Luận văn nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học theo phương pháp cố định gel bằng ion​

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THÚY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI CẦU ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC THEO PHƯƠNG PHÁP CỐ ĐỊNH GEL BẰNG ION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THÚY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI CẦU ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC THEO PHƯƠNG PHÁP CỐ ĐỊNH GEL BẰNG ION KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn:TS Vũ Thị Thu Giang Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Lời tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: TS Vũ Thị Thu Giang Người trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo động viên giúp đỡ suốt thời gian thực hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy, cô, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ, hỗ trợ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình làm thực nghiệm Bộ môn Cũng gửi lời tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Y học sở, môn Dược lý, với anh chị Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương giúp đỡ nhiều để hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo, cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – người dạy dỗ giúp đỡ suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè – người bên tôi, chia sẻ động viên suốt thời gian vừa qua Hà Nội, ngày 22 tháng năm 2013 Sinh viên Vũ Thị Thúy MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮVIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN……………………………………… 1.1 Acyclovir 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Dược lý chế tác dụng 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Một số dạng bào chế chứa acyclovir có thị trường 1.2 Hệ kết dính sinh học 1.2.1 Khái niệm 1.2.3 Polyme kết dính sinh học 1.2.4 Một số phương pháp đánh giá khả kết dính sinh học áp dụng vi cầu 1.2.4.1 Các phương pháp thử kết dính sinh học in vitro 1.2.4.2 Các phương pháp thử kết dính sinh học in vivo 13 1.3 Một số nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học 13 1.3.1 Các nghiên cứu nước 13 1.3.2 Các nghiên cứu nước 15 Chương NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ , NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 17 2.1.1 Nguyên vật liệu 17 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 17 2.2 Phương pháp nghiên cứu 18 2.2.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn định lượng acyclovir 18 2.2.2 Phương pháp bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học 18 2.2.3 Phương pháp đánh giá hiệu suất tạo vi cầu tỷ lệ vi cầu hóa 19 2.2.4 Phương pháp đánh giá chất lượng vi cầu 20 Chương KẾT QUẢ, THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN………………………… 25 3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng acyclovir môi trường dung dịch acid hydroclorid 0,1N 25 3.2 Nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học 26 3.2.1 Nghiên cứu nâng hàm