(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sảy thai liên tiếp bệnh lý thai sản hay gặp ảnh hưởng đến 1-3% thai kỳ chiếm tỷ lệ 16% bệnh lý cần theo dõi quý I thai kỳ [1] Điều trị can thiệp để bệnh nhân sinh đứa trẻ khỏe mạnh mong muốn bác sỹ sản khoa tâm nguyện lớn cặp vợ chồng không may mắc phải bệnh Theo định nghĩa kinh điển sảy thai liên tiếp có từ lần sảy thai liên tục trở lên, loại trừ trường hợp chửa tử cung, chửa trứng, sảy thai sinh hoá thai sảy phải 20 tuần [2] Theo Hướng dẫn Quốc gia dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản Việt Nam năm 2009, tuổi thai sảy tính 22 tuần theo kỳ kinh cuối [3] Để điều trị thành công trường hợp sảy thai liên tiếp cần tìm nguyên nhân gây bệnh Một nguyên nhân hay gặp chữa khỏi hồn tồn hội chứng kháng phospholipid Năm 1983, tìm hội chứng này, Graham Hughes nguyên nhân gây nên nhiều bệnh lý mà biểu lâm sàng vô đa dạng, liên quan đến hầu hết chuyên ngành y học Riêng lĩnh vực sản khoa, hội chứng kháng phospholipid nguyên nhân chủ yếu dẫn tới tắc vi mạch bánh rau, từ gây nên biểu sảy thai liên tiếp tháng đầu, thai chết lưu, thai chậm phát triển đẻ non, tiền sản giật nặng vv Chẩn đoán điều trị rối loạn đông máu hội chứng kháng phospholipid nâng tỷ lệ thai sống từ 20% lên đến 80% [4] Từ năm 2009 đến nay, nhà sản khoa Việt Nam bắt đầu tìm hiểu vai trị hội chứng bệnh lý sảy thai liên tiếp Các nghiên cứu ban đầu khẳng định có mặt kháng thể kháng phospholipid máu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com bệnh nhân sảy thai liên tiếp Tiêu chuẩn chẩn đoán giới hội chứng kháng phospholipid - tiêu chuẩn Sydney 2006 áp dụng chẩn đoán sảy thai liên tiếp Việt Nam Tuy nhiên, qua thời gian thực hành, người thầy thuốc sản khoa nhận thấy cịn có nhiều vướng mắc áp dụng tiêu chí cận lâm sàng để chẩn đoán hội chứng quần thể bệnh nhân sảy thai liên tiếp Một số nghiên cứu Việt Nam tiến hành chưa khảo sát đầy đủ loại kháng thể kháng phospholipid chính, chưa áp dụng quy định phải xét nghiệm hai lần cho bệnh nhân có kháng thể dương tính nên việc xác định vai trị hội chứng đánh giá kết điều trị bệnh lý sảy thai liên tiếp chưa thực thuyết phục Chính vậy, đề tài: “Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần” tiến hành với mục tiêu: (1) Phân tích tiền sử sản khoa số đặc điểm kháng thể kháng cardiolipin lupus anticoagulant thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp (2) Đánh giá hiệu điều trị giữ thai thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp hội chứng kháng phospholipid phác đồ phối hợp aspirin liều thấp heparin trọng lượng phân tử thấp LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Chương TỒNG QUAN 1.1 Sảy thai liên tiếp 1.1.1 Khái niệm sảy thai liên tiếp Định nghĩa sảy thai: Sảy thai tượng thai nhi bị tống khỏi buồng tử cung trước tuổi thai sống Tuổi thai tính từ lúc thụ tinh 180 ngày hay 28 tuần vô kinh [5] Sau này, trình độ y học phát triển tuổi thai sảy tính trước 22 tuần [3] Định nghĩa kinh điển sảy thai liên tiếp: sảy thai liên tiếp có từ lần sảy thai liên tục trở lên, loại trừ trường hợp chửa tử cung, chửa trứng, sảy thai sinh hoá thai sảy phải 20 tuần [2] Nên lựa chọn thuật ngữ sảy thai liên tiếp cho người sảy thai liên tục từ lần trở lên vì: Thứ nhất, theo nghiên cứu