(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim

(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim(Luận án tiến sĩ) Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trong suy tim

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN ĐỨC KHÁNH VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC sST2 TRONG SUY TIM LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN ĐỨC KHÁNH VAI TRỊ TIÊN LƯỢNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC sST2 TRONG SUY TIM NGÀNH: NỘI TIM MẠCH MÃ SỐ: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS.BS ĐẶNG VẠN PHƯỚC TS.BS LÊ THANH LIÊM TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2022 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Nguyễn Đức Khánh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT i DANH MỤC CÁC BẢNG iv DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ vii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ix DANH MỤC CÁC HÌNH x MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan suy tim mạn 1.2 Vai trò dấu ấn sinh học tiên lượng suy tim mạn 13 1.3 Tổng quan hệ trục IL-33/ST2 ST2 hòa tan 17 1.4 Các nghiên cứu sST2 suy tim mạn 27 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Thiết kế nghiên cứu 36 2.2 Đối tượng nghiên cứu 36 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 37 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 37 2.5 Xác định biến số độc lập phụ thuộc 38 2.6 Phương pháp công cụ đo lường, thu thập số liệu 49 2.7 Quy trình nghiên cứu 54 2.8 Phương pháp phân tích liệu 55 2.9 Đạo đức nghiên cứu 57 Chương KẾT QUẢ 58 3.1 Khảo sát đặc điểm dân số nghiên cứu 59 3.2 Khảo sát nồng độ, phân bố đặc điểm sST2 67 3.3 Khảo sát mối liên quan sST2 yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng đặc điểm điều trị suy tim mạn 69 3.4 Khảo sát vai trò tiên lượng sST2 suy tim mạn 74 Chương BÀN LUẬN 90 4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 90 4.2 Nồng độ, phân bố đặc điểm sST2 103 4.3 Mối liên quan sST2 yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng suy tim 105 4.4 Vai trò tiên lượng sST2 với biến cố nhập viện suy tim, tử vong tim mạch tử vong nguyên nhân 113 HẠN CHẾ ĐỀ TÀI .125 KẾT LUẬN 126 KIẾN NGHỊ 128 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHỤ LỤC Phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu PHỤ LỤC Bảng thu thập số liệu PHỤ LỤC Quy trình xét nghiệm sST2 PHỤ LỤC Triệu chứng năng, triệu chứng thực thể, nguyên nhân phân loại suy tim mạn theo Hội tim Châu Âu 2016 PHỤ LỤC Phác đồ điều trị suy tim Bệnh viện Chợ Rẫy Khuyến cáo chẩn đoán điều trị suy tim Hội Tim mạch học Việt Nam PHỤ LỤC Quyết định Hội đồng Y đức PHỤ LỤC Danh sách bệnh nhân nghiên cứu i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt BCTGN Bệnh tim giãn nở BPTNMT Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính BTBS Bệnh tim bẩm sinh BVT Bệnh van tim CTTA Chẹn thụ thể angiotensin ĐKA Đối kháng thụ thể aldosterone ĐKTTTTh Đường kính thất trái cuối tâm thu ĐKTTTTg Đường kính thất trái cuối tâm trương ĐKNT Đường kính nhĩ trái ĐLC Độ lệch chuẩn ĐLCTƯĐ Độ lọc cầu thận ước đoán ĐTĐ Đái tháo đường HCMVMT Hội chứng mạch vành mạn tính HTL Hút thuốc KTC Khoảng tin cậy NMCT Nhồi máu tim PSTM Phân suất tống máu PSTMTT Phân suất tống máu thất trái THA Tăng huyết áp TTTTTTh Thể tích thất trái cuối tâm thu TTTTTTg Thể tích thất trái cuối tâm trương ii TV-MNN Tử vong nguyên nhân TV-TM Tử vong tim mạch TK-GC Thần kinh giao cảm UCMC Ức chế men chuyển ACC American College of Cardiology Trường môn Tim Hoa Kỳ AHA American Heart Association Hội Tim Hoa Kỳ AIC Akaike Information Criteria Tiêu chuẩn thông tin Akaike ANP Atrial-type natriuretic peptide Peptide lợi niệu loại nhĩ AUC Area Under Curve Diện tích đường cong BIC Bayes information criteria Tiêu chuẩn thông tin Bayes BMI Body Mass Index Chỉ số khối thể BNP B-type natriuretic peptide Peptide lợi niệu loại B BUN Blood Ure Nitrogen Ni-tơ Urê máu CABG Coronary artery bypass graft Phẫu thuật bắc cầu nối mạch surgery vành CKMB Creatine Kinase – MB CKMB Cre Creatinine Creatinin máu CRP C-reactive protein Protein phản ứng C cTn Cardiac troponin Troponin tim EF Ejection Fraction Phân suất tống máu ELISA Enzyme linked immunosorbent Kỹ thuật miễn dịch gắn enzym assay ESC European Society of Cardiology Hội Tim Châu Âu GDF-15 Growth differentiation factor-15 Yếu tố biệt hóa tăng trưởng 15 HDL High density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng cao HFpEF Heart Failure With Preserved Suy tim với phân suất tống Ejection Fraction máu bảo tồn iii HFrEF Heart Failure With Reduced Suy tim với phân suất tống Ejection Fraction máu giảm Heart Failure With Mid- Suy tim với phân suất tống Range Ejection Fraction máu giảm nhẹ HR Hazard Ratio Tỷ số nguy hại Hs- Tn T High sensitivity Troponin T Troponin T siêu nhạy IL Interleukin Interleukin Ig Immunoglobulin Immunoglobulin LDL Low density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng thấp NHANES National Health and Nutrition Khảo sát dinh dưỡng sức Examination Survey khoẻ quốc gia Hoa Kỳ Nitric oxide synthase/ reactive Men tổng hợp NO/ phân tử oxygen species Oxy phản ứng HFmrEF NOS/ROS NT-proBNP N-terminal pro-hormone BNP Tiền chất BNP đầu tận N NYHA New York Heart Association Hội Tim New York Pro-ANF Pro-Atrial Natriuretic Factor Tiền yếu tố natri niệu nhĩ RAS Renin_Angiotensin System Hệ Renin-Angotensin ROC Receiver Operating Characteristic Đường cong ROC Curve ST2 Supperssion of Tumorigenicity Gen ức chế tính sinh ung gene sST2 Soluble isoform of ST ST2 dạng hòa tan ST2L Transmembrane isoform of ST2 ST2 dạng xuyên màng WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các phân tích gộp vai trị tiên lượng sST2 suy tim mạn 31 Bảng 1.2 Các nghiên cứu vai trò tiên lượng sST2 suy tim .32 Bảng 2.1 Phân loại số khối thể theo tiêu chuẩn châu Á – Thái Bình Dương 43 Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu theo Tổ chức Y tế Thế Giới 225 44 Bảng 2.3 Giá trị biến số sử dụng nghiên cứu 47 Bảng 3.1 Giá trị trung bình tần số tim huyết áp 62 Bảng 3.2 Đặc điểm giá trị xét nghiệm huyết học .62 Bảng 3.3 