Chương 1 : TỒNG QUAN
1.4. Một số thuốc chống đụng
1.4.1. Heparin
1.4.1.1. Tỏc dụng
- Chống đụng mỏu
- Chống đụng vún tiểu cầu do kớch thớch tổng hợp và bài tiết yếu tố hoạt hoỏ plasmin tổ chức (t-PA).
1.4.1.2. Cơ chế chống đụng mỏu
Bỡnh thường antithrombin III trong huyết tương phản ứng chậm chạp với thrombin và cỏc yếu tố đụng mỏu IX, X, XI, XII đó hoạt húa làm mất tỏc dụng của cỏc yếu tố này. Khi cú mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III. Phức hợp heparin - antithrombin III thỳc đẩy nhanh phản ứng giữa
antithrombin và thrombin; antithrombin với cỏc yếu tố IX, X, XI và XII. Hậu quả cỏc yếu tố chống đụng đó đạt hoạt húa mất hiệu lực nhanh, mất khả năng chuyển fibrinogen thành fibrin. Nhờ tớch điện õm do cú chứa cỏc gốc sulfat nờn heparin đó làm biến dạng thrombin và prothrombin làm chỳng dễ dàng tạo phức với antithrombin.
1.4.1.3. Dược động học
Heparin khụng hấp thu qua đường uống và bị phõn hủy ở đường tiờu húa. Đường dựng: Tiờm dưới da, tiờm tĩnh mạch, khụng tiờm bắp. Heparin bị heparinase phỏ huỷ và thải trừ nhanh. Sau khi tiờm 1 giờ, 30-50% được thải qua nước tiểu, khụng đi qua rau thai. Tăng tỏc dụng chống đụng khi phối hợp với aspirin.
1.4.1.4. Tỏc dụng khụng mong muốn
Chảy mỏu, giảm tiểu cầu, triệu chứng này thường xuất hiện sau khi tiờm heparin 7 -14 ngày và hồi phục sau khi ngừng thuốc.
Dị ứng, nhức đầu, nụn, gõy nốt đau, hoại tử gõn nếu tiờm dưới da dài ngày. Dựng kộo dài với liều trờn 15000 đơn vị/ngày gõy loóng xương.
Tăng enzym aspartate aminotransferase và alanine aminotransferase (AST và ALT).
1.4.1.5. Chống chỉ định
Tạng ưa chảy mỏu; loột dạ dày - tỏ tràng tiến triển; vết thương.
Giảm chức năng gan, thận; cơ thể suy nhược, viờm nội tõm mạc, nhiễm trựng, lao tiến triển.
Khi quỏ liều phải ngừng heparin ngay và tiờm tĩnh mạch chậm protamin sulfat để trung hũa với tốc độ 50 đơn vị/phỳt.
Hiện cú heparin trọng lượng phõn tử thấp tỏc dụng sinh học, chỉ định, chống chỉ định và tai biến gần giống heparin nguồn gốc tự nhiờn. Tuy nhiờn,
cú tỏc dụng đối khỏng yếu tố X hoạt húa (Xa) mạnh và thời gian tỏc dụng dài hơn heparin thụng thường. Do vậy, chỉ cần tiờm dưới da một lần/ngày [69].
Cơ chế sử dụng heparin để điều trị tắc mạch do hội chứng khỏng phospholipid:
Ngoài tỏc dụng chống đụng do heparin gắn vào cỏc khỏng thể khỏng phospholipid làm bất hoạt chỳng. Thực nghiệm trờn chuột cho thấy là heparin cú thể ngăn ngừa được hỏng thai do ức chế quỏ trỡnh hoạt hoỏ bổ thể. Ngoài ra, heparin cũn ức chế hoạt động của tiểu cầu. Tuy nhiờn chưa cú một nghiờn cứu nào thấy được nồng độ của khỏng thể khỏng phospholipid, vớ dụ aCL giảm đi sau khi điều trị heparin [8].
Sử dụng heparin trọng lượng phõn tử thấp ngồi những ưu điểm như đó núi ở trờn, cũn khụng cú sự trựng chộo giữa tỏc động chống đụng (anticoagulant effect) và chống tạo cục mỏu đụng (antithombotic effect) nờn khụng dẫn tới tỡnh trạng chảy mỏu. Việc theo dừi khi sử dụng heparin trọng lượng phõn tử thấp cũng đơn giản hơn. Chớnh vỡ vậy, heparin trọng lượng phõn tử thấp là thuốc nờn sử dụng trong điều trị APS sản khoa.
1.4.2. Aspirin (acid acetylsalicylic)
1.4.2.1. Cơ chế tỏc dụng
Ngoài tỏc dụng hạ sốt, giảm viờm, chống đau, thuốc cũn cú tỏc dụng chống đụng vún tiểu cầu.
Dựng liều thấp 10mg/kg cõn nặng cỏch quóng 48 giờ aspirin ức chế 90% cyclooxygenase của tiều cầu giảm tổng hợp thromboxan A2, rất ớt ảnh hưởng đến cyclooxygenase của nội mụi mao mạch nờn ảnh hưởng khụng đỏng kể đến sự tổng hợp của prostacyclin I-2. Do vậy tỏc dụng chống kết dớnh tiểu cầu và kộo dài thời gian chảy mỏu ở liều này là tối đa.
Ngoài ức chế cyclooxygenase ở tiểu cầu, aspirin cũn làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế sự giải phúng ADP và phospholipid nờn giảm sự kết dớnh tiểu cầu và tăng thời gian chảy mỏu.
Trong điều trị sảy thai liờn tiếp, aspirin liều thấp ngoài tỏc dụng chống đụng vún tiểu cầu cũn thỳc đẩy quỏ trỡnh sản xuất Interleukin 3 của bạch cầu, chất này cú vai trũ làm gai rau phỏt triển và sản xuất ra hormone [41],[70].
1.4.2.2. Dược động học
Ở pH của dạ dày, cỏc dẫn xuất salicylic ớt bị ion húa cho nờn dễ khuếch tỏn qua màng, được hấp thụ tương đối nhanh vào mỏu rồi bị thủy phõn thành acid salicylic khoảng 50-80% gắn với protein huyết tương, bị chuyển húa ở gan thời gian bỏn thải khoảng 6 giờ. Thải trừ qua nước tiểu 50% trong 24 giờ đầu dưới dạng tự do, glycuro-hợp, acid salicylic và acid gentisic. Nếu pH của nước tiểu kiềm (base), thải trừ salicylic tăng.
1.4.2.3. Chỉ định
Dựng aspirin trong phũng và điều trị huyết khối động mạch- tĩnh mạch.
1.4.2.4. Chống chỉ định
Quỏ mẫn với dẫn xuất salicylate và thuốc chống viờm giảm đau khụng steroid (NSAID). Bệnh nhõn ưa chảy mỏu, nguy cơ xuất huyết, giảm tiểu cầu.
Loột dạ dày tỏ tràng tiến triển. Tiền sử bệnh hen, suy tim vừa và nặng, suy gan, suy thận, 3 thỏng cuối thai kỳ.
1.4.2.5. Liều lượng
Dự phũng đụng mỏu: người lớn 81 mg - 325 mg/ngày. Dựng hàng ngày hoặc cỏch ngày [69].