sự xâm nhập nhân lên CMV tế bào ngƣời Hình 1.4 Các giai đoạn nhiễm CMV ngƣời .8 Hình 1.5 Diễn tiến huyết bệnh nhân nhiễm CMV 10 Hình 1.6 Hình ảnh mắt cú CMV ảnh hƣởng lên tế bào biểu mô nội mạc .12 Hình 1.7 Hình ảnh mắt cú nhu mô não bệnh nhân viêm não CMV 13 Hình 1.8 Hình ảnh thể vùi nhân tế bào chất tế bào niêm mạc .13 Hình 1.9 Tổn thƣơng đại thể qua nội soi thực quản 14 Hình 1.10 Tổn thƣơng võng mạc CMV 14 Hình 1.11 Cơ chế nhiễm tái phát CMV bệnh nhân suy giảm miễn dịch 23 Hình 3.1 Hình ảnh soi đáy mắt trƣớc sau điều trị trƣờng hợp CMV mắt nghiên cứu .66 Hình 3.2 Hình ảnh soi đáy mắt hai bên cho thấy sẹo viêm võng mạc cũ CMV điển hình sau điều trị 67 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Nguy nhiễm CMV tái phát tích lũy theo thời gian dân số nghiên cứu .54 Biểu đồ 3.2 Thời gian nhiễm CMV tái phát – tính theo tuần sau ghép thận 54 Biểu đồ 3.3 Ảnh hƣởng nhiễm CMV tái phát lên chức thận ghép 55 Biểu đồ 3.4 Ảnh hƣởng nhiễm CMV tái phát lên nguy tử vong sau ghép 55 Biểu đồ 3.5 Nguy nhiễm CMV tái phát tích lũy theo thời gian nhóm bệnh nhân có nồng độ thuốc Tacrolimus khác .61 Biểu đồ 3.6 Nguy nhiễm CMV tái phát tích lũy theo thời gian nhóm bệnh nhân có nồng độ thuốc Cyclosporine khác .61 Biểu đồ 3.7 Nguy nhiễm CMV tái phát tích lũy theo thời gian nhóm bệnh nhân có sử dụng liều Prednisone khác 62 Biểu đồ 3.8 Nguy nhiễm CMV tái phát tích lũy theo thời gian nhóm bệnh nhân có sử dụng liều EC-MPS khác 62 ii DANH MỤC CÁC LƢU ĐỒ Lƣu đồ 2.1 Lƣu đồ chọn mẫu nghiên cứu 37 Lƣu đồ 2.2 Lƣu đồ theo dõi điều trị CMV bệnh nhân ghép thận bệnh viện Chợ Rẫy .46 Lƣu đồ 2.3 Lƣu đồ thực thu thập số liệu mục tiêu 46 Lƣu đồ 3.1 Lƣu đồ kết thu thập mẫu nghiên cứu 50 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 84 phân tích đa biến đƣợc thực 15.848 ngƣời đƣợc ghép thận Mỹ cho thấy, bệnh CMV khởi phát khoảng 101 đến 365 ngày có liên quan đến 1,5 tỷ lệ tử vong, bệnh CMV khởi phát sau 365 ngày làm tăng nguy tử vong lên 2,1% [73] Thời gian khởi phát bệnh sau ghép thận nhóm nghiên cứu ghi nhận giai đoạn tƣơng tự: 2/22 ca khởi phát thời điểm 5.000 copies/mL gặp 6/17 trƣờng hợp đƣợc điều trị Ganciclovir, 6/7 ca có biểu lâm sàng nặng, 2/2 ca có biểu suy chức thận ghép Tomas cộng theo dõi 180 bệnh nhân năm, tìm thấy tải lƣợng CMV máu >2.000 copies/mL yếu tố nguy độc lập dẫn đến thải ghép, dù khởi phát giai đoạn sớm (3 tháng sau ghép Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 87 [68] Một báo cáo khác Đức cho thấy tái phát đồng nhiễm BK – CMV (BK >1.000 copies/mL CMV >4.000 copies/mL) làm suy giảm chức thận ghép vòng năm sau ghép [13] Theo dõi tải lƣợng thay đổi động học tải lƣợng virus trình theo dõi giúp định điều trị sớm, tránh bùng phát bệnh trình điều trị giúp định chọn trị liệu phù hợp với tình trạng bệnh lý, cho biết đáp ứng điều trị cá thể bệnh nhân 3/22 trƣờng hợp nghiên cứu có tình trạng giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng men gan, giảm độ lọc cầu thận xuất trình điều trị nghi thuốc, đƣợc điều chỉnh liều thuốc thích hợp, ghi nhận có phục hồi sau kết thúc liệu trình kháng virus tuần Riêng trƣờng hợp đƣợc chẩn đoán viêm võng mạc CMV, sau đƣợc điều trị ganciclovir tiêm