Hager năm 1983: nguy sảy thai lần người sảy thai lần tiếp lần liên tiếp ngang nhau, xấp xỉ 30% [6] Nên nhiều tác giả đồng ý nên lựa chọn thuật ngữ sảy thai liên tiếp cho người có từ lần sảy thai liên tục trở lên [7],[8],[9],[10] Thứ hai, theo nghiên cứu Jaslow 1020 bệnh nhân sảy thai liên tiếp, nhóm nguyên nhân gây sảy thai liên tiếp như: bất thường tử cung, bất thường nhiễm sắc thể, kháng thể aPL dương tính, rối loạn đơng máu, nội tiết người sảy thai lần, lần lần liên tục ngang [11] Hiệp hội Sinh sản Hoa kỳ khuyến cáo nên sử dụng thuật ngữ sảy thai liên tiếp cho người sảy từ lần [12] Trong quần thể chung, tỷ lệ sảy thai tự nhiên chiếm 15%, tỷ lệ sảy thai lần liên tiếp 5%, lần liên tiếp 2% [13] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1.1.2 Nguyên nhân sảy thai liên tiếp Có nhóm ngun nhân dẫn đến sảy thai liên tiếp Bảng 1.1: Năm nhóm nguyên nhân sảy thai liên tiếp [14] Năm nhóm nguyên nhân sảy thai liên tiếp Bất thường nhiễm sắc thể  Chuyển đoạn tương hỗ Bệnh lý miễn dịch  Antiphospholipid  Đảo đoạn - aCL  Lệch bội - LA  Nhiễm sắc thể giới X - β2Glycoprotein I  Tam bội thể - Kháng thể phosphatidylserin  Trisomy monosomy  Lupus ban đỏ hệ thống  Bộ nhiễm sắc thể dạng khảm Rối loạn nội tiết Bệnh lý đông máu  Tiểu đường  Prothombin G20210 A gen trội  Suy hoàng thể  Thiếu yếu tố V Leiden trội  Buồng trứng đa nang  Thiếu yếu tố Protein S, C  Prolactin máu cao  Thiếu Antithrombin III  Suy giáp, cường giáp kháng thể kháng giáp trạng Bất thường tử cung  Vách ngăn  Tử cung đôi, sừng  U xơ  Dính buồng tử cung  Hở eo LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1.1.2.1.Nguyên nhân gene nhiễm sắc thể bất thường Trong bệnh lý sảy thai liên tiếp, tỷ lệ thai nhi sảy bất thường nhiễm sắc thể không cao Bất thường nhiễm sắc thể phôi thai số lượng cấu trúc ví dụ như: đơn bội thể, nhiễm sắc thể khảm, nhiễm sắc thể chuyển đoạn, đảo đoạn, gene đơn độc, bất thường gene nhiễm sắc thể X, rối loạn gene phức tạp khác Những bất thường nhiễm sắc thể thai xuất đột biến xảy trình thụ thai di truyền từ bất thường nhiễm sắc thể bố mẹ Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể bố mẹ bệnh lý sảy thai liên tiếp chiếm 3-5% số cặp vợ chồng [15] (a) Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể bố mẹ Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể hay gặp loại chuyển đoạn tương hỗ (reciprocal translocation), kiểu hình bố mẹ bình thường trình phân ly giảm phân dẫn tới 50-70% giao tử phơi có nhiễm sắc thể khơng ổn định (unbalanced) [15] Các nhiễm sắc thể hay bị chuyển đoạn nhiễm sắc thể 13, 14, 15, 21 22 Ở cặp vợ chồng bị sảy thai liên tiếp, người phụ nữ thường dễ mang nhiễm sắc chuyển đoạn nam giới theo Rai tỷ lệ nữ: nam Ngược lại, nam giới mang nhiễm sắc thể chuyển đoạn thường dẫn tới vô sinh nam Người mang nhiễm sắc thể chuyển đoạn số 22 luôn bị sảy thai trường hợp chuyển đoạn nhiễm sắc thể 13, 14 nguy sảy thai 25% Nguy di truyền sang người bố bị nhiễm sắc thể chuyển đoạn 2-5% nguy mẹ 10-20% LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hình 1.1 Chuyển đoạn nhiễm sắc thể (Trích dẫn từ nguồn “google hình ảnh”) Cần nghĩ đến bất thường nhiễm sắc thể bố người mẹ trẻ mà bị sảy thai liên tiếp anh chị em ruột chồng bố mẹ chồng đẻ thai bất thường thai lưu Một câu