Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia là tên một hội chứng bệnh về Hemoglobin có tính chất di truyền do thiếu sự tổng hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin của hem Thalassemia là bệnh di truyền[.]
ĐẶT VẤN ĐỀ Thalassemia tên hội chứng bệnh Hemoglobin có tính chất di truyền thiếu tổng hợp hay nhiều chuỗi polypeptid globin hem Thalassemia bệnh di truyền có tần suất cao lồi người Ước tính đến năm 2004, giới có 300 triệu người mang gen phân bố rộng rãi bờ Tây Châu Phi, Địa Trung Hải, Trung Đông, Đông Nam Á, Tỷ lệ người mắc bệnh Thalasemia chiếm 4% dân số giới [4] Ở Việt Nam, Thalassemia phân bố khắp tỉnh dân tộc nước đặc biệt dân tộc người tỉnh miền núi Tỷ lệ mắc bệnh Thalasemia - 25%: Mông (25%), Catu (14%), Tày (11%), Pako (8.3%) [Error: Reference source not found] Thalasemia nguyên nhân hàng đầu, chiếm tới 49% trường hợp thiếu máu tan máu nặng trẻ em Việt Nam [8] Bên cạnh Thalassemia lưu hành cao nước Đông Nam Á Việt Nam cịn có tỷ lệ lưu hành HbE cao Chính đồng thời lưu hành cao tạo nhiều thể bệnh nặng khu vực Đơng Nam Á nói chung Việt Nam nói riêng Nghiên cứu gần Nguyễn Văn Sơn cộng (2004) HbH chiếm 4,3%, HbE/β Thalassemia; 25,7% β Thalassemia chiếm 60% [1], Theo Phạm Thị Thuận (2008) có 56,7% HbE/beta Thalassemia 29,6% beta Thalassemia thể nặng 14,7% bệnh HbH đến truyền máu ngoại trú thường xuyên viện Nhi trung ương từ tháng 11/2007 – 10 /2008 [17] Hàng năm, theo thống kê bệnh viện trẻ em Hải Phịng có khoảng 100 bệnh nhi bị bệnh máu đến khám bệnh khoảng 1/3 cháu bị bệnh hemoglobin chiếm chủ yếu bệnh Thalassemia Bệnh viện Trẻ em Hải Phịng có nỗ lực định chẩn đoán sớm điều trị bệnh Thalassemia hiệu điều trị chưa cao, việc điều trị gặp nhiều khó khăn tốn kém, bên cạnh chúng tơi chưa có nghiên cứu bệnh Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG BỆNH THALASEMIA TẠI BỆNH VIỆN TRẺ EM HẢI PHÒNG” Nhằm mục tiêu : Nghiên cứu thực trạng bệnh Thalasemia bệnh viện Trẻ em Hải Phòng Nhận xét thực trạng điều trị bệnh Thalasemia bệnh viện Trẻ em Hải Phòng CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử phát triển bệnh Thalassemia Beta Thalassemia phát tương đối sớm, từ năm 1910 Jame Henrick năm 1925 Lee Coolay Những biểu lâm sàng coi chứng cớ phát bệnh, hai ông miêu tả trẻ bị thiếu máu, kèm theo có lách to gan to giống bệnh mà Von Jaksch mô tả năm 1989 Năm 1927, Cooley phát thêm trường hợp khác, triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to, thấy da bị nhiễm sắc tố, xương sọ dầy lên, có biến đổi sức bền hồng cầu Đó trường hợp beta-thalassemia mô tả sau gọi thiếu máu Cooley [26] Tiếp phát lâm sàng Cooley, nhiều nghiên cứu lâm sàng đươc công bố, nghiên cứu Italia Rietti (1925), Greppi (1928), Michcheli (1935) Wintrobe cộng tác viên (1940)…Năm 