lượng dược chất vi cầu 28 3.2.2 Nghiên cứu cải thiện khả kết dính sinh học vi cầu 32 3.2.2.1 Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược kiềm 32 3.2.2.2 Nghiên cứu chọn tỷ lệ magnesi carbonat thích hợp 33 3.2.3 Nghiên cứu cải thiện khả kéo dài giải phóng dược chất vi cầu 39 3.2.3.1 Khảo sát ảnh hưởng chitosan thời gian ngâm vi cầu 39 3.2.3.2 Nghiên cứu bào chế vi cầu đa lớp 53 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮVIẾT TẮT VCH Vi cầu hóa ACV Acyclovir BK Biểu kiến CT Công thức Cb Carbopol HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose NaCMC Natri carboxymethyl cellulose MKLDLK Mất khối lượng làm khơ MT Mơi trường KSGP Kiểm sốt giải phóng KDSH Kết dính sinh học kl/tt Khối lượng/thể tích SKD Sinh khả dụng TKHH Tinh khiết hóa học TCCS Tiêu chuẩn sở BP DượcđiểnAnh(Bristish Pharmacopoeia) USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1 Độ tan acyclovir môi trường pH khác Bảng 2.2 Các nguyên liệu hóa chất 17 Bảng 3.3 Độ hấp thụ mật độ quang dung dịch acyclovir nồng độ 25 khác Bảng 3.4 Đánh giá ảnh hưởng tá dược tới kết định lượng 26 phương pháp đo quang Bảng 3.5 Một số tiêu chất lượng mẫu vi cầu bào chế Bảng 3.6 Thành phần cơng thức mẫu vi cầu có nồng độ ayclovir 28 khác Bảng 3.7 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính 29 mẫu vi cầu có nồng độ ayclovir khác Bảng 3.8 Khả trương nở mẫu vi cầu có nồng độ ayclovir 30 khác Bảng 3.9 Phần trăm acyclovir giải phóng từ mẫu vi cầu có nồng độ 30 ayclovir khác Bảng 3.10 Khả kết dính niêm mạc dày ruột non 31 mẫu vi cầu có nồng độ ayclovir khác Bảng 3.11 Tính chất kích thước mẫu vi cầu có tỷ lệ magnesi 33 carbonat khác Bảng 3.12 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính 34 mẫu vi cầu có tỷ lệ magnesi carbonat khác Bảng 3.13 Khả trương nở mẫu vi cầu có tỷ lệ magnesi 35 carbonat khác Bảng 3.14 Phần trăm acyclovir giải phóng từ mẫu vi cầu có tỷ lệ 37 magnesi carbonat khác Bảng 3.15 Khả kết dính niêm mạc dày ruột non 38 mẫu vi cầu có tỷ lệ magnesi carbonat khác Bảng 3.16 Thành phần môi trường nhỏ giọt thời gian ngâm Bảng 3.17 Tính chất kích thước mẫu vi cầu có môi trường nhỏ 40 giọt thời gian ngâm khác 27 40 Bảng 3.18 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số đặc tính 43 mẫu vi cầu có mơi trường nhỏ giọt thời gian ngâm khác Bảng 3.19 Khả trương nở mẫu vi cầu ngâm dung 45 dịch chitosan Bảng 3.20 Khả trương nở mẫu vi cầu có thời gian ngâm khác Bảng 3.21 Phần trăm acyclovir giải phóng từ mẫu vi cầu có mơi trường nhỏ 48 giọt thời gian ngâm khác Bảng 3.22 Khả kết dính niêm mạc dày ruột non mẫu vi 51 47 cầu có mơi trường nhỏ giọt thời gian ngâm khác Bảng 3.23 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số tiêu chất 54 lượng vi cầu đa lớp đơn lớp Bảng 3.24 Khả trương nở mẫu vi cầu đa lớp đơn lớp Bảng 3.25 Phần trăm acyclovir giải phóng từ mẫu vi cầu đa lớp đơn 55 54 lớp Bảng 3.26 Khả kết dính sinh học mẫu vi cầu đa lớp đơn 56 lớp niêm mạc dày ruột non DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình Nội dung Trang Hình 1.1 Q