ÑAÙNH GIAÙ TAÙC DUÏNG BAØI THUOÁC 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Loãng xương (có khi còn được gọi là “xốp xương”) là một vấn đề đang được thế giới rất quan tâm vì qui mô lớn và hệ quả nghiêm trọng trong cộng đồng Loãng[.]
ĐẶT VẤN ĐỀ Lỗng xương (có cịn gọi “xốp xương”) vấn đề giới quan tâm qui mơ lớn hệ nghiêm trọng cộng đồng Loãng xương bệnh (cũng gọi hội chứng) nội tiết với hai đặc điểm chính: lực xương bị suy yếu cấu trúc xương bị suy đồi [17,18,23] Hệ nghiêm trọng chứng loãng xương gãy xương (gãy cổ xương đùi, gãy xương cổ tay, gãy xẹp đốt sống…) làm ảnh hưởng đến số đơng người có tuổi, đặc biệt phụ nữ.[17].Năm 1990 toàn giới có khoảng 1,7 triệu trường hợp gãy cổ xương đùi, 31% số thuộc nước Châu Á Dự tính đến năm 2050 tồn giới có tới 6,3 triệu trường hợp gãy cổ xương đùi LX 51% số thuộc nước Châu Á Năm 1999, Mỹ 25 triệu người bị LX, phần lớn phụ nữ, có 1,5 triệu người bị gãy xương 750.000 gãy lún đốt sống, 250.000 gãy cổ xương đùi, 250.000 gãy xương cẳng tay, 250.000 gãy vị trí khác.[15] Mức độ nặng nề biến chứng gãy xương bệnh LX xếp tương đương với tai biến mạch vành (nhồi máu tim) bệnh thiểu tim cục tai biến mạch máu não (đột quỵ) bệnh tăng huyết áp.[15,17] Hiện nay, LX coi “bệnh dịch âm thầm” (Osteoporosis: The Silent Epidemic Diseas thầm lặng, người bị LX thường khơng biết bị bệnh có biến chứng gãy xương Gãy xương nguyên nhân làm giảm tuôi thọ Khoảng phân nửa phụ nữ bị gãy xương bị chết năm, nam giới năm Đối với bệnh nhân sống sót sau gãy xương họ mắc nhiều biến chứng chất lượng sống giảm đáng kể Vì số bệnh nhân bị gãy xương khả lao động, hay giảm khả đứng mức độ động làm ảnh hưởng đến kinh tế nước, chưa kể đến thời gian chi phí bệnh nhân phải nằm viện.[15] Bệnh LX dễ chuẩn đoán, bị LX điều trị giảm 50% nguy gãy xương Nhưng điều quan trọng phải chuẩn đoán sớm điều trị sớm để ngăn ngừa khơng cho gãy xương LX xảy Vì việc điều trị nâng cao mật độ xương, phòng ngừa gãy xương có vai trị quan trọng Hiện LX phòng điều trị nhiều phương pháp nhằm làm giảm nguy GX rèn luyện thể lực, dùng thuốc chống hủy xương tăng q trình tạo xương…Việt Nam có Y học cổ truyền lâu đời phát triển nên có nhiều thuốc cổ phương dùng để điều trị phòng biến chứng LX gây tùy theo thể bệnh theo Y học cổ truyền Vì tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá tác dụng số thuốc cổ phương cùa ông cha ta điều trị LX với mục tiêu: Đánh giá thay đổi dấu hiệu lâm sàng sau dùng thuốc “Lục vị quy thược” bệnh nhân LX thể can thận âm hư Đánh giá thay đổi BMD bệnh nhân LX thể can thận âm hư sau dùng thuốc “Lục vị quy thược” Chương TỔNG QUAN 1.1 THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Định nghĩa phân loại loãng xương 1.1.2 Định nghĩa loãng xương Cũng nhiều bệnh khác y văn, hiểu biết loãng xương thay đổi theo thời gian chứng nghiên cứu tích lũy vịng 30 năm qua Năm 1991, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) chủ trì hội nghị chuyên đề loãng xương Thụy Sĩ gồm chyên gia hàng đầu giới để định nghĩa loãng xương Kết thúc hội nghị đưa định nghĩa sau đây: “ Loãng xương bênh với đặc điểm khối lượng xương suy giảm, vi cấu trúc xương bị hư hỏng, dẫn tới tình trạng xương bị suy yếu hệ tăng nguy gãy xương” (nguyên văn: “Osteoporosis is a disease characterized by low bone mass, microarchitectural deterioration of bone tissue leading to enhanced bone fragility and a consequent increase in fracture risk” [Consensus Development Conference, 1991] Có ba khía cạnh định nghĩa trên: Khối lượng xương khối lượng chất khoáng xương, thành tố quan trọng ảnh hưởng đến lực sức bền xương Khối cấu trúc xương đan xen tế bào mô tạo nên xương, phản ánh chất lượng xương Hệ nguy gãy xương Năm 2001, Viện Y tế Mỹ chủ trì hội nghị chuyên đề loãng xương với nhiều chuyên gia quốc tế