Bào chế vi nang diclofenac natri tan trong ruột bằng phương pháp sấy phun

TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 34/2021 BÀO CHẾ VI NANG DICLOFENAC NATRI TAN TRONG RUỘT BẰNG PHƯƠNG PHÁP SẤY PHUN Nguyễn Thị Linh Tuyền*, Trần Thị Tuyết Phụng, Trần Thị Thuý Vy Trường Đại học Y Dược Cần Thơ * Email: ntltuyen@ctump.edu.vn TÓM TẮT Đặt vấn đề: kỹ thuật tạo vi nang giúp che giấu mùi vị khó chịu, tránh tương kỵ, tăng độ ổn định, độ tan dược chất mà giúp kiểm sốt q trình giải phóng hấp thu thể, làm cho dược chất giải phóng vùng hấp thu tối ưu Mục tiêu nghiên cứu: khảo sát yếu tố ảnh hưởng dung môi, nồng độ polymer, điều kiện phun sấy tạo vi nang đến trình bào chế vi nang Đối tượng phương pháp nghiên cứu: đối tượng nghiên cứu vi nang diclofenac natri với polymer Eudragit® L100 Khảo sát ảnh hưởng loại dung môi (ethanol, aceton, isopropyl alcohol), ảnh hưởng nồng độ polymer (1%, 3%, 5%, 7%, 9%) so với dược chất (kl/kl) điều kiện phun sấy tạo vi nang (nhiệt độ khí vào, tốc độ dịng, tốc độ quạt) đến q trình tạo vi nang nhằm tạo vi nang có hiệu suất phun sấy cao độ ẩm vi nang thấp Kết quả: xác định dung môi, nồng độ polymer điều kiện phun sấy vi nang diclofenac: dung môi ethanol, nồng độ polymer Eudragit L100 với nồng độ 3%, điều kiện phun sấy vi nang với nhiệt độ khí vào 85oC, tốc độ dịng vịng/phút, tốc độ quạt 15 m3/h Kết luận: bào chế vi nang diclofenac tan ruột phương pháp sấy phun với hiệu suất phun sấy tối đa (49,89%) độ ẩm vi nang (2,72% < 4%) Từ khoá: vi nang, diclofenac natri, sấy phun ABSTRACT FORMULATION OF SPRAY-DRIED SODIUM DICLOFENAC ENTERICCOATED MICROCAPSULES Nguyen Thi Linh Tuyen, Tran Thi Tuyet Phung, Tran Thi Thuy Vy Can Tho University of Medicine and Pharmacy Background: microcapsulation technique not only helps to hide unpleasant taste, avoid incompatibility, increase stability and solubility of the pharmaceutical substance but also helps control the release and absorption process in the body, making the active ingredient launch at the optimal absorption Objectives: Survey a number of factors affecting the microcapsulation process such as the effect of solvents, the concentration of the polymer, spray drying conditions to create microcapsules Materials and methods: the materials were diclofenac sodium microcapsules with Eudragit® L100 Survey the effect of solvents (ethanol, acetone, isopropyl alcohol), the effect of the polymer concentration (1%, 3%, 5%, 7%, 9%) compared with the active ingredients (w/w) and spray drying parameters (inlet drying air temperature 80°C, 85°C, 90°C, 95°C; pump speed input 1, 3, cycles per minute; fan speed 15, 30 m3/h) to the microcapsulation process to create microcapsules with the highest spray drying efficiency and the lowest microcapsules moisture Results: determined ethanol solvent, Eudragit L100 polymer concentration with 3% and spray drying parameters with inlet drying air temperature 85°C; pump speed input cycles per minute; fan speed 15 m3/h Conclusion: sodium diclofenac enteric-coated microcapsules by spray drying method with maximum spray drying efficiency (49.89%) and microcapsules moisture (2.72% < 4%) Keywords: microcapsules, sodium diclofenac, spray-dried I ĐẶT VẤN ĐỀ Diclofenac thuốc NSAIDs dùng phổ biến điều trị hiệu giảm đau, chống viêm đau nửa đầu, đau bụng kinh nguyệt, đau viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, viêm cột sống dính khớp đau sau phẫu thuật, đau sau 73 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 