trình kết dính sinh học Hình 1.2 Mơ hình cân phân tích cải tiến 10 Hình 2.3 Thiết bị đánh giá khả kết dính sinh học cải tiến từ cân 23 kỹ thuật Hình 3.4 Đường chuẩn dung dịch acyclovir môi trường acid 25 hydroclorid 0,1N Hình 3.5 Đồ thị thể khả trương nở mẫu vi cầu có tỷ lệ 36 magnesi carbonat khác Hình 3.6 Hình ảnh mẫu vi cầu bào chế Hình 3.7 Đồ thị thể khả trương nở mẫu vi cầu ngâm 45 dung dịch chitosan Hình 3.8 Đồ thị thể khả trương nở mẫu vi cầu có thời gian 47 ngâm khác Hình 3.9 Đồ thị thể khả giải phóng dược chất từ mẫu có nồng 49 độ chitosan khác 42 Hình 3.10 Đồ thị thể khả giải phóng dược chất từ mẫu vi cầu 50 có thời gian ngâm khác Hình 3.11 Đồ thị thể khả giải phóng dược chấttừ mẫu vi cầu đơn lớp đa lớp 55 49 FH2 24,63 ± 61,97 ± 70,33 ± 74,02 ± 79,67 ± 86,13 ± 90,18 1,10 1,05 1,25 1,46 1,98 2,76 ± 2,90 Hình 3.9 Đồ thị thể khả giải phóng dược chất từ mẫu có nồng độ chitosan khác • Ảnh hưởng nồng độ chitosan Ảnh hưởng nồng độ chitosan tới khả giải phóng dược chất thể bảng 3.21 hình 3.9 Khi tăng nồng độ chitosan khả KSGP tốt thể rõ đầu kéo dài Nồng độ chitosan cao giải phóng dược chất kéo dài: FCo giải phóng hết sau giờ, sau giờFC1 giải phóng hết, FC2 giải phóng 98,74%, FC3 giải phóng 99,01% Nguyên nhân môi trường acid toàn ion Ca++ hệ cốt Ca – alginat bị thay hoàn toàn ion H+ môi trường, làm giảm độ bền 50 gel, khả kiểm sốt khuếch tán dược chất bị hạn chế Đối với mẫu cóchitosan, hình thành lớp phức hợp alginat – chitosan bao quanh bề mặt VC, nồng độ chitosan cao, lớp phức hợp hình thành đặc khít, khuếch tán dược chất bị cản trở nhiều • Ảnh hưởng thời gian ngâm Hình 3.10 Đồ thị thể khả giải phóng dược chất từ mẫu vi cầu có thời gian ngâm khác Nhận xét: Kết từ bảng 3.21 tăng thời gian ngâm vi cầu khả KSGP tốt mẫu có chitosan khơng có chitosan: - Đối với mẫu khơng có chitosan: FM2 kéo dài giải phóng đến giờ, FCo kéo dài đến - Đối với mẫu có chitosan: thể bảng 3.21 hình 3.10 Mẫu vi cầu cải thiện đáng kể khả kiểm soát giải phóng vi cầu: sau FC3 giải phóng 80,87%, cịn FH1 giải phóng 70,31% FH1 FH2 khơng có chênh lệch nhiều Các kết thu tăng thời gian ngâm phản ứng alginat chitosan xảy nhiều hơn, ion Ca++ thâm nhập sâu vào bên VC 51 làm ổn định cấu trúc mạng lưới, calci – alginat tạo nhiều giúp cản trở tốt giải phóng dược chất Tuy nhiên chuỗi guluronic phân tử alginat bão hòa liên kết với ion Ca++ số liên kết chéo không tăng lên tăng thời gian ngâm Do đó, giải phóng dược chất từ FH2 khơng khác nhiều so với FH1 - Khả kết dính niêm mạc dày ruột non Kết thử khả kết dính niêm mạc dày ruột non mẫu vi cầu có mơi trường nhỏ giọt thời gian ngâm khác thể bảng 3.22: Bảng 3.22 Khả kết dính niêm mạc dày ruột non mẫu vi cầu có mơi trường nhỏ giọt thời gian ngâm khác Mẫu VC Trên niêm mạc dày Trên niêm mạc ruột non Lực kết dính (N) Cải thiện KDSH Lực kết dính (N) Cải thiện KDSH FM2 0,09 100% 25,05 100% FCo 0,09 100% 26,00 103,79% FC1 0,12 133,33% 27,80 110,10% FC2 0,14 155,56% 28,54 113,93% FC3 0,17 188,89% 27,65 110,37% FH1 0,16 177,78% 37,04 147,86% FH2 0,16 177,78% 39,87 