hỏi đặt tình trạng bất thường nhiễm sắc thể có lặp lại hay khơng? Các tài liệu lĩnh vực chưa thống Hassold nghiên cứu 40 cặp vợ chồng thấy nguy thai có nhiễm sắc thể bất thường lên tới 70% trước cặp vợ chồng mang thai bất thường nhiễm sắc thể Nguy 20% thai trước khơng bất thường nhiễm sắc thể Ngược lại, sảy thai tự nhiên, Warburton cộng nhận thấy nguy bất thường nhiễm sắc thể thai nghén lần sau không tăng lên [16] (b) Bất thường số lượng nhiễm sắc thể phôi Ba nhiễm sắc thể (Trisomy): hay gặp trisomy 13, 16, 18 Tỷ lệ trisomy tăng tỷ lệ thuận với số tuổi mẹ Tỷ lệ trẻ sinh bị trisomy 13, 18, 21 chiếm 0,1% hay gặp trisomy 21 Theo Rai, bà mẹ sảy thai liên tiếp thường có xu hướng sinh phơi trisomy khác lần mang thai Khi sử dụng kỹ thuật FISH để sàng lọc phôi làm thụ tinh ống nghiệm cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp, người ta nhận thấy tỷ lệ bất thường phôi 70% cao hẳn so với cặp chứng lứa tuổi khơng có tiền sử sảy thai liên tiếp [15] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Một nhiễm sắc thể (Monosomy): 98% trường hợp monosomy dẫn tới sảy thai quý I Hay gặp loại mang nhiễm sắc thể 45 X tức thiếu nhiễm sắc thể giới Các bất thường số lượng cịn gặp: tam bội thể chiếm 17% trường hợp sảy thai bất thường nhiễm sắc thể Bộ nhiễm sắc thể dạng khảm hay gặp loại 45,X/46,XX nguyên nhân gây sảy thai Nhiễm sắc đồ rau thai Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể bố mẹ bệnh sảy thai liên tiếp không nhiều 3-5% Trái lại, nhiều nghiên cứu sảy thai liên tiếp cho thấy tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể phơi thai bị sảy chiếm khoảng 25-51% Chính vậy, cần phải làm nhiễm sắc đồ rau thai cho trường hợp sảy thai liên tiếp [17], [18], [19], [20] Nhiễm sắc đồ rau thai đặc biệt cần thiết trường hợp mẹ lớn tuổi (trên 35 tuổi) nguy đột biến dẫn đến bất thường nhiễm sắc thể noãn cao (c) Bất thường mức độ gene bố mẹ Những nghiên cứu phân lập rõ ràng gen có liên quan đến q trình sảy thai liên tiếp ví dụ Glutathione S-transferase theta (GSTT1) Glutathione S-transferase Mu 1(GSTM1) có vai trị chu trình khử độc Glutathione, bảo vệ phơi khơng bị suy yếu q trình oxy hóa [21] Hoặc nghiên cứu khác Wu X., Zhao L., Zhu H cho thấy người có gen chứa MTHFR C677 T liên quan với bệnh lý sảy thai liên tiếp [22] Trong trường hợp có chứng bất thường nhiễm sắc thể gen bố mẹ áp dụng thụ tinh ống nghiệm kết hợp với kỹ thuật chẩn đoán di truyền tiền làm tổ để loại trừ phôi bất thường, tăng tỷ lệ thai sống Một nghiên cứu gộp 13 báo cáo dựa 129 trường hợp bất thường chuyển đoạn nhiễm sắc thể cho thấy tỷ lệ thai sống không can thiệp 4% (19 484 thai kỳ) tỷ lệ thai sống áp dụng phương pháp chẩn đoán di truyền tiền làm tổ tăng đến 35% (7 20 ca thụ tinh ống nghiệm) [23]   LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1.1.2.2 Rối loạn nội tiết Các rối loạn nội tiết buồng trứng hệ thống nội tiết chung toàn thể nguyên nhân dẫn đến thai sảy liên tiếp Theo Ford, nguyên nhân nội tiết dẫn đến sảy thai liên tiếp đa dạng, tỷ lệ tìm thấy rối loạn bệnh lý sảy thai liên tiếp khoảng 17-20% [24] (a) Suy hoàng thể Theo Kiwi R, bệnh lý sảy thai liên tiếp, ngun nhân suy hồng thể chiếm từ 23 - 60% [16] Sau phóng nỗn, nỗn gặp tinh trùng phần nang cịn lại khơng thối hóa trở thành