Luận văn nghiên cứu bào chế cốm sủi bọt ibuprofen​

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: ThS Nguyễn Hạnh Thủy Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc Gia Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Khóa luận thực hoàn thành viện CNDP QG tổ bào chế mơn Cơng Nghiệp Dược Trong q trình thực tốt nghiệp nhận giúp đỡ tận tình thầy chị hướng dẫn, giảng viên môn Công nghiệp Dược Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới: TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS Nguyễn Hạnh Thủy Đã trực tiếp hướng dẫn, bảo tơi suốt q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ thầy cô, kỹ thuât viên môn Công nghiệp Dược tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn quan tâm Ban giám hiệu, Phịng đào tạo thầy truyền đạt kiến thức cho suốt thời gian ngồi ghế nhà trường Tôi vô biết ơn gia đình, bạn bè người ln sát cánh bên tôi, động viên, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Chinh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng ibuprofen 1.1.1 Công thức hóa học .2 1.1.2 Tính chất .2 1.1.3 Định lượng 1.1.4 Độ ổn định 1.1.5 Tác dụng dược lý 1.1.6 Chỉ định 1.1.7 Chống định 1.1.8 Cách dùng, liều lượng 1.1.9 Tác dụng không mong muốn 1.1.10 Tương tác thuốc 1.1.11 Một số dạng bào chế IBP 1.2 Hệ phân tán rắn 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn .7 1.2.3 Các chất mang hệ phân tán rắn 1.2.4 Ứng dụng hệ phân tán rắn 10 1.3 Hệ sủi: 13 1.3.1 Khái niệm, chế hệ sủi: 13 1.3.2 Ưu nhược điểm hệ sủi 14 1.3.3 Một số cơng trình nghiên cứu hệ sủi 14 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu 16 2.2 Thiết bị 17 2.3 Nội dung nghiên cứu .17 2.4 Phƣơng pháp nghiên cứu .17 2.4.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn IBP 17 2.4.2 Phương pháp bào chế HPTR 18 2.4.3 Phương pháp bào chế cốm sủi 20 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Khảo sát mối tƣơng quan mật độ quang nồng độ ibuprofen 25 3.1.1 Kết chọn bước sóng định lượng IBP mơi trường hòa tan 25 3.1.2 Khảo sát mối tương quan nồng độ IBP mật độ quang mơi trường hịa tan .25 3.2 Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn .26 3.3 Nghiên cứu bào chế cốm sủi 29 3.3.1 Lựa chọn tá dược sủi bọt 30 3.3.2 Lựa chọn chất diện hoạt 31 3.3.3 Lựa chọn tỷ lệ chất phá bọt 34 3.3.4 Lựa chọn tỷ lệ tá dược sủi bọt 34 3.3.5 Lựa chọn tá dược độn .35 3.3.6 Khảo sát sơ ảnh hưởng nhiệt độ sấy 37 3.4 Đề xuất sở tiêu chuẩn cốm sủi 37 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT IBP: Ibuprofen HPTR: Hệ phân tán rắn PEG: Polyethylen glycol NaLS: Natri lauryl sulfat HHVL: Hỗn hợp vật lý DĐVN IV: Dược điểnViệt Nam IV USP: The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) BP: Bristish Pharmacopoeia Vđ: Vừa đủ DANH MỤC CÁC BẢNG Số TT Tên bảng Trang Bảng Một số chế phẩm ibuprofen Bảng Nguyên liệu sử dụng khóa luận 16 Bảng Mật độ quang dung dịch IBP 25 Bảng Độ tan bão hòa nguyên liệu HPTR 27 Bảng Đánh giá số tiêu chất lượng HPTR 27 Bảng Công thức viên với tá dược kiềm, acid khác 30 Bảng Kết đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.1-M.6) 30 Bảng Công thức viên với chất diện hoạt khác 31 Bảng Kết đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.7-M.11) 32 Bảng 10 Công thức viên phối hợp chất diện hoạt 33 Bảng 11 Kết đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.12-M.14) 33 Bảng 12 Công thức cốm sủi với tỷ lệ chất phá bọt khác 34 Bảng 