159,16% Kết từ bảng 3.22 cho thấy: • Ảnh hưởng nồng độ chitosan: So với mẫu FCo, mẫu VC chứa chitosan thể khả KDSH cao niêm mạc dày ruột non Nguyên nhân do: + Trong tình tạo hạt vi cầu chitosan ion Ca ++ phản ứng đồng thời với alginat, nhiên chitosan có cấu trúc phân tử cồng kềnh nên tương tác với nhóm điện tích âm alginat bề mặt VC, kết tạo thành 52 chuỗi polyme lơ lửng bề mặt VC, móc lối chuỗi polyme với lớp màng nhầy thể khả kết dính sinh học tốt + Bản thân chitosan polyme kết dính sinh học nhóm cation, proton hóa chitosan có điện tích dương tương tác với điện tích âm lớp màng nhầy tế bào màng proteoglycan làm tăng khả năngKDSH + Nồng độ chitosan môi trường cao, phản ứng với alginat nhiều làm khả kết dính tăng Mẫu FC3 có lực kết dính niêm mạc dày cao FCo khoảng 88,89%, cao FC1 khoảng 41,67%, cao FC2 khoảng 21,42% • Ảnh hưởng thời gian ngâm: + FM2 FCo: khơng có khác biệt khả KDSH niêm mạc dày, niêm mạc ruột non FCo kết dính tốt khơng đáng kể Có thể thời gian ngâm không khác nhiều + Đối với mẫu có chitosan: Trên niêm mạc dày: khả kết dính mẫu FH1, FH2 so với FC3 có mức độ giảm khơng nhiều Trên niêm mạc ruột non: Mẫu FH1, FH2 thể khả kết dính tốt mẫu FC3: lực kết dính FH1 cao FC3 khoảng 33,96% FH2 cao khoảng 44,19% Điều cho thấy tăng thời gian ngâm khả KDSH niêm mạc ruột tăng, nhiên so sánh mẫu FH1 FH2 cho thấy FH2 cải thiện không đáng kể khả kết dính FH1 Kết có liên quan đến khả trương nở mẫu vi cầu FC3, FH1 FH2 thể bảng 3.20 khả trương nở cao khả kết dính sinh học lớn Kết luận: Qua khảo sát cho thấy: 53 Đối với mẫu chitosan: tăng thời gian ngâm vi cầu KSGP tốt hơn, làm giảm nhiềuhàm lượng dược chất vi cầu tỷ lệ vi cầu hóa Các mẫu có chitosan: thể ưu điểm bật hẳn: khắc phục hạn chế làm dược chất tăng thời gian ngâm VC làm tăng tỷ lệ VCH, KSGP tốt hơn(kéo dài giờ), KDSH tốt Kết khảo sát cho thấy:mẫu FC3 có nồng độ chitosan 0,8% (kl/tt) thể ưu điểm bật so với mẫu FC1, FC2 có nồng độ thấp như: tỷ lệ VCH cao (79,03%), cải thiện tốt khả KSGP, khả KDSH cao Như nồng độ chitosan cao đặc tính vi cầu cải thiện đáng kể Chúng tiến hành khảo sát với nồng độ chitosan cao (1% 2%) thấy hiệu suất tạo vi cầu giảm nhiều, nồng độ chitosan 0,8% (kl/tt) nồng độ tối đa lựa chọn nghiên cứu Qua khảo sát ảnh hưởng thời gian ngâm vi cầu có chitosan: dễ dàng nhận thấy mẫu FH1, FH2 cải thiện đáng kểtỷ trọng VC,kéo dài khả giải phóng dược chất Mặt khác, từ kết nghiên cứu cho thấy tiếp tục kéo dài thời gian ngâm vi cầu đến khả KSGP khả KDSH không cải thiện thêm đáng kể Vì vậy, lựa chọn thời gian ngâm vi cầu Từ đánh giá lựa chọn nồng độ chitosan 0,8% (kl/tt) thời gian ngâm để tiếp tục nghiên cứu Nghiên cứu bào chế vi cầu bao chitosan tạo thành hệ cốt gồm : calcialginat-chitosan,các thành phần lớp phức hợp đan xen vào nên gọi vi cầu đơn lớp Lợi dụng tương tác tĩnh điện chitosan alginat tiếp tục bao thêm lớp alginat – calci bên vi cầu tạo thành vi cầu đa lớp 3.2.3.2 Nghiên cứu bào chế vi cầu đa lớp Nhằm cải thiện khả kiểm sốt giải phóng mẫu vi cầu FH1, tiến hành bào chế vi cầu đa lớp theo bước