hồng thể thai nghén Hồng thể thai nghén tiết progesterone- chất cần thiết cho làm tổ trì phát triển thai nghén Nồng độ progesterone thấp làm giảm phát triển chế tiết niêm mạc tử cung, làm trứng sau thụ tinh khó làm tổ Ngồi ra, progesterone có tác dụng ức chế hiệu ứng miễn dịch có hại cho thai, giúp thai tiếp tục phát triển Mặt khác, progesterone làm cho tử cung khơng co bóp ức chế tổng hợp prostaglandin từ ngăn cho thai khơng bị đẩy ngồi Một số nghiên cứu cịn suy hồng thể nồng độ LH androgen thường tăng cao dẫn tới hoàng thể hóa sớm nang trứng làm cho niêm mạc buồng tử cung phát triển không đồng dẫn tới sảy thai liên tiếp [24] (b) Buồng trứng đa nang Buồng trứng đa nang vừa nguyên nhân gây vô sinh vừa làm tăng nguy sảy thai lên, chiếm tỷ lệ 20-40% [25], [26] Theo nghiên cứu Rai, tỷ lệ bệnh nhân sảy thai liên tiếp bị buồng trứng đa nang 40,7% (895/2199) [26] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hình 1.2 Buồng trứng đa nang (Trích từ nguồn google hình ảnh) Bệnh nhân buồng trứng đa nang vừa có nồng độ LH cao, vừa có nồng độ glucose máu cao tương tự bệnh nhân tiểu đường nhóm II mà vừa khó có thai có thai nguy sảy thai cao người bình thường Những bệnh nhân cần sử dụng metformin để điều trị trước có thai đến tận tuần 12 -20, để tránh nguy sảy thai [16] Các trường hợp buồng trứng đa nang liên quan tới rối loạn đơng máu từ dẫn tới sảy thai Những bệnh nhân có bất thường gen liên quan đến bệnh lý đông máu yếu tố V Leiden G1691, prothombin G20210A, có lặp lại gen 4G4G PAI-1 Vì có rối loại đông máu nên bệnh nhân cần điều trị dự phòng tắc mạch heparin [27] (c) Bệnh lý suy tuyến giáp trạng Bệnh lý suy tuyến giáp không điều trị tốt dẫn tới vô sinh sảy thai Theo nghiên cứu 1020 bệnh nhân sảy thai liên tiếp, số bệnh nhân có nồng độ TSH bất thường chiếm tới 7,2% Người ta tìm thấy mối liên quan sảy thai liên tiếp kháng thể kháng tuyến giáp (antithyroid antibodies) người bình giáp [24] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 10 (d) Tiểu đường Tiểu đường nhóm I làm tăng đường huyết mẹ, dẫn đến bệnh lý mạch máu rối loạn yếu tố miễn dịch dẫn tới sảy thai sớm Ngược lại, theo Mills Simson, người tiểu đường điều trị tốt nguy sảy thai không tăng lên Tỷ lệ tiểu đường bệnh nhân sảy thai liên tiếp 0,3% Chỉ nên thử đường huyết sau loại trừ nguyên nhân hay gặp sảy thai liên tiếp mà [11] (e) Prolactin máu cao Prolactin máu nồng độ bình thường yếu tố cần thiết trì phát triển thai giai đoạn sớm Điều trị bệnh lý tăng prolactin máu làm tăng hội phát triển thai [11], [28] Nghiên cứu Gurbuz cho thấy bệnh nhân sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân, nồng độ prolatin tăng cao nhóm chứng [29] 1.1.2.3 Bất thường tử cung Theo nghiên cứu Jaslow 1020 bệnh nhân sảy thai liên tiếp, bất thường giải phẫu tử cung nguyên nhân dẫn tới sảy thai liên tiếp chiếm tỷ lệ 18,1% [11] Tử cung bất thường bẩm sinh mắc phải gây sảy thai vị trí làm tổ trứng bất thường, mạch máu ni dưỡng giảm, tình trạng viêm nhiễm kèm [16] Hình 1.3 Nhân xơ tử cung (Trích từ google hình ảnh) LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   EM SỬA HỘ PHỤ LỤC VÀ HỘ SAO CÁI BẢN NÀY SAI NHIỀU BIỂU ĐỒ THẾ NHỈ   11,29%   Tỷ lệ% APS bệnh lý sảy thai liên tiếp nghiên cứu 23,48 12,91 22,01 12,65 Giá trị IgG