34/2021 chấn thương viêm Bên cạnh tác dụng giảm đau, chống viêm tốt, diclofenac có số tác dụng không mong muốn, đặc biệt gây tổn hại niêm mạc dày- tá tràng gây xuất huyết tiêu hóa [1] Các tác dụng khơng mong muốn khắc phục hệ phân phối thuốc có kiểm sốt giúp hoạt chất phóng thích ruột Hiện thị trường, biệt dược có chứa diclofenac tiếng Voltaren®, Arthrotec®, Zorvolex® chủ yếu bào chế dạng viên tan ruột Các nghiên cứu gần hướng tới phát triển dạng thuốc tan ruột thông qua hệ phóng thích có kiểm sốt vi nang, hạt nano liposom… nhằm giúp cải thiện sinh khả dụng bảo vệ hoạt chất không bị phân hủy môi trường acid, làm giảm tác dụng không mong muốn [3,5] Chính lý “Bào chế vi nang diclofenac natri tan ruột phương pháp sấy phun” nhằm tăng độ ổn định, độ tan dược chất, che giấu mùi vị khó chịu, tránh tương kỵ mà cịn giúp dược chất giải phóng vùng hấp thu tối ưu, với tốc độ mức độ mong muốn, với mục tiêu khảo sát ảnh hưởng dung môi, nồng độ polymer, điều kiện phun sấy tạo vi nang đến trình bào chế vi nang II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Nguyên liệu Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu diclofenac sodium đạt tiêu chuẩn USP43 tá dược Eudragit® L100, PEG 6000, talc, Starch 1500 đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Chuẩn đối chiếu Diclofenac sodium hàm lượng 99,8% C14H10Cl2NNaO2 Viện kiểm nghiệm TPHCM cung cấp, số lô QT005 121116 Thiết bị nghiên cứu Máy sấy phun (Labplant Spray SD-06AG), máy quang phổ tử ngoại khả kiến (Hitachi), cân hồng ngoại (MX-50), máy đo tốc độ chảy (Erweka GTL), máy đo độ hòa tan (Pharmatest), máy đo pH (Dynamica), máy khuấy từ (C-MAG HS10), máy đo tỷ trọng biểu kiến (Pharmatest) 2.2 Phương pháp nghiên cứu Quy trình bào chế Cân nguyên liệu gồm diclofenac natri, Eudragit® L100, PEG 6000, talc, Starch 1500 Cân dung môi (ethanol/aceton/isopropyl alcohol) vào becher đặt máy khuấy từ, khuấy 200 vòng/phút Hòa tan Eudragit® L100 PEG 6000 vào dung mơi Sau Eudragit® L100 PEG 6000 tan hồn toàn, phân tán diclofenac sodium, Starch 1500, talc vào dung dịch, khuấy 15 phút Hỗn dịch đem tạo vi nang máy phun sấy Khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến trình bào chế vi nang sau: Khảo sát ảnh hưởng dung môi (ethanol, aceton, isopropyl alcohol) Khảo sát nồng độ polymer (1%, 3%, 5%, 7%, 9%) Khảo sát điều kiện phun sấy (nhiệt độ khí vào, tốc độ dịng, tốc độ quạt) Khảo sát ảnh hưởng dung môi Dung mơi sử dụng có ảnh hưởng đến hiệu suất phun sấy hình dạng vi nang khả tan polymer loại dung môi khác với điều kiện phun 74 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 34/2021 sấy (nhiệt độ 85oC, tốc độ dòng vòng/phút, tốc độ quạt 30 m3/h áp suất 2,5 bar) Cơng thức trình bày bảng Bảng Thành phần công thức khảo sát dung mơi Cơng thức Diclofenac natri (g) Eudragit® L100 (g) PEG 6000 (g) Starch 1500 (g) Talc (g) Ethanol (g) Aceton (g) Isopropyl alcohol (g) Tổng (g) CT1 40 1,2 0,12 2,68 0,4 400 444,4 CT2 40 1,2 0,12 2,68 0,4 400 444,4 CT3 40 1,2 0,12 2,68 0,4 400 444,4 Yêu cầu: vi nang thu có hiệu suất phun sấy (Y1) cao độ ẩm vi nang (Y2) thấp (≤ 4%) Đồng thời đánh giá ảnh hưởng dung môi lên hình dạng bề mặt vi nang Hiệu suất phun sấy (Y1) tính cơng thức: %Y1 = x 100 Ms: lượng vi nang thu sau phun sấy Mđ: tổng lượng chất rắn có dịch đem phun sấy ban đầu Khảo sát ảnh hưởng nồng độ polymer Tiến hành khảo sát nồng độ polymer (1%, 3%, 5%, 7%, 9%) so với dược chất (kl/kl) tương ứng với CT4, CT5, CT6, CT7, CT8 