sau:sau bào chế mẫu vi cầu FH1, vi cầu vớt ra, ngâm tiếp vào 300 ml dung dịch natri alginat 0,3% 54 (kl/tt) 30 phút, sau lấy tiếp tục ngâm 300 ml dung dịch calci clorid 0,5% (kl/tt) 30 phút Kết quả: - Tính chất kích thước: Tính chất: mẫu vi cầu có hình cầu, bề mặt nhẵn Mẫu vi cầu FK có màu vàng đậm màu chitosan alginat bề mặt vi cầu tạo Kích thước: FH1 FK có kích thước đồng đều, FK có kích thước tập trung khoảng 0,8 – mm (92,58%) - Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số tiêu chất lượng vi cầu Kết đánh giá mẫu vi cầu FK FH1 thể bảng 3.23 Bảng 3.23 Hiệu suất tạo vi cầu, tỷ lệ vi cầu hóa số tiêu chất lượng vi cầu đơn lớp đa lớp Mẫu MKLDSK H(%) VC % FK 1,50 89,82 FH1 1,05 87,32 C(%) Tỷ lệ VCH(%) Chỉ số Tỷ trọng Carr (%) BK 40,11 79,25% 5,46 0,83 41,15 79,05% 5,43 0,82 Kết từ bảng cho thấy: + Hiệu suất bào chế: mẫu FK có hiệu suất cao FH1 + Hàm lượng dược chất giảm khuếch tán dược chất ngồi mơi trường nhỏ giọt vi cầu ngâm thêm dung dịch natri alginat dung dịch calci clorid - Khả trương nở mẫu vi cầu FH1 FK môi trường acid hydroclorid 0,1N đệm phosphat pH 6,8 (bảng 3.24) Bảng 3.24 Khả trương nở mẫu vi cầu đơn lớp đa lớp Mức độ trương nở (n = 3) MT acid hydroclorid 0,1N MT đệm phosphat pH 6,8 55 VC Tỷ lệ trương nở (lần) Mức độ cải thiện Tỷ lệ trương nở (lần) Mức độ cải thiện FH1 2,43 100% 15,74 100% FK 2,35 96,70% 16,08 102,16% Mẫu Nhận xét: kết từ bảng 3.24 Trong môi trường acid hydroclorid 0,1N: vi cầu bao thêm lớp calci – alginat bên làm giảm khả trương nở vi cầu Vì lớp phức hợp calci – alginat bao bên vi cầu trương nởkém môi trường acid, ngăn cản thấm nước vào bên vi cầu Trong môi trường đệm phosphat 6,8: khả trương nở mẫu có khác biệt khơng đáng kể - Khả giải phóng acyclovir Kết thử khả giải phóng dược chất mẫu vi cầu FH1 FK thể bảng 3.25: Bảng 3.25 Phần trăm acyclovir giải phóng từ mẫu vi cầu đơn lớp đa lớp Mẫu Phần trăm ACV giải phóng thời điểm khác (n= 3) VC 0,5 giờ giờ giờ FK 18,32 ± 53,87 ± 65,46 ± 72,12 ± 78,55 ± 86,10 ± 89,11 0,85 1,34 2,22 1,31 3,01 2,30 ± 3,17 23,14 ± 60,48 ± 70,31 ± 75,08 ± 80,71 ± 87,08 ± 89,72 1,00 1,26 1,38 0,69 2,33 3,10 ± 2,74 FH1 56 Hình 3.11 Đồ thị thể khả giải phóng dược chất từ mẫu vi cầu đơn lớp đa lớp Nhận xét: từ bảng 3.25 hình 3.11 cho thấy mẫu FK có khả kiểm sốt giải phóng tốt so với mẫu FH2 khoảng đầunhưng lại khác biệt nhiều sau Điều có liên quan đến khả trương nở FK FH2 môi trường acid FK trương nở kém, nước khó thấm vào vi cầu để hịa tan dược chất kiểm sốt giải phóng tốt Tuy nhiên lớp màng bao mỏng nên khả kéo dài giải phóng khơng cải thiện đáng kể Nếu muốn cải thiện khả KSGP theo hướng tăng nồng độ alginat tăng thời gian ngâm vi cầu - Khả kết dính sinh học niêm mạc dày ruột non mẫu vi cầu FH1 FK (bảng 3.26) Bảng 3.26 Khả kết dính niêm mạc dày ruột non mẫu vi cầu đơn lớp đa lớp Trên niêm mạc dày Trên niêm mạc ruột non Mẫu VC Lực kết dính (N) Mức độ cải thiện Lực kết dính (N) Mức độ cải thiện FH1 0,16 100% 37,04 100% FK 0,14 87,5% 38,00 102,59% 57 Nhận xét: kết từ bảng 3.26 +Khả KDSH niêm mạc dày FK giảm