Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của các thuốc sinh học trong điều trị viêm cột sống dính khớp

BỘ Y TẾ UỶ BAN NHÂN DÂN TP HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH ((((( NGUYỄN BẢO HOÀ ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Luận án Bác sĩ Chuyên khoa II Chuyên ngành NỘI KHOA Thành phố Hồ Chí Mi[.]

BỘ Y TẾ UỶ BAN NHÂN DÂN TP HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH  NGUYỄN BẢO HỒ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA CÁC THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Luận án Bác sĩ Chuyên khoa II Chuyên ngành: NỘI KHOA Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 BỘ Y TẾ UỶ BAN NHÂN DÂN TP HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH  NGUYỄN BẢO HỒ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TỒN CỦA CÁC THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Luận án Bác sĩ Chuyên khoa II Chuyên ngành: NỘI KHOA Mã số: CK 62.72.20.40 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS NGUYỄN ĐÌNH KHOA Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 i MỤC LỤC MỤC LỤC .i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU v DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ vi ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC – GÁNH NẶNG CỦA BỆNH VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 1.2 TIÊU CHUẨN CHẨN ĐỐN VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 1.2.1 Tiêu chuẩn New York sửa đổi 1984 1.2.2 Tiêu chuẩn ASAS 2009 1.2.3 Các số đánh giá hoạt tính bệnh, chức vận động 1.3 SINH BỆNH HỌC CỦA VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ 11 1.4 ĐIỀU TRỊ VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 11 1.4.1 Điều trị triệu chứng 11 1.4.2 Kháng viêm không steroid 11 1.4.3 Corticoid chỗ .11 1.4.4 DMARDs cổ điển .12 1.4.5 Thuốc sinh học 12 1.4.6 Phẫu thuật 13 1.4.7 Điều trị biểu khớp bệnh lý kèm .13 1.4.8 Các biện pháp thuốc .13 1.5 VAI TRÒ CỦA THUỐC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .14 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 14 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu .14 2.2.2 Tiêu chuẩn nhận vào 14 2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ 15 2.2.4 Rút khỏi nghiên cứu: 15 2.3 LIỆT KÊ VÀ ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN .15 2.4 PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU 15 2.4.1 Phương pháp thu thập số liệu 15 2.4.2 Sơ đồ tiến hành nghiên cứu 17 2.5 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH THỐNG KÊ 17 CHƯƠNG KẾT QUẢ DỰ KIẾN .18 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 18 3.1.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 18 3.1.2 Thời gian mắc bệnh, tuổi khởi phát bệnh, hoạt tính bệnh trước dùng thuốc sinh học .18 ii CHƯƠNG TRIỂN VỌNG CỦA ĐỀ TÀI 19 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN 20 TÀI LIỆU THAM KHẢO 21 PHỤ LỤC 24 Phiếu thu thập số liệu 24 Phiếu thông tin chấp thuận tham gia nghiên cứu .25 iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BLCSHTAT Bệnh lý cột sống huyết âm tính BN Bệnh nhân BV Bệnh viện CĐ Chẩn đoán VCS Viêm cột sống VCSTNB Viêm cột sống thể ngoại biên VCSTT Viêm cột sống thể trục VCSDK Viêm cột sống dính khớp VKVN Viêm khớp vẩy nến ĐT Điều trị TIẾNG ANH AEs Adverse Events AS Ankylosing spondylitis ASAS Assessment of Spondyloarthritis International Society ASDAS Ankylosing Spondylitis Disease Activity Scores axSpA axial Spondyloarthritis BA Biological Agents BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASFI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BERS Biological Response Modifiers bDMARDs Biologic Disease – Modifying Antirheumatic Drugs CRP C-Reactive Protein DMARDs Disease – Modifying Antirheumatic Drugs iv ESR Erythrocyte Sedimentation Rate ESSG European Spondyloarthropathy Study Group FDA Food and Drug Administration IBD Inflammatory Bowel Disease IBP Inflammatory Back Pain IBS Inflammatory Bowel Disease IFX Infliximab JIA Juvenile Idiopathic Arthritis MDGA Physician Global Assessment of Disease Activity MTX Methotrexate PsA Psoriatic Arthritis pSpA peripheral Spondyloarthritis PtGA Patient Global Disease Activity ReA Reactive Arthritis RS Reiter Syndrome SAEs Serious Adverse Events SpA Spondyloarthritis TA Targeted Therapy TNF Tumor Necrosis Factor TNFα Tumor Necrosis Factor alpha TNFi TNF inhibitor uSpA undifferentiated Spondyloarthropathies VAS Visual Analogue Scale v DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Bảng 1-1 Phân độ New York tổn thương Xq khớp chậu .8 Bảng 1-2 Điểm số BASDAI 10 Bảng 1-3 Điểm số ASDAS 10 Bảng 1-4 Tác nhân sinh học FDA công nhận định điều trị VCSDK 12 Bảng 3-1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .18 Bảng 3-2 Thời gian mắc bệnh, tuổi khởi phát, hoạt tính bệnh .18 Bảng 4-1 Thời gian thực .20 vi DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1-1 Các bệnh viêm khớp cột sống DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1-1 Tiêu chuẩn ASAS (2009) .8 Sơ đồ 2-1 Sơ đồ nghiên cứu 17 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm cột sống dính khớp – VCSDK (Ankylosing spondylitis – AS) bệnh lý quan trọng nhóm bệnh lý cột sống huyết âm tính, bao gồm: viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vẩy nến, viêm khớp phản ứng, bệnh lý cột sống bệnh nhân viêm ruột, viêm cột sống không xác định khác Tỷ lệ mắc bệnh dân số chung dao động 0.1 – 1% tuỳ nghiên cứu Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh dân số chung 0.15% Tuy nhiên điều đáng quan tâm quan trọng tuổi mắc bệnh thường trẻ, độ tuổi lao động, đến 90% độ tuổi 15-40 tuổi Đây bệnh hệ thống với biểu lâm sàng đa dạng, biểu chủ yếu khớp Đối với tổn thương khớp, tình trạng viêm mạn tính khớp trục và/hoặc khớp ngoại biên, viêm điểm bám (viêm điểm bám tận gân, dây chằng, bao khớp) Biểu lâm sàng thường gặp viêm khớp chậu viêm cột sống, dẫn đến viêm dính khớp chậu dính đốt sống lại với tình trạng viêm mãn tính, dẫn đến tổn thương cấu trúc, calci hố dây chằng quanh cột sống khớp, hình thành cầu xương gây dính thân đốt sống khớp cuối gây tàn phế cho người bệnh Bệnh diễn tiến âm thầm, khó chẩn đốn lúc mắc tiến triển gây tàn phá nặng nề chức vận động, giảm chất lượng sống, ảnh hưởng đến việc làm, gánh nặng bệnh tật kinh tế cho thân, gia đình xã hội bệnh nhân thường trẻ , Vì cần phải phát điều sớm từ đầu biện pháp hữu hiệu để làm ngưng chậm tiến triển đến tàn phế, ảnh hưởng đến chất lượng sống, suất lao động bệnh nhân, gia đình xã hội Điều trị truyền thống, bao gồm NSAIDs, có hiệu định, làm giảm triệu chứng bệnh tỷ lệ đáng kể bệnh nhân kiểm soát với việc đơn trị liệu với NSAIDs Tương tự, thuốc chống thấp làm thay đổi diễn tiến bệnh (Disease – Modifying AntiRheumatic Drugs – DMARDs) có hiệu viêm khớp dạng thấp hiệu lại khiêm tốn tiến triển bệnh viêm khớp trục, đặc biệt viêm cột sống dính khớp Hơn nữa, NSAIDs DMARDs cổ điển khơng thể kiểm soát bệnh trường hợp nặng, hoạt tính bệnh cao Các tiến miễn dịch