điều kiện phun sấy nhiệt độ 85oC, tốc độ dòng vòng/phút, tốc độ quạt 30 m3/h áp suất 2,5 bar Các cơng thức trình bày bảng Bảng Thành phần công thức khảo sát tỷ lệ polyme dược chất Công thức Diclofenac natri (g) Eudragit L100 (g) PEG 6000 (g) Talc (g) Starch 1500 (g) Dung môi (g) Tổng (g) CT4 20 0,2 0,02 0,2 1,78 200 222,2 CT5 20 0,6 0,06 0,2 1,34 200 222,2 CT6 20 0,1 0,2 0,9 200 222,2 CT7 20 1,4 0,14 0,2 0,46 200 222,2 CT8 20 1,8 0,18 0,2 0,02 200 222,2 u cầu: thử độ hịa tan, vi nang có đặc tính tan ruột Đạt hàm lượng phóng thích dược chất ≤ 10% giai đoạn môi trường acid, ≥ 80% giai đoạn môi trường acid đệm pH 6,8 Đồng thời đánh giá ảnh hưởng nồng độ polymer lên kích thước, hình dạng bề mặt vi nang Khảo sát điều kiện phun sấy vi nang Nhiệt độ khí vào, tốc độ dịng tốc độ quạt thơng số quy trình có ảnh hưởng lớn đến trình bào chế vi nang phương pháp phun sấy, áp suất khí nén chọn cố định 2,5 bar biến thông số phun sấy khác sau: Nhiệt độ khí vào (oC): 80, 85, 90, 95 Tốc độ dịng (vòng/phút): 1, 3, Tốc độ quạt (m 3/h): 15, 30 75 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 34/2021 Bảng Các điều kiện phun sấy khảo sát Điều kiện phun sấy X1 X2 X3 CT9 80 30 CT10 85 30 CT11 90 30 CT12 95 30 CT13 X1T 30 CT14 X1T 30 CT15 X1T X2T 15 Với X1: nhiệt độ khí vào (°C), X2: tốc độ dịng (vịng/phút), X3: tốc độ quạt (m3/h) Yêu cầu: vi nang thu có hiệu suất phun sấy (Y1) cao độ ẩm vi nang (Y 2) thấp (≤ 4%) III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Khảo sát ảnh hưởng dung môi Bảng Kết khảo sát ảnh hưởng dung môi Công thức CT1 CT2 CT3 Độ ẩm (%) 2,63 3,14 2,54 Hiệu suất phun sấy (%) 41,11 38,34 34,53 CT1 CT2 CT3 Hình Hình ảnh chụp SEM vi nang diclofenac natri CT1, CT2, CT3 Nhận xét: kết cho thấy CT1 CT3 có độ ẩm 2,63% 2,54% thấp Tuy nhiên, CT1 có hiệu suất phun sấy cao 41,11% vi nang có dạng hình cầu Do đó, CT1 có dung mơi ethanol chọn để khảo sát Khảo sát ảnh hưởng nồng độ polymer Kết giải phóng hoạt chất cơng thức có nồng độ polymer khác trình bày bảng 76 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 34/2021 Bảng Kết độ hòa tan CT4, CT5, CT6, CT7, CT8 GPHC (%) Acid pH 1,2 Phosphat pH 6,8 15 phút 60 phút CT4 1,19 59,47 83,89 CT5 0,41 53,32 86,08 CT4 CT5 CT6 CT7 77 CT6 0,23 60,17 83,06 CT7 0,47 22,26 68,27 CT8 20,34 58,68 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 34/2021 CT8 Hình Hình SEM CT4, CT5, CT6, CT7, CT8 với độ phóng đại khác Nhận xét: CT giải phóng ≤ 10% mơi trường acid, nhiên CT4, CT5, CT6 có độ giải phóng hoạt chất ≥ 80% mơi trường (đạt tính tan ruột) với CT5 có độ giải phóng hoạt chất cao (86,08%) Đồng thời CT5 hạt vi nang có kích thước tương đối đồng hơn, hình dạng vi nang có dạng hình cầu rõ rệt, bề mặt hạt láng mượt so với công thức khác Do đó, CT5 với nồng độ polymer 3% chọn để thực khảo sát Khảo sát điều kiện phun sấy vi nang Kết khảo sát điều kiện phun sấy vi nang trình bày bảng Bảng Kết khảo sát điều kiện phun sấy vi nang diclofenac natri Điều kiện phun sấy X1 X2 X3 Y1 Y2 CT9 80 30 41,75 5,51 CT10 85 30 45,22 2,35 CT11 90 30 48,19 4,11 CT12 95 30 52,06 7,09 CT13 85 30 37,39 5,27 CT14 85 30 45,31 4,33 CT15 85 15 49,89 2,72 Với X1: nhiệt độ khí vào (°C), X 2: tốc độ dịng (vòng/phút), X3: tốc độ quạt (m3/h), Y1: hiệu suất phun sấy (%), Y 2: độ ẩm (%) Nhận xét: từ kết cho thấy CT15 điều kiện phun sấy vi nang cho hiệu suất phun sấy tối đa (49,89%) độ ẩm vi nang (2,72% < 4%) Do vậy, điều kiện phun sấy CT15 chọn để bào chế vi nang diclofenac sodium