so với FH1, nguyên nhân chuỗi chitosan bề mặt vi cầu phản ứng với natri alginat môi trường nhỏ giọt, làm giảm tính linh động chitosan, khả kết dính phức hợp calci - alginat bao bên ngồi vi cầu niêm mạc dày không cao làm giảm khả kết dính vi cầu + Trên niêm mạc ruột non: khả kết dính chênh lệch không đáng kể Kết luận: từ kết khảo sát trình bày đây, dễ dàng nhận thấy mẫu vi cầu FK không cải thiện đáng kể khả kéo dài giải phóng dược chất vi cầu, mặt khác làmgiảm khả KDSH niêm mạc dày.Do đó, FH1 lựa chọn công thức cuối KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận - Sau trình thực nghiệm, nghiên cứu tiến hành: + Khảo sát lựa chọn nồng độ acyclovir thích hợp nhằm làm tăng hàm lượng dược chất vi cầu + Lựa chọn loại tá dược kiềm tỷ lệ thích hợp nhằm làm tăng khả kết dính sinh học, đặc biệt khả kết dính niêm mạc dày + Khảo sát lựa chọn nồng độ chitosan thời gian ngâm thích hợp nhằm làm tăng khả kéo dài giải phóng dược chất vi cầu - Đã lựa chọn cơng thức thích hợp bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học + Cơng thức vi cầu lựa chọn: Ayclovir………………… 2,5 g Natri alginat……………… g Carbopol 934P………………1 g Aerosil …………………… 0,4 g Mangnesi carbonat……… 0,6 g Nước cất vừa đủ………… 100ml 58 Môi trường nhỏ giọt …dung dịch calci clorid 5% (kl/tt) chitosan 0,8% (kl/tt) thời gian ngâm Đề xuất • Nghiên cứu đóng nang vi cầu acyclovir kết dính sinh học • Nghiên cứu nâng quy mơ bào chế vi cầu ayclovir KDSH theo phương pháp cố định gel ion • Nghiên cứu đánh giá độ ổn định vi cầu TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 89 – 91 Bộ Y tế (2007), Dược lý học tập 2, NXB Y học, tr 233 – 235 Bộ Y tế (2007), Hóa dược tập 2, NXB Y học, tr 326 – 328 Bộ Y tế (2009, Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, phụ lục 2, PL – 99, phụ lục 11.3, PL– 221- PL – 222 Nguyễn Thị Hiền (2011), Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học giải phóng kéo dài, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, trường Đại Học Dược Hà Nội Phạm Thị Thảo (2012), Nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học với tá dược Natri Alginat, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, trường Đại Học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Vân (2011), Nghiên cứu độ ổn định giải phóng dược chất invivo viên nén Acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ 2006- 2011, trường Đại Học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng anh Ahmed M.G, et al (2012), “Formulation And Evaluation Of Gastric Mucoadhesive Drug Delivery Systems Of Captopril”, J Current Pharm Res., 2(1), pp.26-32 Allamneni Y., et al (2012), “Performance Evaluation of Mucoadhesive Potential of Sodium Alginate on Microspheres Containing an Anti-Diabetic Drug: Glipizide”, IJPSDR , 4(2), pp 115-122 10 Amid A., et al (2011), “Theories and factors afecting mucoadhensive drug delivery systems: a review”, IJRAP, 2(4), pp 1155 – 1161 11 Arnal J., et al (2008), “Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Aciclovir”, J pharm.Sci., 97(12), pp 5061 – 5073 12 Belgamwar V., et al (2009), “Formulation and Evaluation of Oral Mucoadhesive Multiparticulate system Containing Metoprolol Tartarate: An In Vitro – Ex Vivo Characterization”, Current Drug Del., 6, pp 113-121 13 Carvalho F.C., et al.