aCl IgM aCL LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   Phụ Lục IV Kết điều trị nghiên cứu Nghiên cứu Số bệnh nhân Phác đồ điều trị Tỷ lệ thai sinh sống Backos Rai (1999) [79] 150 75 mg aspirin+ 5000 UI heparin 20 mg enoxaparin 107(71%) Mo (2009) [76] 35 Aspirin+ 20 enoxaparin 28 (80%) Lê Anh Đào (2014) 29 100mg aspirin+ 20 mg lovenox mg 31 (91,18%) Tai biến thuốc Biến chứng quý III 15% thai chậm phát triển 2% thai chết, sảy to 17,33% đẻ non 17% tăng huyết áp 7% chảy máu trước sinh 9/91 rối loạn yếu tố đông máu Không biểu xuất huyết lâm sàng Thai chậm phát triển: (23,53%) Thai lưu sau 12 tuần: (2,94%) Sảy thai to: (0%) Đẻ non: (20,59%) Tiền sản giật: (0%) Thiểu ối: (17,64%) Tắc mạch sau đẻ: (0%) LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế trờng đại học y h nội Lấ TH ANH O Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần       LUËN ¸n tiÕn sü y HäC   HÀ NỘI - 2015 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Bộ giáo dục v đo tạo Bộ y tế trờng đại học y h nội Lấ TH ANH O Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần Chuyên ngnh : Sản phụ khoa MÃ số : 62720131 LN ¸n tiÕn sü y HäC Ngêi híng dÉn khoa häc: GS.TS NGUYỄN VIẾT TIẾN GS.TS TẠ THÀNH VĂN   HÀ NỘI - 2015 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   LỜI CAM ĐOAN Tôi Lê Thị Anh Đào, nghiên cứu sinh khóa 29 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn GS.TS Nguyễn Viết Tiến GS.TS Tạ Thành Văn Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng 11 năm 2015 Người viết cam đoan Lê Thị Anh Đào LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT aCL Anticardiolipin antibody Kháng thể kháng cardiolipin aPL Antiphospholipid antibodies Các kháng thể kháng phospholipid APS Anti phospholipid syndrome Hội chứng kháng phospholipid DES Diethylstilbestrol Hội chứng sử dụng thuốc nhóm diethylstilbestrol FISH Fluorescence in situ hybridization Kỹ thuật lai chỗ huỳnh quang FSH Follicule stimulating hormone Nội tiết tuyến n kích thích nang nỗn phát triển, chín HbA1C Hemoglobin A1C Huyết sắc tố A1c HbsAg Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B HIV Human immunodeficiency virus Virus suy giảm miễn dịch người IgG aCL Kháng thể kháng cardiolipin loại IgG IgM aCL Kháng thể kháng cardiolipin loại IgM LA Lupus anticoagulant Kháng thể lupus anticoagulant LEEP The loop electrosurgical excision procedure Kỹ thuật khoét chóp cổ tử cung điện  LH Luteinizing hormone Nội tiết tuyến n kích thích nang nỗn chín, phóng nỗn MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ MTHFR Methylene tetrahydrofolate reductase Enzym methylene tetrahydrofolate reductase PGD Pre-implantation genetic diagnosis Chẩn đoán di truyền tiền làm tổ TPHA Treponema pallidum particle agglutination assay Xét nghiệm xác định vi khuẩn Thyroid stimulating hormone Nội tiết tuyến yên kích thích TSH giang mai tuyến giáp LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỒNG QUAN 1.1 Sảy thai liên tiếp 1.1.1 Khái niệm sảy thai liên tiếp 1.1.2 Nguyên nhân sảy thai liên tiếp 1.2 Hội chứng kháng phospholipid sản khoa 16 1.2.1 Các loại kháng thể kháng phospholipid bệnh lý sảy thai liên tiếp 16 1.2.2 Bệnh học hội chứng kháng phospholipid sản khoa 19 1.2.3 Đối tượng xét nghiệm 22 1.2.4 Thời điểm xét nghiệm 23 1.2.