Thuyết trình môn sản xuất nguyên liệu dược Thuốc Donepezil

Thuyết trình môn Sản xuất nguyên liệu Dược SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU DƯỢC donepezil 2022 Giới thiệu chung Bệnh Alzheimer (AD) là một bệnh thần kinh liên quan tới việc mất trí nhớ Được mô tả lần đầu bởi Alo.

SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU DƯỢC donepezil 2022 Giới thiệu chung Bệnh Alzheimer (AD) bệnh thần kinh liên quan tới việc trí nhớ Được mơ tả lần đầu Alois Alzheimer vào 1907 Kể từ đó, tần suất bệnh tăng lên toàn giới, việc tìm kiếm thuốc điều trị bắt đầu khoảng 30 năm trước Phổ biến người cao tuổi Tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi Giới thiệu chung Donepezil, chất ức chế Acetylcholinesterase, bán tên thương mại Aricept Eisai đối tác Pfizer, thuốc hàng đầu điều trị Alzheimer 50 quốc gia Cải thiện nhận thức hành vi bệnh nhân Cũng có lợi với người bị suy giảm trí nhớ yếu tố mạch Tính chọn lọc cao hoạt động AChEI, tỷ lệ đáp ứng(40% -58%), tác dụng phụ (6% -13%) Sinh khả dụng đường uống lên tới 100% dễ dàng qua hàng rào máu-não Tổng quan nhóm thuốc Thuốc kháng cholinesterase gồm nhóm Nhóm tác động ngoại vi -Nhóm tác động ngắn: Edrophonium -Nhóm tác động trung gian: Neostigmine, Pyridostigmine Physostigmine -Anticholinesterases không thuận nghịch: Dyflos Parathion Thuốc ức chế trung ương: Tacrine, thuốc chấp thuận điều trị AD Tác dụng phụ nhiều  Các hợp chất sau, có hiệu bao gồm Donepezil, Rivastigmine Galantamine Chúng tạo cải thiện xét dù nhỏ Lịch sử khám phá Hachiro Sugimoto, nhà hóa học dược lí học làm việc cho hãng Eisai, bắt đầu nghiên cứu từ 1983 ông bị thúc mong muốn điều trị cho mẹ vốn bị trí nhớ Từ dẫn xuất N-benzylpiperazin thử nghiệm trị xơ vữa động mạch, nhóm ơng tạo Donepezil 1996, Donepezil FDA chấp thuận điều trị bệnh Alzheimer tên thương mại Aricept 2011, Aricept thuốc điều trị Alzheimer bán chạy giói Tên khoa học Tên IUPAC: (RS)-2-[(1-benzyl-4-piperidyl)methyl]- 5,6dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Tên thông dụng: Tên Việt Nam tên DCI: Donepezil Tên thương mại: Aricept Kiểu đóng gói: viên nén bao phim viên tan miệng Công thức Công thức cấu tạo phẳng Công thức không gian Công thức phân tử C24H29NO3 Phân tử lượng 379.49 g/mol Liên quan cấu trúc tác dụng Gốc Benzyl Vòng Piperidine Đơn vị Carbon nối Vòng 5,6-dimethoxy-1-Indanone Liên quan cấu trúc tác dụng Thay đổi vòng piperidin vịng benzyl khơng cải thiện hoạt tính Thay nhóm akyl thay gốc amid giúp cải thiện hoạt tính Sự mở vịng keton cạnh thành làm giảm hoạt tính Chuỗi carbon nối cần carbon 2 nhóm methoxy làm tăng hoạt tính đáng kể Liên quan cấu trúc tác dụng Sự kết hợp Donepezil với AChE diễn trung tâm hoạt động AChE: - Phần thân dầu protein gắn với nhóm dimethoxy phenyl - Tương tác tĩnh điện gốc acid anion protein với nhóm muối nito vòng piperidine - Tương tác hydro gốc carbonyl với nhóm cho hydro alcol phenol protein Phương pháp điều chế  Con đường gốc Sugimoto: aldol hóa 5,6-dimethoxy- 1-indanone 1-benzyl-4-piperidine-carboxaldehyde với lithium di-isopropyl amide hexamethylphosphoramide Tetrahydrofuran Hiệu suất 62% Sản phẩm hydro hóa tạo muối HCl Phương pháp điều chế  Mathad dùng phản ứng aldol hóa với NaOH base điều kiện chuyển pha cho hiệu suất cao 88% Phân tử trung gian tiếp tục Hydro Hiệu suất chung 37%, tốt phương pháp gốc Phương pháp điều chế  Limura: alkyl hóa 5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonyl-l-indanone 4- pyridylmethylchloride với natri hydrid, sau phản ứng decarboxyl hóa với hiệu suất 85% Sau benzyl hóa, vịng pyridine hydro hóa tạo muối với acid HCl Phương pháp điều chế  Qui trình Elati gồm việc ngưng tụ 4-pyridinecarboxaldehyde với 5,6-dimethoxy-1-indanone với diện 7-toluenesulfonicacid (TsOH), hiệu suất đạt 96% Hydrogen hóa nhóm alken vịng pyridine, cuối benzyl hóa với benzyl bromide Phương pháp điều chế  Gutman Ngưng tụ 4- pyridinecarboxaldehyd e dimethyl malonate, hydro hóa vịng pyridine theo sau phản ứng benzyl hóa Sản phẩm alkyl hóa thủy phân để tạo gốc acid carboxylic Acid mạnh xúc tác phản ứng acyl hóa FriedelCraft nội phân tử decarboxyl hóa cho Donepezil Tính chất lý hóa Khối lượng phân tử: 379.49 pKa=8.90 Nhiệt độ nóng chảy: 206,72° (dec) Độ tan nước: 2.93 mg/L 25oC Dẫn xuất: muối với HCl ... không thuận nghịch: Dyflos Parathion ? ?Thuốc ức chế trung ương: Tacrine, thuốc chấp thuận điều trị AD Tác dụng phụ nhiều  Các hợp chất sau, có hiệu bao gồm Donepezil, Rivastigmine Galantamine Chúng... thử nghiệm trị xơ vữa động mạch, nhóm ơng tạo Donepezil 1996, Donepezil FDA chấp thuận điều trị bệnh Alzheimer tên thương mại Aricept 2011, Aricept thuốc điều trị Alzheimer bán chạy giói Tên... bệnh tăng lên tồn giới, việc tìm kiếm thuốc điều trị bắt đầu khoảng 30 năm trước Phổ biến người cao tuổi Tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi Giới thiệu chung ? ?Donepezil, chất ức chế Acetylcholinesterase,