(2010), “Mucoadhesive drug delivery systems”,Brazilian J Pharm Sci., vol 46, pp.1 – 16 14.Chickering D.E., et al (1995), “Bioadhesive microspheres: I A novel electrobalance-based method to study adhesive interactions between individual microspheres and intestinal mucosa”, J Control Res., 4(3), pp 251 – 262 15 Chowdary K.P., et al (2004), “Mucoadhesive Microspheres for Controlled Drug Delivery”, Biol Pharm Bull, 27(11), pp 1717—1724 16 Dhaliwal S., et al (2008), “Mucoadhesive Microspheres for Gastroretentive Delivery of Acyclovir: In Vitro and In Vivo Evaluation”, The AAPS Journal, Vol 10, pp 323- 330 17 Diasa R.J.,et al (2009),“Design and Development of Mucoadhesive Acyclovir Tablet”, IJPR, (4), pp 231-239 18 Giri I.J., et al (2010), “Design and evaluation of Acyclovir mucoadhensive microcapsules”, J Pharm Res., 4(2), pp 18 – 24 19 Goswami D.S., et al (2012), “ Development of new mucoadhesive polyme from natural source”, Asian J Pharm Clin Res., Vol 5, pp.247-250 20 Hong Wen, et al (2010), Oral controled release formulation design and drug delivery: theory and practive, pp 71 – 195 21 Lahoti S.S., et al.(2011), “Mucoadhesive Drug Delivery System: A Review ”, Indo-Global J Pharm Sci., Vol 1, pp 243-251 22 Mahato R.I,et al (2012),Pharmaceutical dosage forms and drug delivery: Formulation and packing, CRC Press Taylor Francis group, USA, pp 218 – 223 23 Martidale 36, pp 862 - 865 24 Michael J., et al (2003), “Modified release drug delivery technology”, Drug pharm.Sci ,vol 126, pp 59 – 66 25.Mrhar A , et al (2008), “The Influence of Selected Parameters on the Size and Shape of Alginate Beads Prepared by Ionotropic Gelation”,Sci Pharm., 76, pp 77– 89 26 Jain N.,et al (2012), “Microspheres Mucoadhesion Based Controlled Drug Delivery System”, RGUHS J Phar Sci., 2(3), pp 28- 40 27 Kaurav H.,et al (2010), “Mucoadhesive Microspheres as carriers in Drug Delivery: a Review”, Int J Drug Dev & Res., 4(2), pp 21-34 28 Kumar L., et al (2010), “In vitro evaluation of topical gel prepared using natural polymer”,Int J Drug Del., Vol.2, pp 58-63 29 Patel V.A., et al (2010), “Preparation and Evaluation of Controlled Release Acyclovir Microspheres Using Factorial Design”, J.Adv.Sci.Res., 1(1), pp 46-54 30 Patil J S, et al (2010), “ Ionotropic gelation and polyelectrolyte complexation: The novel techniques to design hydrogel particulate sustained, modulated drug delivery system: A review”, J Nanomaterials and Biostructures, Vol 5, pp.241 – 248 31 Patil P., et al (2012), “A review on ionotropic gelation method: Novel approach for controlled gastroretentive Glelispheres”, Int J Pharm Pharm.Sci., vol 4, pp.27-32 32 Parmar H., et al (2010), “Different methods of formulation and evaluation of mucoadhensive microsphere”, IJABPT,1 (3), pp 1157- 1167 33 Penis J.P., et al (2011), Biomedical and pharmaceutical polyme,Pharm Press, London, pp 50 – 173 34 Ranade V.,et al (2011), Drug delivery systems, Taylor and Francis group, USA,pp 85 -149 35 Rajendran A., et al (2009 ),“Alginate-Chitosan Particulate System for Sustained Release of Nimodipine”, Trop J Pharm Res., (5), pp.433 – 440 36 Sabitha P., et al (2010), “Design and evaluation of controlled release Chitosan – Calcium microcapsules of anti tubercular drugs for oral use”, IJCRGG, Vol.2, No.1, pp 88-98 37 Schnuerch B., et al (2005), “Mucoadhesive polyme: strategies achievement future challenges”, Int.Res.Pharm, 57,pp 1666- 1691 38 Selvaraj S, et al (2012), “Chitosan loaded microspheres as an ocular delivery system for Acyclovir”, Int J Pharm Pharm Sci., Vol 4, Issue 1, pp 125-132 39 Shadab M.D., et al (2011), “Gastroretentive drug delivery system of acyclovirloaded alginate mucoadhesive microspheres: formulation and evaluation”, Drug del., 18(4), pp 255 – 264 40 Singla A.K., et al (2000), “Potential Applications of Carbomer in Oral Mucoadhesive Controlled Drug Delivery System: A Review”,Drug Dev Ind Pharm., 26(9), pp 913–924 41 Soni M.L., et al (2010), “Sodium alginate microspheres for extending drug release: formulation and in vitro evaluation”,Int J Drug Del., 2, pp 64-68 42.Sreenivas S.A., et al (2008), “Thiolated Chitosans: Novel Polymers for Mucoadhesive Drug Delivery – A Review”,Trop J Pharm Res.,7 (3), pp 10771088 43 Swarbrick J., et al (1999), Encyclopedia of pharmaceutical technology, M Dekke, New York, pp 1783 – 1788 44 Takka S., et al (1999), “Calcium alginate microparticals for oral administration: effect of sodium alginate type on drug release and drug entrapment efficiency”,J microencapsulation, vol 16, no 3, pp 275 – 290 45 Tao Y., et al (2009), “Development of mucoadhesive microspheres of acyclovir with enhanced bioavailability”, Int J Pharm., Vol 378, Iss – 2, pp 30 – 36 46 Vinod K.R., et al (2012), “Critical Review on Mucoadhesive Drug Delivery Systems”, Hygeia.J.D.Med, (1), pp 7- 28 47 Xiao-Yu Li, et al (2009), “Chitosan-Alginate Microcapsules for Oral Delivery of Egg Yolk Immunoglobulin (IgY): effects of chitosan concentration”,Appl Biochem Biotechnol., 159(3), pp 778 – 787 48 Yadav S., et al (2011), “Formulation and In Vitro and In Vivo Characterization of Acyclovir Loaded Mucoadhesive Microspheres”, J Pharm Sci Tech., Vol (1), pp 441-447 ... đề tài: ? ?Nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học theo phương pháp cố định gel ion” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế vi cầu acyclovir sử dụng phương pháp cố định gel ion có... phương pháp thử kết dính sinh học in vitro 1.2.4.2 Các phương pháp thử kết dính sinh học in vivo 13 1.3 Một số nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học 13 1.3.1 Các nghiên. .. nghiên cứu 17 2.2 Phương pháp nghiên cứu 18 2.2.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn định lượng acyclovir 18 2.2.2 Phương pháp bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học