13 Công thức cốm sủi với tỷ lệ tá dược sủi bọt khác 35 Bảng 14 Kết đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.17-M.18) 35 Bảng 15 Công thức cốm sủi với tádược độn khác 36 Bảng 16 Kết đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.18-M.19) 36 Bảng 17 Đánh giá số tiêu chất lượng cốm sủi 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Số TT Tên Trang Hình Sơ đồ quy trình bào chế cốm sủi 21 Hình Phổ hấp thụ cực đại ibuprofen 25 Hình Đồ thị biểu thị mối tương quan nồng độ mật độ quang 26 dung dịch IBP dung dịch đệm phosphat pH 7,2 Hình Đồ thị hịa tan ngun liệu HPTR mơi trường pH 7,2 28 Hình Đồ thị hòa tan HPTR ban đầu HPTR sau tháng bảo quản 29 Hình Đồ thị hòa tan cốm sủi chứa IBP chưa tác động chứa HPTR 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, công nghệ bào chế chế phẩm rã nhanh, phân tán nhanh, hòa tan nhanh nghiên cứu ứng dụng rộng rãi với nhiều dạng thuốc viên nén rã nhanh, hòa tan nhanh dịch tiêu hóa, viên nén hịa tan nhanh miệng, viên sủi bọt, cốm sủi Thuốc sủi việc đạt hiệu điều trị nhanh chóng nhờ làm tăng tốc độ hấp thu dược chất, thuận tiện cho bệnh nhân gặp khó khăn việc uống thuốc, đặc biệt thích hợp cho người già trẻ em, bệnh nhân tâm thần phân liệt Thuốc sủi đặc biệt có ý nghĩa với loại thuốc mà yêu cầu điều trị đặt tác dụng nhanh thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm… Tuy nhiên, việc bào chế thuốc sủi cần chi phí tốn yêu cầu điều kiện bảo quản nghiêm ngặt so với viên nén viên nang thông thường Mặt khác hịa tan nhanh, số dược chất gây kích ứng đường tiêu hóa có mùi vị khó chịu Ibuprofen thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm thuộc nhóm NSAIDS Ibuprofen thuốc an tồn với dày nhóm Nhược điểm ibuprofen tan nước có mùi khó chịu Để khắc phục nhược điểm làm tăng sinh khả dụng ibuprofen, tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế cốm sủi bọt ibuprofen Đề xuất tiêu chuẩn sở cho cốm sủi bọt ibuprofen CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng ibuprofen 1.1.1 Công thức hóa học + Cơng thức cấu tạo: CH3 CH CH2 COOH CH CH3 CH3 + Tên khoa học: Acid RS-2-(4-isobutyl phenyl) propionic + Công thức phân tử: C13H18O2 + Khối lượng phân tử: 206,3 [20] 1.1.2 Tính chất - Ibuprofen tồn dạng bột kết tinh trắng tinh thể khơng màu, có mùi vị nhẹ, thể tính chất sau [3], [20], [26], [46] - Thực tế không tan nước, tan 1,5 phần ethanol, phần cloroform, phần ether 1,5 phần aceton, tan hydroxyd kiềm loãng carbonat kiềm [30] - Nhiệt độ nóng chảy: 750C – 780C - Ibuprofen có tính acid yếu (pKa=5,3) Theo nghiên cứu Owen CS (2003) IBP tan tốt pH 7,4 (độ tan IBP 6,02mg/ml ), khoảng pH từ 5,0 đến 7,4 độ tan IBP giảm dần pH giảm [39] 1.1.3 Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng Pha động: Hỗn hợp gồm 60 thể tích dung dịch acid phosphoric 0,01 M (TT) 40 thể tích acetonitril (TT) 31 Nhận xét: Trong trình thực nghiệm quan sát thấy hạt acid có citric bị hút ẩm nhanh, bám dính vào chày cối, rây bít lỗ rây khó sấy khơ Có thể acid citric dễ hút ẩm Hạt kiềm có natri carbonat, sau trộn cốm cho vào cốc sủi quan sát thấy thời gian tốc độ sủi chậm (> phút), bọt khí Kết bảng cho thấy hạt có chứa acid succinic acid malic không khác nhiều tiêu chuẩn cốm sủi Do suốt trình khảo sát acid succinic lựa chọn với lý giá nguyên liệu rẻ acid malic nhiều cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ chứng minh độ an tồn Acid citric natri carbonat