IV BÀN LUẬN Dung mơi thành phần quan trọng q trình tạo vi nang Việc lựa chọn dung môi vào số yếu tố như: Hòa tan polymer nồng độ polymer nhỏ (2-10%) không cho dung dịch có độ nhớt lớn Dễ dàng phân tán thành phần khác hệ dung mơi Có thể làm khô nhanh không gây ô nhiễm môi trường Các dung môi thường dùng nước, ethanol, aceton, isopropyl alcohol… Nước thường lựa chọn rẻ, khơng bắt cháy, khơng gây nhiễm polymer Eudragit ® L 100 khơng có khả hịa tan phân tán vào nước cần dùng dung mơi hữu Ngồi ra, dung mơi hữu lựa chọn khả bốc nhanh nước, cần lượng hóa thấp nhiều so với nước Nghiên cứu lựa chọn loại dung môi ethanol, aceton, isopropyl alcohol dung mơi độc, nguy ảnh hưởng đến người nằm hướng dẫn dung môi tồn dư USP43 Thực nghiệm cho thấy việc lựa chọn dung mơi để bào chế vi nang cịn ảnh hưởng đến hình dạng bề mặt vi nang Ngồi ra, dung mơi hịa tan tốt polymer 78 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 34/2021 cho vi nang có dạng hình cầu ngược lại Khi dung môi bắt đầu bốc từ bề mặt giọt lỏng phun lớp rắn polymer hình thành Lúc này, có trường hợp xảy ra: Đối với dung mơi hịa tan tốt polymer, lực tương tác polymer – dung môi lớn hơn, trình bay diễn chậm hơn, polymer có đủ thời gian khuếch tán bề mặt hình thành lớp vỏ xốp cách từ từ, giúp cho dung mơi bên hạt tiếp tục Điều cho phép bay hoàn toàn dung mơi, hình thành hạt có dạng cầu đồng (trường hợp ethanol) Ngược lại, dung môi hòa tan polymer hơn, kết tụ nhanh polymer – polymer làm hóa rắn hình thành lớp vỏ q trình sấy diễn nhanh chóng Điều khiến cho dung mơi bên hạt khó khăn hơn, đồng thời khơng đủ thời gian để polymer tái xếp bề mặt hạt, dẫn đến tạo nên hạt gồ ghề, có lỗ vỡ to bề mặt hạt tạo hạt có vỏ bị gấp, nhăn lại áp lực từ trình bay dung mơi hình thành vỏ [2] Nồng độ polymer dịch phun không ảnh hưởng đến độ giải phóng hoạt chất mà cịn ảnh hưởng đến hình thái vi nang Nồng độ polymer cao giúp hoạt chất vi nang hóa tốt giải thích theo cách sau: Khi nồng độ polymer cao, polymer kết tụ nhanh bề mặt pha phân tán ngăn cản khuếch tán hoạt chất qua ranh giới pha Nồng độ polymer cao làm tăng độ nhớt dung dịch cản trở khuếch tán hoạt chất bên long giọt phun Tuy nhiên, nồng độ polymer tiếp tục tăng CT7, CT8 độ nhớt dịch phun tăng, tương tác polymer-polymer tăng dẫn đến kết tụ hình thành vỏ nhanh hơn, làm cản trở bay dung môi, hạt tạo to hơn, cấu trúc đặc hơn, vỏ dày mà cịn có bề mặt hạt gồ ghề, nứt nẻ có lỗ vỡ áp lực từ q trình bay dung mơi hình thành vỏ Điều dẫn tới độ hòa tan thấp Thêm vào đó, thơng số q trình phun sấy có ảnh hưởng đến vi nang thu nhiệt độ sấy cao làm cho bề mặt giọt kết tụ nhanh nên độ ẩm vi nang thường thấp Tăng tốc độ dịng làm tăng đường kính hạt, tốc độ dịng nhỏ cho hiệu suất phun sấy cao V KẾT LUẬN Đã bào chế vi nang diclofenac natri tan ruột đạt yêu cầu với thông số dung môi ethanol, nồng độ polymer 3% điều kiện phun sấy vi nang nhiệt độ khí vào 85oC, tốc độ vịng vịng/phút, tốc độ quạt 15 m3/h cho hiệu suất phun sấy tối đa (49.89%) độ ẩm vi nang (2.72% < 4%) TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y Tế (2009), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr.1084-1093 Khalida Rizi, Rebecca J Green, Michael Donaldson, Adrian C Williams (2011), “Production of pH-Responsive Microparticles by Spray Drying: Investigation of Experimental Parameter Effects on Morphological and Release Properties”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.100, pp 566–579 N Venkata Naga Jyothi, P Muthu Prasanna, Suhas Narayan Sakarkar, K Surya Prabha, P Seetha Ramaiah and G Y Srawan (2010), “Microencapsulation techniques, factors influencing encapsulation efficiency”, Journal of Microencapsulation, 27(3), pp 187-197 79 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC CẦN THƠ – SỐ 34/2021 9Patricia McGettigan, David Henry (2013), “Use of Non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: An examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries”, PLOS medicine, 10(2), pp 1-6 Srikanth A, Nagaveni P, SaravanaKumar K, Prasanna Raju Y (2013), “Fabrication and characterization of diclofenac sodium loaded microcapsules”, Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences, Vol.4(3), pp 1132-1137 USP43-NF38 (2019), The United States Pharmacopedial Convention (Ngày nhận bài: 19/09/2020 - Ngày duyệt đăng: 14/12/2020) CHẤT LƯỢNG CUỘC SỐNG CỦA NGƯỜI BỆNH SAU ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU CƠ TIM Nguyễn Văn Trung1*, Nguyễn Thị Hồng Tuyến1, Đặng Thị Thùy Mỹ1, Vũ Trí Thanh2 Trường Đại học Trà Vinh Bệnh viện Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh * Email: trungnguyen@tvu.edu.vn TĨM TẮT Đặt vấn đề: Chất lượng sống (CLCS) dùng đánh giá tình trạng sức khỏe người có bệnh mạch vành sau điều trị nội khoa ngoại khoa Mục tiêu nghiên cứu: đánh giá chất lượng sống số yếu tố liên quan người bệnh sau điều trị nhồi máu tim Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang 146 người bệnh chẩn đoán điều trị nhồi máu tim (NMCT) cấp Bệnh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh từ 1/4/2017 đến 30/6/2017 Kết nghiên cứu: điểm số vai trò thể chất sức khỏe tổng quát 34,8±22,7 33,2±18,5, phản ánh đánh giá người bệnh sức khỏe thân Kết luận: người bệnh sau điều trị NMCT cấp cảm nhận sức khỏe thể chất bị giới hạn nhiều chức Phục hồi chức tim mạch cần quan tâm để cải thiện CLCS người bệnh Từ khóa: chất lượng sống, nhồi máu tim, SF-36 ABSTRACT QUALITY OF LIFE AMONG POST-MYOCARDIAL INFARCTION PATIENTS Nguyen Van Trung 1*, Nguyen Thi Hong Tuyen 1, Đang Thi Thuy My1, Vu Tri Thanh2 Tra Vinh University University Medical Center, Ho Chi Minh City Background: Quality of life (QoL) has been popularly used in assessment of health state among coronary artery disease patients undergone both medical and surgical therapies Objectives: to evaluate QoL and associated factors among post-MI patients following up at University Medical Center, Ho Chi Minh City Materials and methods: the cross-sectional study was conducted on 146 participants diagnosed and treated with acute MI and continued following up at Examination Ward in University Medical Center, Ho Chi Minh City from April 1st 2017 to June 30th 2017 Results: the low domains of role limitation due to physical functioning and general health (RP: 34.8±22.7 and GH: 33.2±18.5) showed patient’ self-assessment about 80 ... sát Khảo sát điều kiện phun sấy vi nang Kết khảo sát điều kiện phun sấy vi nang trình bày bảng Bảng Kết khảo sát điều kiện phun sấy vi nang diclofenac natri Điều kiện phun sấy X1 X2 X3 Y1 Y2 CT9... hình dạng bề mặt vi nang Khảo sát điều kiện phun sấy vi nang Nhiệt độ khí vào, tốc độ dịng tốc độ quạt thơng số quy trình có ảnh hưởng lớn đến trình bào chế vi nang phương pháp phun sấy, áp suất... dịng nhỏ cho hiệu suất phun sấy cao V KẾT LUẬN Đã bào chế vi nang diclofenac natri tan ruột đạt yêu cầu với thông số dung môi ethanol, nồng độ polymer 3% điều kiện phun sấy vi nang nhiệt độ khí vào