học sinh học phân tử cho hiểu rõ chế bệnh sinh bệnh khớp tự miễn, có viêm cột sống dính khớp Những hiểu biết tạo tiến vượt bậc kỹ thuật sinh học, cho đời dịng sản phẩm mới, tác nhân sinh học (Biological Agents) hay tác nhân làm cải biến đáp ứng sinh học (Biological Response Modifiers – BERS), nhằm tác động vào mắt xích quan trọng chế bệnh sinh viêm cột sống dính khớp, cịn gọi điều trị nhắm đích (Target Therapy) Trị liệu sinh học phát triển nhanh, có nhiều thuốc hiệu an tồn chứng minh qua nghiên cứu pha III thử nghiệm lâm sàng, mang lại lợi ích điều trị đáng kể coi cách mạng điều trị, mở kỷ nguyên điều trị, mang lại hy vọng lui bệnh giảm bệnh cho bệnh nhân viêm cột sống dính khớp phải đối mặt với nguy tàn phế, bệnh mà gần trước điều trị Tại Việt Nam, gần thập kỷ qua, thuốc sinh học thức có mặt chấp thuận điều trị cho bệnh khớp tự miễn, có viêm cột sống dính khớp, ngày có nhiều thuốc mới, mang lại nhiều hội lựa chọn thuốc cho bệnh nhân Tại bệnh viện Chợ Rẫy, thuốc sinh học điều trị cho bệnh nhân viêm cột sống dính khớp như: etanercept, infliximab, adalimumab, gần secukinumab, golimumab Sau thời gian áp dụng điều trị thực hành lâm sàng, việc đánh giá hiệu tính an tồn thuốc sinh học điều trị viêm cột sống dính khớp giới thực, dân số đích, bối cảnh đa dạng thực hành lâm sàng cần thiết Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu tính an toàn thuốc sinh học (infliximab, 11 1.3 SINH BỆNH HỌC CỦA VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ ,, 1.4 ĐIỀU TRỊ VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP Điều trị tồn diện, phối hợp biện pháp: dùng thuốc, không dùng thuốc, phẫu thuật Mục tiêu điều trị nhằm: Kiểm soát đau, viêm, mệt mỏi Phòng ngừa tổn thương cấu trúc (biến chứng khớp) khớp Bảo tồn chức vận động, cải thiện chất lượng sống 1.4.1 Điều trị triệu chứng Thuốc giảm đau paracetamol và/hoặc opioid, thuốc giãn 1.4.2 Kháng viêm không steroid Thuốc lựa chọn đầu tay giảm đau, chống viêm, chống cứng khớp Khuyên dùng thời gian dài trường hợp viêm cột sống dính khớp hoạt động khơng có chống định Cần ý tác dụng phụ không mong muốn thuốc hệ tiêu hoá, tim mạch, thận 1.4.3 Corticoid chỗ Chỉ định cho viêm cột sống dính khớp thể ngoại biên, phối hợp thêm với Sulfasalazin Tránh dùng cho trường hợp viêm điểm bám tận gân Achille, gân tứ đầu đùi, dây chằng xương bánh chè 12 1.4.4 DMARDs cổ điển Methotrexate Sulfasalazin chứng hiệu điều trị viêm cột sống dính khớp thể trục Sulfasalazin định trường hợp viêm cột sống dính khớp có viêm khớp ngoại biên Hiệu đạt 70–80% viêm cột sống dính khớp thể ngoại biên, giảm triệu chứng lâm sàng, giảm biến chứng tàn phế Liều dùng trung bình 2g/ngày, đánh giá đáp ứng điều trị sau 3–6 tháng, trì nhiều năm trường hợp có đáp ứng với Sulfasalazin 1.4.5 Thuốc sinh học Các biện pháp truyền thống hiệu thấp, khoảng 2/3 bệnh nhân đòi hỏi liệu pháp sinh học Thuốc định cho viêm cột sống dính khớp thể trục nặng khơng đáp ứng với kháng viêm không steroid trường hợp viêm cột sống dính khớp thể ngoại biên khơng đáp ứng với Sulfasalazin Khơng có khuyến cáo riêng loại TNFi Các tác nhân sinh học FDA công nhận dịnh điều trị viêm cột sống dính khớp: Bảng 1-4 Tác nhân sinh học FDA công nhận định điều trị VCSDK Hoạt chất FDA Đường dùng Liều lượng Ức chế TNF-α Etanercept 1998 Infliximab 1999 Adalimumab 2002 Certolizumab 2008 Golimumab 2009 TDD 25mgx2 hay 50mg/tuần TTM 3-5mg/kg 0,2,6, tuần TDD 40mg/2 tuần TDD 400mg 0,2,4 tuần – 200mg/2 tuần 400mg/tháng TDD 50mg/tháng Ức chế IL-17