khơng khảo sát tiếp 3.3.2 Lựa chọn chất diện hoạt Nhằm làm tăng độ tan IBP, tiến hành khảo sát loại chất diện hoạt natri lauryl sulfat (NaLS), poloxamer 407 Cremophor RH40 với tỷ lệ 1%, 2%, đồng thời phối thêm chất phá bọt simethicon (1ppm) vào tá dược dính Bảng 8: Cơng thức viên với chất diện hoạt khác Thành phần (mg/gói) M.7 M.8 M.9 M.10 M.11 HPTR 300 300 300 300 300 Natri bicarbonate 800 800 800 800 800 Acid succinic 400 400 400 400 400 NaLS Cremophor RH40 24 24 48 Poloxamer 407 HPMC 5% +1ppm simethicon Sacarose 24 48 vđ vđ vđ Vđ Vđ 876 852 876 852 876 Kết đánh giá tiêu chuẩn cốm sủi trình bày bảng 32 Bảng 9: Kết đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng cốm (M.7-M.11) Chỉ tiêu M.7 M.8 M.9 M.10 M.11 Thời gian sủi bọt (phút) 6 5 pH dung dịch 6,23 6,25 6,2 6,3 6,35 70 81 89 94,6 91,26 Lượng IBP hòa tan cốc sủi/150 ml (%) Thời gian hết bọt (phút) Độ hòa tan sau phút (%) 5, váng 5, váng 6, váng 6, váng >78 >80 >90 >90 >10 >90 Nhận xét: Tất mẫu cốm sau sấy khô trắng sáng Quan sát sủi thấy M.7, M.8, M.9, M.10 tốc độ sủi chậm so với M.11, dung dịch tạo thành bọt hơn, thời gian hết bọt nhanh có váng bề mặt, khả cải thiện độ tan dược chất M.11 không xuất váng bọt nhiều (> 10 phút hết bọt), tỷ lệ chất phá bọt cịn nhỏ Kết độ hòa tan lượng dược chất hòa tan cốc cho thấy: M.7 dùng 1% chất diện hoạt Cremophor RH40 lượng IBP hịa tan cốc sủi đạt 70% sau phút độ hòa tan 80% Cũng 1% chất diện hoạt M.9 (1% poloxamer 407) mẫu 11 (1% NaLS), lượng IBP hòa tan cốc sủi tăng lên tương ứng 89%; 91,26% Sau phút mẫu đạt độ hòa tan > 90% Do từ cơng thức M.11, tiến hành bào chế mẫu tiếp theo, tăng tỷ lệ chất phá bọt lên (10ppm), giảm tỷ lệ NaLS đồng thời phối hợp thêm poloxamer Cremophor trình bày bảng 10 33 Bảng 10: Công thức viên phối hợp chất diện hoạt Chỉ tiêu (mg/gói) M.12 M.13 M.14 HPTR 300 300 300 Natri bicarbonate 800 800 800 Acid succinic 400 400 400 NaLS 24 18 18 Cremophor RH40 30 Poloxamer 407 30 HPMC 5% + 10ppm simethicon vđ vđ Vđ Sacarose 876 852 852 Kết đánh giá tiêu chuẩn cốm sủi trình bày bảng 11 Bảng 11: Kết đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng cốm (M.12-M.14) Chỉ tiêu M.12 M.13 M.14 Thời gian sủi bọt (phút) phút phút phút pH dung dịch 6,35 6,25 6,2 Lượng IBP hòa tan cốc sủi/150 ml (%) 91,26 82 92,5 Thời gian hết bọt (phút) >8 6, váng 6, Váng Độ hòa tan sau phút (%) 91,4% 86,9% 96,84% Nhận xét: Tất mẫu cốm sau sấy khô trắng sáng Quan sát sủi thấy M.13, M.14 tốc độ sủi chậm so với M.12, dung dịch bọt so với M.11 Kết bảng 12 cho thấy sau phút mẫu đạt độ hòa tan 80% nhiên M.13 M.14 váng M.12 phút hết bọt Từ chúng tơi định chọn NaLS làm chất diện hoạt với tỷ lệ 1% công thức, tiếp tục khảo sát tỷ lệ chất phá bọt 34 3.3.3 Lựa chọn tỷ lệ chất phá bọt Với mục tiêu cốm sủi tốt, bọt, tiếp tục nghiên cứu điều chỉnh tỷ lệ chất phá bọt công thức, tăng tỷ lệ lên 50 ppm 100 ppm Bảng 12: Công thức cốm sủi với tỷ lệ chất phá bọt khác M.11 M.12 M.15 M.16 (1ppm) (10ppm) (50ppm) (100ppm) HPTR 300 300 300 300 Natri bicarbonat 800 800 800 800 Acid succinic 400 400 400 400 Natri laurysulphat 24 24 24 24 HPMC 5% vđ Vđ Vđ vđ Sacarose 876 876 875,88 875,76 Thời gian hết bọt (phút) >10 >10 >7 Thành phần (mg/gói) Nhận xét: Cả mẫu cốm khô trắng sáng Thời gian sủi 6 >6 Độ hòa tan sau phút (%) 91,4 98,84 Nhận xét: Cả mẫu cốm khô trắng sáng Quan sát sủi thấy sau phút mẫu sủi hết, mẫu M.18 đạt độ nhanh hơn, pH tạo lớn nên dược chất hòa tan tốt Kết thử hòa tan, sau phút M.18 đạt 98,84% M.15 đạt 91,4% Do chúng tơi định chọn cơng thức M.18 để khảo sát tiếp 3.3.5 Lựa chọn tá dược độn Manitol, sacarose tá dược độn dễ tan nước, tạo vị mát cho cốm Để khảo sát ảnh hưởng tá dược độn, dùng loại tá dược để đưa vào công thức 36 Bảng 15: Công thức cốm sủi với tá dƣợc độn khác Thành phần (mg/gói) M.18 M.19 HPTR 300 300 Natri bicarbonat 1000 1000 Acid succinic 400 400 NaLS 24 24 vđ Vđ HPMC 5% + 100ppm simethicon Sacarose 675,76 Manitol 675,76 Bảng 16: Kết đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng cốm (M.18-M.19) Chỉ tiêu M.18 M.19 Thời gian sủi bọt (phút) 4 pH dung dịch 6,75 6,7 Lượng IBP hòa tan cốc sủi/150 ml (%) 92% 91% Thời gian hết bọt (phút) >6 >6 Độ hòa tan sau phút (%) 98,84 95,12 Nhận xét: Cả mẫu cốm khô trắng sáng Tuy nhiên M.19 sử dụng manitol dễ sấy khô hơn, hút ẩm Kết thử hòa tan, mẫu đạt độ hòa tan tương đương Manitol có vị ngọt, mát giá cao Do chúng tơi định sử dụng sacarose làm tá dược độn công thức cốm sủi 37 3.3.6 Khảo sát sơ ảnh hưởng nhiệt độ sấy Để khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ sấy đến hàm ẩm chất lượng cốm, tiến hành bào chế mẫu cốm với thành phần đem sấy khoảng nhiệt độ khác nhau: M.20 (30-370C), M.21 (40-450C), M.22 (48-570C) Sau 2h kiểm tra thấy M.22 bị chảy ướt, PEG 6000 cốm bị chảy nhiệt độ cao natri bicarbonat bị phân hủy nhiệt độ cao tạo nước carbon dioxid Hai mẫu lại tiếp tục sấy qua đêm Kết M.21 thu khô, trắng sáng M.20 ẩm 3.4 Đề xuất sở tiêu chuẩn cốm sủi Từ kết trên, tiến hành bào chế cốm sủi ibuprofen 200 mg cơng thức M.16 Cơng thức cho gói cốm sau: HPTR (tỷ lệ IBP – PEG 6000 = 2:1 làm theo phương pháp đun chảy) : 300 mg Natri bicarbonat : 1000 mg Acid succinic : 400 mg Natri laurysulphat : 24 mg HPMC E15 5% : vừa đủ Simethicon : 0,024 mg Sacarose : vừa đủ 2400 mg Đánh giá số tiêu chất lượng cốm sủi: Với công thức trên, bào chế mẻ 20 gói cốm theo quy trình bào chế trình bày mục 2.4.3, sau kiểm tra số tiêu chất lượng Kết trình bày bảng 17 38 Bảng 17: Đánh giá số tiêu chất lƣợng cốm sủi Chỉ tiêu Thực nghiệm Đề xuất tiêu Hình thức Cốm khơ, trắng sáng Cốm khô, trắng sáng Chỉ số Carr 12 % (tốt) 10 – 16 % Thời gian sủi bọt phút ≤ phút pH dung dịch 6,75 6,2 – 6,9 Lượng IBP hòa tan cốc sủi/150 ml 92% (đạt) ≥ 90 % Thời gian hết bọt < phút ≤ phút Độ hòa tan sau phút 98,84% ≥ 85 % Tiến hành bào chế mẻ cốm M.23 M.24, mẻ 10 gói với thành phần M.23 chứa nguyên liệu IBP chưa tác động cịn M.24 chứa HPTR, sau đem thử độ hịa tan nước Kết trình bày hình Hình 6: Đồ thị hịa tan cốm sủi chứa IBP chƣa tác động chứa HPTR 39 Nhận xét: Kết hình cho thấy, sau phút độ hòa tan cốm sủi mẫu chứa HPTR đạt 98,84% cao nhiều so với mẫu cốm chứa IBP chưa tác động (68,72%) Bỏ vào cốc sủi quan sát thấy dung dịch M.24 M.23 vẩn đục IBP tan 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Từ kết nghiên cứu thu được, rút số kết luận sau:  Bào chế HPTR IBP – PEG 6000 tỷ lệ khối lượng 2:1 nhằm cải thiện độ tan dược chất  Xây dựng công thức bào chế cốm sủi bọt IBP qua việc khảo sát ảnh hưởng loại tá dược đến tiêu chuẩn chất lượng cốm  Đề xuất số tiêu chuẩn sở cho cốm sủi bọt IBP Trong số công thức nghiên cứu chọn công thức tốt có thành phần sau: HPTR : 300 mg Natri bicarbonat : 1000 mg Acid succinic : 400 mg Natri laurysulphat : 24 mg HPMC E15 5% : vừa đủ Simethicon : 0,024 mg Sacarose : vừa đủ 2400 mg Đề xuất Do thời gian làm đề tài có hạn, triển khai thu kết Để phát triển hoàn thiện đề tài, xin đưa vài đề xuất sau: - Tiếp tục khảo sát ảnh hưởng số yếu tố (hàm ẩm, cường độ trộn bột, thời gian nhào ẩm, nhiệt độ sấy, thời gian sấy,…) ảnh hưởng bao bì tới độ ổn định cốm sủi - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định cốm sủi 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn bào chế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập II, Nhà xuất Y học, tr.63-65, 112 Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia, tr.552 Bộ y tế (2003), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất Y học tr.140 Tào Duy Cần (1999), Thuốc biệt dược, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, tr,1042-1043 Trần Thị Thu Cúc (2003), “Nghiên cứu ảnh hưởng cyclodextrin tới khả giải phóng hấp thu qua da ibuprofen”, Luận văn thạc sĩ dược học Đặng Thị Thu Dịu (2002), “Nghiên cứu xây dựng cơng thức thuốc bột pha hỗn dịch artemether”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học Nguyễn Thị Thúy Hằng (2004), “Nghiên cứu bào chế viên nén Ibuprofen giải phóng nhanh”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học Đoàn Thanh Hiếu (2003), “Nghiên cứu hệ phân tán rắn indomethacin”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học Phạm Minh Huệ (2000), “Ứng dụng hệ phân tán rắn để cải thiện khả hòa tan Nifedipin”, Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh 10 Cao Thị Thu Hương (2010), “Nghiên cứu bào chế viên phân tán sủi bọt clorpheniramin”, Luận văn thạc sĩ dược học 11 Nguyễn Thu Hương (2004), “Nghiên cứu hệ phân tán rắn ibuprofen”, Khóa luận dược sĩ 12 Nguyễn Văn Long (1993), “Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng dạng thuốc”, Tạp chí Dược học 6, tr.10-14 13 MIMS Việt Nam (2002), tr.102-109, 118,141 14 Vũ Ngọc Phú (2006), “Nghiên cứu bào chế viên nén Ibuprofen giải phóng nhanh”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học 15 Lê Đình Quang (2006), “Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa paracetamol ibuprofen”, Luận văn thạc sĩ dược học 16 Vidal Việt Nam (2002) 17 Nguyễn Thị Hải Yến (2008), “Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh”, Luận văn thạc sĩ dược học TIẾNG ANH 18 AHFS Drug information (1998), p 1612-1616 20 Bhole PG et al (2009), “Enhancement of water solubility of felodipin by preparing solid dispersion using poly-ethylen glycol 6000 and poly-vinyl alcohol” Bristish pharmacopoeia (2001) 21 Gupta M.M et al (2011), Enhancement of dissolution rate of ibuprofen by 19 preparing solid dispersion using different methods, Internation journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 3(3), p 204-206 22 23 Harald S et al (2003), “Effervescent dosage manufacturing” Jennifer Dressman (2000), “Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions”, Eur J Pharm.Biopharm., 50, p 47-60 24 Kippe A H (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, 3th edition, Pharmaceutical Press, p.165-167, 392-397, 401-405 25 Liu L (2007), Improved dissolution of oleanolic acid with ternary solid dispersion, AAPS PharmSciTech, 8, p 113 26 Lund W (1994), The pharmaceutical codex: Principle and practice of pharmaceutics, 12th edition, The pharmaceutical Press, p 908-911 27 28 M.Delwar Hussain et al (2012), “Ibuprofen – phospholipid solid dispersions: Improved dissolution and gastric tolerance” M.Saquib Hasnain et al (2012), “Solubility and dissolution enhancement of ibuprofen by solid dispersion technique using PEG 6000-PVP K30 combination carrier”, Seemanta Institute of Pharmaceutical Sciences, INDIA 29 Manish M et al (2005), “Melt soncrystallization of ibuprofen: effect on crystal properties”, Eur J Pharm Sci., 25, p.41-48 30 Margarita Valero (2003), “Tenary naproxen: β – cyclodextrin: polyethylene glycol complex formation”, Int J Pharm., 265, p 141-149 31 Martildale, Thecomplete drug refrence (1999), 32, p 44-45 32 Martildale, Thecomplete drug refrence (2009), p 64-66 33 Mcirri (2004), “Characterization of ibuproxam binary and tenary 34 Mohammad Ali Dappagh et al (2007), “Investigation of Solid Dispersion Technique in Improvement of Physicochemical Characteristics of Ibuprofen Powder”, Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy, Jundishapour University of Medical Sciences, Ahwaz, Iran 35 36 37 Nadia P et al (2002), “Preparation and characterization of ibuprofen – poloxamer 188 granules abtained by melt granulation” Nadia S et al (2011), “Dissolution profile of ibuprofen solid dispersion prepared with cellulosic polymers and sugar by fusion method” Nagendrakumar D et al (2009), “Fast dissolving tablets of fexofenadine HCl by effervescent method”, Ind J Pharm Sci., 71, 2, p 116-119 38 NajiM.Najib (1987), “Release of ibuprofen from polyethylene glycol solid dispersions:-Equilibrium solubility approach”, Drug Dev Ind Pharm., 13, 12, p 2263-3375 39 Owen I.Corrigan et al (2003), “Efect of buffer media composition on the solubility and effective permeability coefficient of Ibuprofen”, Int.J.Pharm.253, p 49-59 40 Paola Mura et al (2004), “Comparision of effect of chitosan and polyvinylpyrolidone on dissolution properties analgesic effect of Naproxen”, Eur J Pharm Biopharm., 57, p 93-99 41 Peter G et al (2010), “Ibuprofen-Effervescent Preparation Having a High Dissolution Rate and Method for the Production thereof” 42 Rachmat M et al (2012), “Fast dissolving ibuprofen nanocrystal-loaded solid dosage form”, School of Pharmacy, Bandung Institute of technology, Genesha 10, Bandung, 40132, Department of Pharmaceutical Technology Biopharmaceutics and NutriCosmetics, Free Univesity of Berlin, Kelchstr, Berlin, Germany 43 Remington: The science and practice of pharmacy (2000), p 1457 44 Rose-Maria Danenfelser et al (2004) “Development of clinical Dosage forms for a poorly water soluble drug I: Application of Polyethylene glycol – Poly sorbate 80 solid dispersion caries system”, J Pharm Sci., 93, 5, p 1165-1175 45 Shirsand S B et al (2009), “Design of fast disintegrating tablets of prochlorperazin maleate by effervescence method”, Ind J Pharm Sci., 71, 4, p 447-451 46 The United State Pharmacopoeia 26 (2003), p 945-949 ... dung nghiên cứu 2.3.1 Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen - Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn ibuprofen PEG - Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen 2.3.2 Đề xuất tiêu chất lượng cho cốm sủi ibuprofen... ibuprofen, tiến hành thực đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế cốm sủi bọt ibuprofen Đề xuất tiêu chuẩn sở cho cốm sủi bọt ibuprofen 2 CHƢƠNG I :... theo nghiên cứu Tá dược acid : thay đổi theo nghiên cứu Chất diện hoạt : thay đổi theo nghiên cứu Tá dược dính : thay đổi theo nghiên cứu Tá dược độn : vừa đủ thay đổi theo nghiên cứu - Cốm bào chế