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán 24 1.3 Một số nghiên cứu nước sảy thai liên tiếp hội chứng kháng phospholipid 26 1.4 Một số thuốc chống đông 28 1.4.1 Heparin 28 1.4.2 Aspirin 30 1.5 Điều trị sảy thai liên tiếp hội chứng kháng phospholipid 31 1.5.1 Điều trị giảm sản xuất kháng thể 32 1.5.2 Điều trị thuốc chống đông 33 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 39 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 39 2.1.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu 40 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu cho mục tiêu 40 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   2.2.3 Cách tiến hành nghiên cứu bệnh nhân 42 2.2.4 Phác đồ điều trị áp dụng cho bệnh nhân sảy thai liên tiếp tìm thấy kháng thể kháng phospholipid 46 2.2.5 Theo dõi điều trị 46 2.2.6 Phác đồ điều trị cho bệnh nhân tiền sử sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân 47 2.2.7 Các yếu tố khảo sát nghiên cứu 47 2.2.8 Xử lý số liệu 49 2.3 Đạo đức nghiên cứu 50 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52 3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân sảy thai liên tiếp 53 3.1.1 Địa điểm sống 53 3.1.2 Nghề nghiệp 54 3.1.3 Tuổi 55 3.2 Tiền sử sản khoa số đặc điểm kháng thể kháng cardiolipin lupus anticoagulant bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp 57 3.2.1 Tiền sử sản khoa 57 3.2.2 Một số đặc điểm kháng thể kháng cardiolipin lupus anticoagulant bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp 64 3.3 Điều trị 78 3.3.1 Thời gian điều trị bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid (aPL) dương tính 78 3.3.2 Kết điều trị 79 3.3.3 Tác dụng phụ, biến chứng phác đồ điều trị lovenox aspirin 81 3.3.4 Bệnh lý hội chứng kháng phospholipid quý II III thai kỳ84 Chương 4: BÀN LUẬN 87 4.1 Tuổi mẹ 87 4.2 Tiền sử sản khoa số đặc điểm kháng thể kháng cardiolipin lupus anticoagulant bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp 89 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   4.2.1 Tiền sử sản khoa 89 4.2.2 Một số đặc điểm kháng thể kháng cardiolipin kháng thể lupus anticoagulant bệnh lý sảy thai liên tiếp 95 4.3 Đánh giá hiệu điều trị giữ thai thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp hội chứng kháng phospholipid 114 4.3.1 Thời gian điều trị 115 4.3.2 Hiệu điều trị 117 4.3.3 Tai biến - tác dụng phụ phác đồ điều trị 119 4.3.4 Biến chứng muộn hội chứng kháng phospholipid tác động lên quý II III thai kỳ 123 KẾT LUẬN 127 KIẾN NGHỊ 129 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Năm nhóm nguyên nhân sảy thai liên tiếp Bảng 1.2 Giá trị dương tính trung bình cao kháng thể kháng cardiolipin 28 Bảng 3.1 Phân loại bệnh nhân theo hội chứng kháng phospholipid 52 Bảng 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo địa dư 53 Bảng 3.3 Nghề nghiệp đối tượng nghiên cứu 54 Bảng 3.4 Tuổi bệnh nhân 55 Bảng 3.5 Số lần sảy thai phân loại theo hội chứng kháng phospholipid 57 Bảng 3.6 Mối liên quan số lần sảy kết thai kỳ lần 58 Bảng 3.7 Thời điểm sảy thai tiền sử phân loại theo hội chứng kháng phospholipid 60 Bảng 3.8 Số sống (trong tiền sử) phân loại theo hội chứng kháng phospholipid 61 Bảng 3.9 Mối liên quan tiền sử sảy tiền sử sinh 62 Bảng 3.10 