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa 63 Bảng 3.4 Đặc điểm trị số siêu âm tim 64 Bảng 3.5 Đặc điểm điều trị nội khoa lúc thu dung sau tháng 65 Bảng 3.6 Đặc điểm sST2 nghiên cứu 68 Bảng 3.7 Mối liên quan sST2 đặc điểm lâm sàng 69 Bảng 3.8 Sự khác biệt nồng độ sST2 theo giới số khối thể 69 Bảng 3.9 Sự khác biệt nồng độ sST2 NT-proBNP theo phân độ NYHA 70 Bảng 3.10 Nồng độ sST2 theo nguyên nhân suy tim .70 Bảng 3.11 Sự khác biệt nồng độ sST2 nhóm bệnh đồng mắc 71 Bảng 3.12 Mối liên quan số xét nghiệm nồng độ sST2 72 Bảng 3.13 Liên quan sST2 NT-proBNP với thông số siêu âm tim 73 Bảng 3.14 Nồng độ sST2 theo số lần nhập viện 73 v Bảng 3.15 Nồng độ sST2 theo định nhóm thuốc điều trị .74 Bảng 3.16 Phân tích hồi quy Cox đơn biến tử vong nguyên nhân .75 Bảng 3.17 Phân tích hồi quy Cox đa biến tử vong nguyên nhân 76 Bảng 3.18 HR hiệu chỉnh theo biến cố tử vong nguyên nhân .76 Bảng 3.19 Phân tích hồi quy Cox đơn biến đến tử vong tim mạch 77 Bảng 3.20 Phân tích hồi quy Cox đa biến tử vong tim mạch 78 Bảng 3.21 Các yếu tố tiên lượng độc lập tử vong nguyên nhân tim mạch 78 Bảng 3.22 Phân tích hồi quy Cox đơn biến nhập viện suy tim 79 Bảng 3.23 Phân tích hồi quy Cox đa biến nhập viện suy tim .80 Bảng 3.24 So sánh tỷ lệ biến cố tim mạch theo phân nhóm nồng độ sST2 82 Bảng 3.25 Liên quan nồng độ sST2 với tử vong nguyên nhân 83 Bảng 3.26 So sánh giá trị thống kê C giá trị sST2 NT-proBNP 86 Bảng 3.27 So sánh mơ hình tiên lượng 87 Bảng 3.28 So sánh mơ hình tiên lượng kết hợp 87 Bảng 3.29 Phân tích theo nhóm với biến cố tử vong nguyên nhân .88 Bảng 4.1 Đặc điểm tuổi nghiên cứu 90 Bảng 4.2 Đặc điểm bệnh đồng mắc nghiên cứu .94 Bảng 4.3 Đặc điểm PSTM nghiên cứu .99 Bảng 4.4 Đặc điểm thông số siêu âm tim nghiên cứu 100 Bảng 4.5 Đặc điểm điều trị nội khoa nghiên cứu 102 Bảng 4.6 Đặc điểm nồng độ sST2 nghiên cứu .103 TÍNH TỐN KẾT QUẢ Sau hồn tất bước quy trình, độ hấp thụ mẫu đọc bước sóng 450nm máy đọc Độ hấp thụ tỷ lệ thuận với nồng độ ST2 mẫu Nồng độ ST2 mẫu tính từ phương trình đường chuẩn theo bước sau: - Mỗi mẫu (mẫu BN, control, mẫu chuẩn) có hai nồng độ đo lặp lại → tính giá trung bình từ mẫu lặp lại sử dụng giá trị cho phép tính tiếp sau - Giá trị độ hấp thu trung bình mẫu blank phải thấp giá trị hấp thụ mẫu chuẩn có nồng độ thấp Nếu giá trị độ hấp thu trung bình blank cao mẫu chuẩn có nồng độ thấp → tồn plate phải thực lại - Xây dựng đường chuẩn dựa theo giá trị độ hấp thu mẫu chuẩn theo phương trình tuyến tính Khuyến cáo sử dụng phần mềm Excel Graphpad PRISM phần mềm tương tự khác, khuyến cáo nên xây dựng đường chuẩn theo phương trình bậc hai - Tính tốn nồng độ mẫu control dựa theo phương trình đường chuẩn - Không lấy giá trị nồng độ mẫu control nhân với 50 mẫu chuẩn pha loãng trước 50 lần để phù hợp cấp độ pha loãng mẫu - Tính tốn giá trị độ lệch chuẩn (SD) hệ số biến thiên (CV) giá trị lặp lại lần mẫu chuẩn, control, mẫu BN - Giá trị CV mẫu lặp lại phải nằm khoảng 10% Những mẫu có CV>10% phải thực thử nghiệm lại - Kiểm tra giá trị trung bình mẫu control phải nằm khoảng chấp nhận tương