nội nhãn, sau - tuần, hình ảnh tổn thƣơng đáy mắt ghi nhận có phục hồi thị lực có cải thiện phần, nhƣng khơng phục hồi hồn tồn Cả hai trƣờng hợp có biểu bệnh lý CMV võng mạc, khơng ghi nhận tình trạng tăng sinh CMV máu nên tiêm nội nhãn giúp tăng hiệu điều trị chỗ không gây tác dụng phụ quan khác 3/22 trƣờng hợp biểu triệu chứng tiêu chảy kéo dài, khơng tìm nguyên nhân khác, đồng thời có biểu tăng sinh virus CMV ngƣỡng thấp đƣợc điều trị với Valganciclovir uống, ghi nhận dung nạp cải thiện lâm sàng nhƣ xét nghiệm Bệnh CMV tăng nguy tử vong lên 1,5 - 2,1 lần cộng đồng ngƣời hậu ghép thận [73] Chúng ghi nhận hai trƣờng hợp tử vong (9,1%) bệnh cảnh CMV bùng phát, với bệnh cảnh lâm sàng đặc trƣng cho hai giai đoạn bệnh Ca bệnh đƣợc ghép thận từ ngƣời cho tim ngừng đập, đƣợc điều trị ức chế miễn dịch dẫn nhập ATG, dự phòng Acyclovir Bactrim, ghi nhận có nhiễm CMV sau ghép tháng, tải lƣợng virus cao (122.000 copies/mL), tổn thƣơng đa quan diễn tiến nhanh từ lúc nhập viện (viêm phổi, suy hô hấp giảm oxy máu nặng, tăng men gan lần, giảm lympho 150/mm3, suy chức thận ghép) Ngƣợc lại, ca bệnh thứ hai trƣờng hợp bùng phát bệnh CMV năm thứ hai sau ghép, tháng sau tình trạng thải ghép cấp đƣợc điều trị thuốc thải ghép liều cao tự ngƣng Valganciclovir dự phòng, biểu lâm sàng viêm phổi mô kẽ nặng, suy Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 88 hơ hấp giảm oxy máu diễn tiến nhanh, tải lƣợng virus cao (7.990 copies/mL), lympho thấp, thiếu máu nặng, suy chức thận ghép Tỉ lệ tử vong có liên quan đến bệnh cảnh CMV bùng phát giảm thấp so với thống kê trƣớc giai đoạn từ 06/2013 - 06/2016 [2] Cụ thể, 44/847 (5,19%) bùng phát bệnh CMV đƣợc điều trị với Ganciclovir kết biện pháp khác điều kiện săn sóc tích cực, nhƣng tỷ lệ tử vong cao: 14/44 (31,8%) Việc phát triển quy trình giám sát virus, phát triển PCR định lƣợng (thay vào thay đổi huyết thanh) phát triển xét nghiệm chẩn đoán bệnh đồng nhiễm khác nhƣ PCR tìm Pneumocystic jiroverci, BK virus giúp chẩn đốn sớm nhƣ điều trị điều trị định hƣớng sớm, làm giảm tỷ lệ bùng phát bệnh CMV nhƣ giảm tỉ lệ tử vong đáng kể Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 89 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Mục tiêu 1: Qua nghiên cứu hồi cứu mơ tả tình trạng nhiễm CMV tái phát 365 bệnh nhân đƣợc ghép thận theo dõi bệnh viện Chợ Rẫy 1,5 năm sau ghép, ghi nhận đƣợc kết luận nhƣ sau:  Tỷ lệ nhiễm CMV tái phát 69,6% có 3/365 (0,8%) có biểu bệnh CMV Nhiễm CMV tái phát làm tăng nguy tử vong ảnh hƣởng chức thận ghép Nhiễm CMV tái phát ghi nhận rải rác thời điểm, nhƣng có tăng lên khoảng 12 - 20 tuần sau ghép  Các yếu tố liên quan đến nhiễm CMV tái phát là:  Phân nhóm HLA >80 có nguy nhiễm CMV tái phát cao phân nhóm HLA 20 - 80 với HR = 2,309 (KTC 95% 1,021 - 4,071, p = 0,044)  Liều lƣợng Prednisone đƣợc sử dụng ngày phác đồ ức chế miễn dịch trì 0,5 mg/kg/ngày với HR = 0,178 (KTC 95% 0,084 - 0,374, p 15 µg/L với HR = 0,445 (KTC 95% 0,243 - 0,816, p = 0,009)  Nhóm bệnh nhân có nồng độ Cyclosporine đo đƣợc máu >150 µg/L có nguy nhiễm CMV tái phát cao nhóm bệnh nhân có nồng độ Cyclosporine đo đƣợc máu 100 – 150 µg/L với HR = 4,25 (KTC 95% 1,97 - 9,2, p