để đánh giá xem xét tình hình lỗng xương giới Hội nghị đúc kết hiểu biết LX đến định nghĩa LX sau: “LX hội chứng với đặc điểm sức bền xương bị suy giảm dẫn tới gia tăng nguy GX Sức bền xương phản ánh kết hợp mật độ khoáng xương chất lượng xương” (nguyên văn: “[…] compromised bone strength predisposing a person to an increased risk of fracture Bone strength primarily reflects the integration of bone density bone quality” [NIH Consensus development Panel on Osteoporosis]) Từ hai định nghĩa cho thấy GX hệ LX, LX hệ tình trạng sức bền xương bị xuống cấp sức bền xương hai yếu tố lượng (lượng chất khoáng xương) chất (chất lượng cấu trúc xương) tác động [17,18,23] Xương người bình thường Xương người lỗng xương 1.2 PHÂN LOẠI LỐNG XƯƠNG 1.1.2 Lỗng xương nguyên phát Năm 1983, Riggs Melton [26 ] qua nghiên cứu dịch tễ học, biểu lâm sàng, thay đổi hormone, liên quan LX với tuổi tình trạng mãn kinh chia loại LX tiên phát khác công nhận: X nguyên phát typ 1: LX xuất khoảng 15 – 20 năm sau mãn kinh Biểu lâm sàng chủ yếu gãy lún đốt sống gãy đầu xương quay (gãy Pouteau Colles) xương chủ yếu phần bè xương Sự giảm Oestrogen ngun nhân chính, ngồi có giảm chức Parathyroid hormone, tăng thải calci qua nước tiểu, suy giảm hoạt động enzyme 25-OH-Vitamin D1α hydroxylase LX nguyên phát typ 2: LX gặp phụ nữ nam giới tuổi từ 70 trở lên, với biểu chủ yếu gãy cổ xương đùi Sự xương bè xương vỏ xương tương đương Nguyên nhân tuổi già cường parathyroid hormone thứ phát LX tiên phát chiếm khoảng 80% trường hợp LX Loại LX liên quan tới yếu tố quan trọng giảm hấp thu calci, giảm chức tạo cốt bào dẫn tới cường giáp trạng thứ phát 1.1.3 Loãng xương thứ phát LX gặp hai giới thường hậu số bệnh ảnh hưởng đến rối loạn chuyển hóa chất khống xương như: cường cận giáp trạng, cushing, đa u tủy xương, suy thận, bất động giường lâu ngày…Một số loại thuốc dùng kéo dài gây LX Heparin, Corticoids, thuốc chống động kinh [10,11,18] 1.1.4 Sơ lược cấu trúc chức xương Xương mơ liên kết đặc biệt có chức năng: Chức giới chỗ bám để vận động Chức bảo vệ tạng sống tủy Chức chuyển hóa: dự trữ ion cho toàn thể, đặc biệt calci phosphate Với chức trên, xương khơng mơ mà cịn tạng Giống mơ khác, xương có thành phần bao gồm tế bào chất khn xương Mơ xương có xương đặc xương xốp Xương đặc xương xốp khác cấu trúc Sự khác mang tính số lượng: 80-90% khối lượng xương đặc bị calci hóa, 15-25% khối lượng xương xốp bị calci hóa Do khác biệt cấu trúc xương đặc xương xốp, chức hai xương khác nhau: xương đặc chủ yếu làm nhiệm vụ giới bảo vệ; xương xốp làm chức chuyển hóa Tuy nhiên, chức chuyển hóa có tham gia xương đặc - Chất khuôn xương (bone matrix): chiếm khối lượng lớn toàn xương, gồm sợi collagen mô liên kết khác giàu chất glucoaminoglycin Khác với mơ liên kết khác, khn xương calci hóa (trừ sụn thành phần cấu tạo răng) Chất khuôn xương (cả xương đặc lẫn xương xốp) có chứa glucoprotein proteoglycerin Chúng phức hợp hút anion, giữ vai trò quan trọng giai đoạn calci hóa xương việc cố định tinh thể hydroxyapatit vào sợi collagen Các protein nằn sợi collagen, đa số protein tổng hợp tạo cốt bào, số protein xương hấp thụ từ huyết tương - Tế bào xương: gồm tạo cốt bào hủy cốt bào Tạo cốt bào tế bào có nhân hình thoi, bắt nguồn từ tế bào mô liên kết, có nhiệm vụ sản sinh thành phần xương (collagen chất nền), góp phần quan trọng q trình calci hóa Tạo cốt bào xếp thành cụm hình khối dọc theo mặt xương (có khoảng 100-400 tế bào điểm tạo cốt) Hủy cốt bào có nhiệm vụ tiêu xương, tế bào khổng lồ đa nhân (14-20 nhân) tiếp xúc với mặt calci hóa nằm khoảng trống ( khoảng trông Howship) Khoảng trống hậu hoạt động hủy xương hủy cốt bào Việc đổi mơ hình xương hoạt động tạo cốt bào hủy cốt bào, hai loại tế bào hoạt động dọc theo bề mặt xương, chủ yếu mặt xương