1936 Whipple Bradford đề nghị từ “thalassemia” để gọi bệnh mà Cooley mô tả Năm 1944 Valentine Neel phân tích di truyền gia đình đề nghị từ “major” “minor” cho hai thể “nặng” “nhẹ” thalassemia Vecchio (1948) chứng minh có tăng hemoglobin F bệnh thalassemia Năm 1955 Stugerol cộng tác viên mô tả thể thalassemia trung gian thể nặng nhẹ lâm sàng Cho tới tác giả thống lâm sàng beta-thalassemia, thể nặng (major), thể nhẹ (minor), thể trung gian (intermedia) [38] Trong bệnh beta-thalassemia phát tương đối sớm, bệnh α Thalassemia phát chậm nhiều Năm 1954 Minich cộng có bước nghiên cứu α Thalassemia Đó bệnh thiếu máu người Thái Lan với đặc điểm có nhiều thể vùi hồng cầu Ngồi đặc điểm Minich phát bệnh nhân có hồng cầu biến dạng kiểu thalassemia, nhiều hồng cầu hình bia số hồng cầu mảnh Năm 1955 Rigar Gouttas tìm HbH thành phần Hb bệnh nhi Tuy nhiên lúc tác giả gọi bệnh HbH bệnh Hb riêng biệt Qua nhiều cơng trình nghiên cứu bệnh Rigar cộng (1955), Gouttas (1956), Ramot (1959), Huehns (1960)… đặc biệt Dance cộng phát chế tạo thành HbH gồm chuỗi β chuỗi β chuỗi β thừa dư (trong chuỗi α bị giảm) chuỗi β thừa dư kết hợp với nhau, tạo thành phần Globin HbH Đầu năm 1960, số quan sát lâm sàng tác giả bắt đầu nghiên cứu cấu tạo gen di truyền đưa mơ hình gen di truyền α Thalassemia, điều giải thích biểu phong phú thể α Thalassemia nói chung HbH thể bệnh 1.2 Đặc diểm dịch tễ học Thalassemia Sự phân bố bệnh tần số có liên quan đến nguồn gốc dân tộc, di cư tập quán kết hôn, Bệnh phát nhiều nước giới, chủ yếu vùng Địa Trung Hải, Trung Đông, Cận Đông, Viễn Đông, Bắc Phi, Đơng Nam Á Theo ước tính WHO hàng năm có khoảng 97.800 trẻ đẻ bị thể nặng Thalassemia Các nước khu vực Đông Nam Á có tỷ lệ mắc bệnh thay đổi từ đến 10% Theo ước tính cua WHO (1981) Châu Á có khoảng 60,231,000 người mang gen beta Thalassemia, Châu Âu 4,800,000 người, Bắc Phi khoảng 2,577,000 người [37] Biểu đồ 1.1 Bảng 1.1 Uớc tính số người mang gen bệnh giới WHO (1981) Khu vực HbS -thal -thal HbE Cộng (106) (106) (106) (106) (106) Châu Phi 50 50 Mỹ Nam Mỹ Trung Đông 10 10 Châu Á 60.231 Bắc Phi 2.577 2.6 Châu Âu 4.800 4.8 Tổng cộng 60 67.608 29.381 29.381 84.293 84.293 174 241 Ở Việt Nam tần suất người mang gen bệnh cao khác dân tộc Khi nghiên cứu 84 bệnh nhân Thalassemia bệnh viện Nhi đồng I (2002) nhóm nghiên cứu β Thalassemia/HbE chiếm 42,8%; β Thalassemia 34,5%; HbH 15,4% [15] Nghiên cứu gần Nguyễn Văn Sơn cộng (2005) HbH chiếm 4,3%; β Thalassemia/HbE: 25,7% β Thalassemia chiếm 60% Qua khảo sát 124 người dân tộc Gia Jai Nguyễn Văn Dũng cộng (2001) nhận thấy tỷ lệ lưu hành bệnh hemoglobin 39% lưu hành β thalassemia 5% HbE 34% [3] Thalassemia gặp nhiều người dân tộc miền Bắc, người Mường 25%, người Thái 16,6%; người Nùng 7,1% Một nghiên cứu gần Nguyễn Thanh Liêm cộng (2009) khảo sát bệnh Thalassemia nhóm người dân tộc Mường huyện Kim Bơi tỷnh Hồ Bình cho thấy bệnh beta Thalassemia phổ biến dân tộc Mường Kim Bơi - Hịa Bình với tần suất 10.67 [14] Theo Bùi Văn Viên (2000), tần suất người mang gen bệnh Thalassemia dân tộc Mường - Hoà Bình 20,6% [20] Song song với tỷ lệ lưu hành cao beta thalassemia lưu hành HbE cao Việt Nam, Theo Nguyễn Công Khanh: bệnh HbE gặp nhiều dân tộc miền Trung Nam: Êđê 41%, Khơme 36,8%; Stieng 55,9% [10], Nguyễn Thanh Liêm cộng (2009) thấy tỷ lệ lưu hành HbE nhóm người dân tộc Mường - Hồ Bình 11,65% [14] Bùi Văn Viên thấy tỷ lệ lưu hành HbE người Mường - Hịa Bình (2001) 12,3% [20] Sự phân bố Thalasemia phổ biến khu vực Đông Nam Á Tần suất gen bệnh cao vùng Đông Nam Á Lào, Thái Lan, Miến Điện, dao động từ 10 -30 % dân số [2] Do điều kiện khó khăn kỹ thuật nên khơng có nghiên cứu tỷ lệ lưu hành người mang gen Thalassemia Việt Nam Tuy nhiên, theo Dương Bá Trực nghiên cứu máu cuống rốn trẻ sơ sinh có khoảng 2,3% trẻ mang gen bệnh α Thalassemia sống Hà Nội gồm thể bệnh alpha1 alpha theo tác giả có 13,75% bệnh nhi HbH tổng số bệnh Thalassemia đến khám bệnh, người Kinh chiếm 84,7% bệnh nhi thuộc dân tộc người chiếm 15,3% [18] Điều cho thấy α Thalassemia lưu hành phổ biến nước ta với nhiều thể bệnh 1.3 Những nghiên cứu di truyền phân tử bệnh Thalassemia Năm 1949 Pauling cộng tác viên đưa quan niệm bệnh “phân tử” bệnh thiếu máu hồng cầu liềm mở đầu cho phát triển bệnh học phân tử [27] Trong năm 60 việc nghiên cứu tính chất cấu trúc sinh tổng hợp hemoglobin với kĩ thuật nghiên cứu protein phát triển mạnh mẽ ER Burka P A Mark (1963) chứng minh có giảm tổng hợp HbA hồng cầu lưới bệnh nhân thalassemia Hiện tượng giảm tổng hợp mạch hồng cầu lưới bệnh nhân Heywood Weatherrall cộng phát vào năm 1965 Gilbert cộng (1970) phát thấy giảm tổng hợp mạch hệ thống tế bào tự Housman cộng Kacian cộng tác viên nghiên cứu thấy có giảm mRNA mạch globin thalassemia Từ tác giả thống mạch globin giảm bệnh β thalassemia giảm mRNA mạch globin Mỗi loại mạch globin, alpha, beta, delta, gamma kiểm soát gen cấu trúc Kết nghiên cứu hồng cầu lưới cho thấy tổng hợp mạch globin theo tỷ lệ cân xứng 1: Heywood cộng Weathrall cộng (1965) Gilbert cộng (1970) thấy giảm mạch β thalassemia Ở thể β thalassemia đồng hợp tử HbA1 khơng có giảm điện di sắc kí hậu việc giảm tổng hợp mạch globin Do mạch globin tổng hợp nên thừa nhiều mạch ảnh hưởng mạnh đến đời sống hồng cầu gây thiếu máu tan máu lâm sàng Trong nghiên cứu Kan Nathan (1968) cho thấy giảm tổng hợp mạch globin β thalassemia bị thiếu hụt từ tuổi sơ sinh Đây sở cho việc nghiên cứu, chẩn đoán sớm bệnh β thalassemia từ thời kì bào thai Sự thiếu hụt đứt đoạn hồn tồn gen globin, gen điều hịa khơng hoạt động, sai sót cắt đoạn vận chuyển RNA thơng tin khỏi nhân, RNA thông tin không giải mã Nghiên cứu gần Lý Thị Thanh Hà cộng (2008) [4] áp dụng kĩ thuật ARM - PCR chẩn đoán trước sau sinh bệnh viện Nhi trung ương cho thấy kết bảng sau: Bảng 1.2 Tên đột biến gen Hbb Tên đột CD1 CD41 -28M IVS1-1 IVS1-5 biến /42 L.T.Hà 41,6 34,7 2,8 1,4 Saovaros 20,5 35,3 7,3 CD71/ IVS20 HBE 72 54 2,8 5,6 12,5 7,3 7,3 31 cs cs Cho đến có khoảng 200 đột biến tìm thấy gen Hbb Vùng gen gây đột biến beta thalassemia nằm cánh ngắn nhiễm sắc thể 11, dài 1600bp, gồm exon intron, chia làm loại: + Các đột biến chép vùng khởi động tạo tổn thương +-thal + Những đột biến làm thay đổi RNA sau chép tạo tổn thương +-thal + Những đột biến trình gia cố RNA làm cho trình ghép exon bị rối loạn tạo tổn thương +-thal hay o-thal + Những đột biến Nonsense Framshift tạo tổn thương o-thal + Những đột biến tạo chuỗi -globin không bền vững Bệnh β Thalasemia chẩn đoán xác định dựa vào đặc điểm lâm sàng xét nghiệm huyết học Tuy nhiên, xét nghiệm di truyền phân tử xác định đột biến gen Hbb điều kiện thiết yếu để thực chẩn đoán trước sinh bệnh β thalassemia Biểu đồ 1.2 Vùng đột biến gen Hbb 1.2 Tóm tắt chế bệnh sinh Thalassemia 1.2.1 Nhắc lại cấu trúc Hb bình thường * Phân tử hemoglobin gồm: - Phần protein globin gồm chuỗi polypeptide: chuỗi thuộc họ chuỗi thuộc họ Các chuỗi có 141 acid amin cịn chuỗi có 146 acid amin - Phần nhóm ngoại gồm nhân hem Mỗi nhân hem gắn với chuỗi polypeptid Ngoài ra, phân tử Hb cịn có 2,3 diphosphoglycerat (DPG) - * Các loại Hb bình thường thành phần sinh lý Sự tổng hợp chuỗi polypeptide thành phần Hb sinh lý thay đổi qua thời kỳ lứa tuổi khác [Error: Reference source not found] Bảng 1.3 Cấu trúc globin Hb sinh lý Hb sinh lý HbA1 Cấu trúc globin Thời kỳ xuất 22 Bào thai tuần, Hb chủ yếu người bình thường HbA2 22 Thai nhi gần đẻ, Hb người bình thường HbF 22 Bào thai tuần, Hb chủ yếu thai nhi Hb Gower 22 Phôi thai 2-3 tuần, có tháng đầu thai Hb Gower 22 Xuất có Hb Gower Hb Porland 22 Phôi thai 2-3 tuần Biểu đồ 1.3 Phân tử Hemoglobin với alphaglobin betaglobin 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh Thalassemia ...2 bệnh Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG BỆNH THALASEMIA TẠI BỆNH VIỆN TRẺ EM HẢI PHÒNG” Nhằm mục tiêu : Nghiên cứu thực trạng bệnh Thalasemia bệnh viện Trẻ em Hải. .. viện Trẻ em Hải Phòng Nhận xét thực trạng điều trị bệnh Thalasemia bệnh viện Trẻ em Hải Phòng 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử phát triển bệnh Thalassemia Beta Thalassemia phát tương đối sớm, từ... mang gen bệnh cao khác dân tộc Khi nghiên cứu 84 bệnh nhân Thalassemia bệnh viện Nhi đồng I (2002) nhóm nghiên cứu β Thalassemia/HbE chiếm 42,8%; β Thalassemia 34,5%; HbH 15,4% [15] Nghiên cứu gần