Tiền sử mắc bệnh lý quý II III thai kỳ 63 Bảng 3.11 Các nguyên nhân sảy thai liên tiếp nghiên cứu 64 Bảng 3.12 Các loại kháng thể kháng phospholipid 65 Bảng 3.13 Giá trị kháng thể kháng cardiolipin 66 Bảng 3.14 Các yếu tố khởi động hội chứng kháng phospholipid 69 Bảng 3.15 Mối liên quan kháng thể kháng phospholipid lần xét nghiệm thứ tình trạng viêm nhiễm phụ khoa 71 Bảng 3.16 Mối liên quan kháng thể kháng phospholipid lần xét nghiệm thứ tình trạng viêm nhiễm phụ khoa 72 Bảng 3.17 Tỷ lệ % HIV, HbsAg, TPHA dương tính 73 Bảng 3.18 Mối liên quan HbsAg kháng thể kháng phospholipid74 Bảng 3.19 Mối liên quan IgG aCL xét nghiệm lần HbsAg 75 Bảng 3.20 Mối liên quan thuốc sử dụng trước có thai kháng thể kháng phospholipid 75 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   Bảng 3.21 Mối liên quan thuốc sử dụng có thai kháng thể kháng phospholipid 76 Bảng 3.22 Mối liên quan tiền sử dùng thuốc tránh thai kháng thể kháng phospholipid 77 Bảng 3.23 Thời gian điều trị nhóm bệnh nhân dương tính 78 Bảng 3.24 Tỷ lệ thai phát triển qua quý I 79 Bảng 3.25 Kết thai kỳ theo nhóm kháng thể kháng phospholipid 80 Bảng 3.26 Giá trị trung bình yếu tố đông máu 82 Bảng 3.27 Mối liên quan tiền sử thai chết lưu sau 12 tuần kháng thể kháng phospholipid 84 Bảng 3.28 Mối liên quan bệnh quý II, III thai kỳ hội chứng kháng phospholipid 85 Bảng 3.29 Các bệnh lý muộn hội chứng kháng phospholipid chia theo nhóm bệnh nhân 86 Bảng 4.1 Các thăm dò xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân sảy thai liên tiếp 98   LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Mối liên quan tuổi mẹ khả thai sinh sống 56 Biểu đồ 3.2 Thời điểm sảy thai tiền sử 59 Biểu đồ 3.3 Tiền sử sinh sống 61 Biểu đồ 3.4 Tương quan giá trị IgM aCL hai lần xét nghiệm 67 Biểu đồ 3.5 Tương quan giá trị IgG aCL lần xét nghiệm 68 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ viêm nhiễm phụ khoa 70 Biểu đồ 3.7 Cân nặng sơ sinh 81 Biểu đồ 3.8 Biểu viêm dày cấp 82 Biểu đồ 3.9 Các giá trị tiểu cầu 83 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com   DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH Sơ đồ 1.1 Mối liên quan phospholipid đường đông máu 21 Sơ đồ 2.1 Thiết kế nghiên cứu 45 Hình 1.1 Chuyển đoạn nhiễm sắc thể Hình 1.2 Buồng trứng đa nang Hình 1.3 Nhân xơ tử cung 10 Hình 1.4 Polyp buồng tử cung 11 Hình 1.5 Soi buồng tử cung 12 Hình 1.6 Hình ảnh siêu âm đầu dị âm đạo: dính buồng tử cung 12 6,9-12,21,27,44,55,58,60,66,67,69-71,73-76,80,81,85,140 1-5,7,8,13-20,22-26,28-43,45-54,56-57,59,61-65,68,72,77,79,82-84,86139,141,143  LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ... tìm kháng thể kháng phospholipid, mở hội điều trị cho bệnh nhân sảy thai liên tiếp - Lê Thị Phương Lan có nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid sảy thai liên tiếp Trong nghiên cứu thứ tiến. .. 144 bệnh nhân tiền sử sảy thai liên tiếp từ lần trở lên Các bệnh nhân thử kháng thể kháng phospholipids sau: kháng thể kháng cardiolipin IgG IgM, β2Glycoprotein I loại IgG IgM loại kháng thể kháng. .. tiếp, chiếm tới 60% trường hợp sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân [38],[39] 1.2.1 Các loại kháng thể kháng phospholipid bệnh lý sảy thai liên tiếp Các loại kháng thể kháng phospholipid bệnh