Việc tạo xương hủy xương xảy theo chế thay xương cũ xương mới, tuổi 30-40 hủy xương tạo xương trì cách cân Sau hủy xương cao tạo xương dẫn tới giảm khối lượng xương theo thời gian gây tình trạng LX 1.2.5 Q trình điều hịa tạo lại mơ hình xương [28] PTH Tiền tạo cốt bào (+) (-) PTH Calcitriol Calcitriol HM tuyến giáp HM tuyến giáp Tiền hủy cốt bào Oestrogen Prostaglandins IL-1 (+) TGF TNFs (-) Glucocorticoid Interferon Calcitonin IL-1 Osetrogen Tạo cốt bào Hủy cốt bào Tạo xương Hủy xương 1.2 Sơ đồ mơ tả q trình điều hịa tái tạo mô xương C ÁC H ORMONE THAM GIA ĐI ỀU CH ỈNH T ÁI T ẠO X Ư ƠNG 1.3 Sự tạo lại mơ hình xương q trình phức tạp, điều hành hệ thống hormon yếu tố cục Hormon tham gia điều chỉnh tái tạo xương gồm loại: hormon polypeptid (hormon cận giáp trạng, calcitonin, insulin, hormon tăng trưởng GH (Growth Hormon); hormon steroid (VTM D; 1,25 dihydroxy VTM D3); hormon tuyến giáp (hormon thyroid) lượng phân tử 9500, có tác dụng kích thích hủy xương, khơng có tính chất trực tiếp hủy cốt bào khơng có phận thụ cảm với PTH phân tử 3000, có tác dụng ứng chế hủy xương không làm biến đổi tạo xương, có nhiều thụ thể với calcitonin bề mặt hủy cốt bào thích tổn hợp chất xương, cần thiết cho khống hóa bình thường xương 21.000, kích thích tổng hợp IGF1 (Insulin like Growth Factor 1) tế bào xương chủ yếu thận, có chức tương tự PTH, kích thích hủy xương, ức chế tổng hợp collagen chất xương Tuy vậy, vitamin D lại cần cho trưởng thành khống hóa bình thường xương, kích thích hấp thu calci ruột tác dụng trực tiếp lên tạo cốt bào calci, tăng đào thải calci phospho thận, ảnh hưởng chuyển hóa vitamin D PTH thiết cho trưởng thành mô xương Trên tạo cốt bào có thực thể với Oestrogen Oestrogen cịn tác động lên xương thơng qua hormone điều hịa calci (như kích thích sản xuất calcitonin calcitriol, ảnh hưởng lên việc tiết PHT) Tuy nhiên khơng có chứng chắn ảnh hưởng có vai trị then chốt chế bệnh sinh LX (Raisz Smith, 1989) Oestrogen tác động lên việc sản xuất yếu tố tăng trưởng chỗ xương (Insulin like growth factor, cytokines – interleukin (IL_1), prostanglandin E2 (PGE2) (Russel, 1990) Các tác giả thấy rõ vai trò thiếu hụt Oestrogen xương sau mãn kinh Có số nghiên cứu đưa ý kiến Progesterone có ảnh hưởng lên xương, có tác dụng kích thích tạo xương Riggs Melton L.J nêu thiếu hụt Oestrogen nguyên nhân gây LX sau mãn kinh [26] thường xương Chúng có tác dụng kích thích hủy xương, dẫn tới LX với biểu GX Nordin (1984) nêu 60% bệnh nhân bị cường giáp có rối loạn chuyển hóa xương biểu qua dấu hiệu sinh hóa 20% bệnh nhân có khối lượng xương giảm mức bình thường thay thyroid hormone sau cắt tuyến giáp có khối lượng xương bị giảm Điều giải thích liều điều trị thay cao bệnh nhân [28] 3.2 TGFβ) Factor – PDGF) tăng trưởng nguyên bào xơ kiềm tính (base FGF), yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (TGFβ) (Tumor Necrosis Factor - TNF) Bảng 1: Tóm tắt số yếu tố điều hịa tái tạo mơ xương (Wark, 1993) [28] S ự hủy Những yếu tố hệ thống N - - ích - - thích - - - - - - - - K xươ Ứ ng c chế K S - - ự ích - tạo thích - - - xươ ng Ứ c chế - - - Những thơng số sinh hóa phản ánh trình tạo xương: 4.1 Osteocalcin: ... định nghĩa loãng xương Kết thúc hội nghị đưa định nghĩa sau đây: “ Loãng xương bênh với đặc điểm khối lượng xương suy giảm, vi cấu trúc xương bị hư hỏng, dẫn tới tình trạng xương bị suy yếu hệ... giáp trạng thứ phát 1.1.3 Loãng xương thứ phát LX gặp hai giới thường hậu số bệnh ảnh hưởng đến rối loạn chuyển hóa chất khoáng xương như: cường cận giáp trạng, cushing, đa u tủy xương, suy thận, ... hệ tình trạng sức bền xương bị xuống cấp sức bền xương hai yếu tố lượng (lượng chất khoáng xương) chất (chất lượng cấu trúc xương) tác động [17,18,23] Xương người bình thường Xương người lỗng xương