ứng nằm ngoài, thử nghiệm phải thực lại Giá trị CV mẫu control lặp lại lớn 10% phải thực phân tích lại tất mẫu PHỤ LỤC Định nghĩa suy tim theo phân suất tống máu Hội tim Châu Âu 2021 Triệu chứng năng, triệu chứng thực thể, nguyên nhân phân độ suy tim mạn theo Hội Tim Châu Âu 2016 Định nghĩa suy tim theo phân suất tống máu Hội Tim Châu Âu Tiêu chuẩn Suy tim PSTM giảm Suy tim PSTM giảm nhẹ Suy tim PSTM bảo tồn Triệu chứng ± thực thể (Triệu chứng thực thể khơng có giai đoạn sớm suy tim bệnh nhân điều trị lợi tiểu) EF ≤ 40% EF 41-49% EF ≥ 50% 3* – – + (*): Bằng chứng khách quan bất thường cấu trúc và/hoặc chức tim phù hợp với diện rối loạn chức tâm trương thất trái / tăng áp lực làm đổ đầy thất trái, bao gồm Natri peptide lợi niệu tăng “Nguồn: ESC, 2021”40 Bảng Triệu chứng thực thể suy tim theo Hội Tim Châu Âu 2016 Triệu chứng Triệu chứng thực thể (Dấu hiệu) Điển hình Đặc hiệu Khó thở, Khó thở tư TMC nổi, Phản hồi gan cảnh Khó thở kịch phát đêm Tiếng tim thứ (nhịp Gallop) Giảm khả gắng sức Diện đập mỏm tim lệch Mệt mỏi, tăng thời gian để phục hồi sau gắng sức Phù chân Ít điển hình Ít đặc hiệu Tăng cân (> kg/tuần) Giảm cân, suy kiệt Ho đêm, Thở khò khè Tiếng thổi tim Cảm giác sưng phồng Phù ngoại biên (mắt cá chân, xương cùng, Ăn ngon bìu) Ran phổi, Tràn dịch MP Lẫn lộn (đặc biệt người lớn tuổi) Nhịp tim nhanh, Mạch không Trầm cảm Thở nhanh, Nhịp thở Cheyne Stokes Đánh trống ngực Gan to, Cổ trướng Choáng váng, Ngất Chi lạnh, Thiểu niệu, HA kẹp “Nguồn: ESC, 2016” 40 Bảng Nguyên nhân suy tim theo ESC 2016 BỆNH CƠ TIM Bệnh mạch vành Sẹo tim Cơ tim ngủ đơng/chống váng Bệnh mạch vành thượng tâm mạc Bất thường vi mạch vành Rối loạn chức nội mạc Tổn thương tim độc chất Lạm dụng chất kích thích Rượu, cocaine, amphetamine, steroid đồng hóa Kim loại nặng Đồng, sắt, chì, coban Thuốc Thuốc độc tế bào (ví dụ anthracyclines),điều chỉnh miễn dịch (interferon kháng thể đơn dòng trastuzumab, Cetuximab), chống trầm cảm, chống loạn nhịp, NSAID, giảm đau Xạ trị Tổn thương viêm qua trung gian miễn dịch Vi khuẩn, spirochaetes, nấm, động vật nguyên sinh, ký sinh Liên quan đến nhiễm trùng trùng (bệnh Chagas), Rickettsia, virus (HIV/AIDS) Không liên nhiễm trùng quan đến Thâm nhiễm Liên quan bệnh lý ác tính Khơng liên quan bệnh ác tính Viêm tim tế bào khổng lồ/lymphocytic, bệnh tự miễn (Graves, viêm khớp dạng thấp, rối loạn mô liên kết, lupus đỏ hệ thống), viêm tim bạch cầu toan mẫn (ChurgStrauss) Xâm lấn trực tiếp hay di Amyloidosis, sarcoidosis, haemochromatosis, bệnh liên quan chuyển hóa glycogen, bệnh Fabry RL chuyển hóa Nội tiết Bệnh tuyến giáp, cận giáp, to đầu chi, thiếu hụt GH, tăng cortisol máu, bệnh Conn’s, bệnh Addison, ĐTĐ, hội chứng chuyển hóa, U tủy thượng thận, bệnh lý liên quan đến việc mang thai chu sản Dinh dưỡng Thiếu hụt thiamine, L-carnicitine, selenium, sắt, phosphate, calcium, Rối loạn dinh dưỡng phức tạp (bệnh ác tính, AIDS, chán ăn tâm thần), béo phì Bất thường di truyền Đa dạng Bệnh tim phì đại, bệnh tim giãn nở, bệnh tim không lèn chặt, bệnh tim thất phải gây loạn nhịp, bệnh tim hạn chế, chứng loạn dưỡng bắp laminopathies TÌNH TRẠNG QUÁ TẢI BẤT THƯỜNG Tăng huyết áp Bệnh lý van tim cấu trúc tim Mắc phải Bệnh van lá, van ĐMC, van van ĐMP Bẩm sinh Thông liên nhĩ, thông liên thất tổn thương khác Bệnh lý nội mạc tim màng tim Màng tim Viêm màng tim co thắt, tràn dịch màng tim Nội mạc tim Hội chứng tăng bạch cầu toan, xơ hóa nội mạc tim, fibroelastosis Tình trạng cung lượng cao Thiếu máu nặng, Nhiễm trùng huyết, cường giáp, bệnh Paget, dò động-tĩnh mạch, thai kỳ Quá tải dịch Suy thận, tải dịch tai biến điều trị RỐI LOẠN NHỊP Rối loạn nhịp nhanh Rối loạn nhịp nhĩ, thất Rối loạn nhịp chậm Rối loạn chức nút xoang, Rối loạn dẫn truyền “Nguồn: ESC, 2016” 64 Phân loại theo mức độ triệu chứng giai đoạn suy tim mạn Bệnh nhân suy tim mạn phân loại theo mức độ triệu chứng giai đoạn bệnh Phân giai đoạn suy tim mạn Hiệp hội Tim Trường môn Tim Hoa Kỳ (ACC/AHA) nhấn mạnh tầm quan trọng xuất tiến triển bệnh, bệnh nhân ý theo dõi từ có nguy cao gây suy tim Mức độ suy tim mạn phân loại theo phân độ chức Hiệp hội Tim New York (NYHA) dựa vào khả gắng sức bệnh nhân suy tim mạn 15 Phân loại chức NYHA sử dụng để mô tả mức độ nặng triệu chứng khả dung nạp gắng sức (Bảng 1.3) Mặc dù mang tính chủ quan, phân loại theo chức NYHA sử dụng rộng rãi để đánh giá lâm sàng xác định điều kiện cho số liệu pháp định Mức độ nghiêm trọng triệu chứng theo NYHA tương quan với chức thất trái Mặc dù có mối quan hệ rõ ràng mức độ nặng triệu chứng theo NYHA khả sống cịn, bệnh nhân có triệu chứng nhẹ có nguy nhập viện hay tử vong Bảng Phân độ chức suy tim mạn theo Hiệp hội Tim New York (NYHA) Độ I: Không hạn chế vận động thể lực Vận động thể lực thơng thường khơng gây mệt, khó thở Độ II: Hạn chế nhẹ vận động thể lực BN khỏe nghỉ ngơi Vận động thể lực thông thường dẫn đến mệt, khó thở Độ III: Hạn chế nhiều vận động thể lực Mặc dù BN khỏe nghỉ ngơi, vận động nhẹ có triệu chứng Độ IV: Mệt, khó thở nghỉ ngơi “Nguồn: Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA)” 258 Phân độ nặng theo NYHA áp dụng bệnh nhân có chẩn đốn suy tim mạn lâm sàng, tương ứng từ giai đoạn C theo ACC/AHA trở lên Suy tim mạn có phân độ NYHA IV thường tương ứng với giai đoạn D theo ACC/AHA Hình 1.2 so sánh phân độ NYHA giai đoạn suy tim mạn theo ACC/AHA 67 Hình So sánh phân độ NYHA giai đoạn suy tim mạn theo ACC/AHA “Nguồn: Braunwald's Heart Disease, 2014” 67 PHỤ LỤC Phác đồ điều trị suy tim mạn Bệnh viện Chợ Rẫy ... yếu tố tiên lượng biến cố xác định tuổi, giới, tần số tim, nguyên nhân suy tim, bệnh đồng mắc, PSTMTT dấu ấn sinh học 1.2 Vai trò dấu ấn sinh học tiên lượng suy tim mạn Có nhiều dấu ấn sinh học. .. điều chỉnh biểu sST2 mục tiêu điều trị tiềm suy tim mạn 181 1.3.3.2 Vai trò sST2 suy tim sST2 dấu ấn sinh học có giá trị tiên lượng tiên đoán biến cố tim mạch suy tim nhiều bệnh lý tim mạch khác... ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN ĐỨC KHÁNH VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA DẤU ẤN SINH HỌC sST2 TRONG SUY TIM NGÀNH: NỘI TIM MẠCH MÃ SỐ: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: